腎素抑制劑阿利吉侖

吳鴻誼 周京敏

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科、上海市心血管病研究所 上海 200032）

在原發(fā)性高血壓的發(fā)生和發(fā)展中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system, RAS）扮演著重要的角色，而且RAS的過度激活也已經(jīng)被公認(rèn)為是致心、腦、腎等靶器官損害的重要原因。因此，從作用機(jī)制上看，RAS抑制劑在降低血壓的同時(shí)也能保護(hù)靶器官，從而有效改善高血壓患者的預(yù)后。

1 腎素抑制劑

RAS的功能是調(diào)節(jié)人體血壓、水分、電解質(zhì)和保持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。RAS中任何一個(gè)環(huán)節(jié)被阻斷都可以導(dǎo)致阻斷RAS。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensinconverting enzyme, ACE）抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blockers, ARB）降低血壓和保護(hù)靶器官的療效已經(jīng)得到大量臨床研究的證實(shí)，并在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用。但是，ACE抑制劑和ARB只能部分抑制RAS且會(huì)引起血漿腎素活性（plasma renin activity, PRA）的反饋性升高，而PRA的升高與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1-2]。此外，長期使用ACE抑制劑還會(huì)造成血管緊張素（angiotensin, Ang）Ⅰ的蓄積，由此激活旁路途徑，使蓄積的AngⅠ被重新轉(zhuǎn)化為AngⅡ，這就是所謂的“AngⅡ逃逸”現(xiàn)象。ARB可以阻斷AngⅡ與其受體AT1受體的結(jié)合，避免“AngⅡ逃逸”現(xiàn)象。不過，ARB對(duì)AT2、AT3和AT4受體介導(dǎo)的作用沒有明顯的影響，阻斷AT1的作用也不完全。

由于ACE抑制劑和ARB存在上述不足，臨床上需尋找新的RAS抑制劑。1957年，Skeggs在發(fā)現(xiàn)并命名ACE時(shí)就指出，腎素是RAS的啟動(dòng)者及上游特異性限速酶，抑制其可能是抑制RAS的最佳途徑，因?yàn)槟I素抑制劑能較ACE抑制劑更有效地減少AngⅡ生成、可以消除ARB導(dǎo)致的AngⅡ堆積效應(yīng)及AngⅡ?qū)ζ渌麃喰褪荏w的激活。經(jīng)過研究者們的努力，腎素抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，但最初的兩代腎素抑制劑（包括抗腎素抗體和肽類物質(zhì)）存在口服生物利用度低、作用時(shí)間短等缺陷而沒有能夠用于臨床。第三代腎素抑制劑為非肽類物質(zhì)，能夠有效克服前兩代腎素抑制劑的缺陷，代表性藥物是阿利吉侖（aliskiren）[3]，其降低血壓的療效已得到多項(xiàng)多中心、大規(guī)模的前瞻性臨床研究的證實(shí)。

2 藥理學(xué)和藥效學(xué)

阿利吉侖是一個(gè)特異性的強(qiáng)效腎素抑制劑，能夠明顯減少AngⅠ的產(chǎn)生并降低PRA。有關(guān)研究表明，僅僅0.6 nmol/L的阿利吉侖就可以抑制50%的PRA[4]。阿利吉侖口服后的生物利用度約為5%，其中95%以原形從糞便排出；口服后3～6 h達(dá)到血漿峰濃度，平均半衰期為23.7 h，5～8 d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。阿利吉侖的主要排泄途徑是以原形經(jīng)膽汁排泄，只有不到1%的藥物口服后經(jīng)尿排泄；阿利吉侖的肝臟首過效應(yīng)較小，不經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝，對(duì)華法林、阿替洛爾和西咪替丁等藥物的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響[5]。

阿利吉侖以每日1次口服方案用藥，其降低血壓的作用在75～300 mg/d劑量范圍內(nèi)呈劑量依賴性[6]，＜75 mg/d無明顯的降壓效果，＞300 mg/d也不會(huì)增強(qiáng)降壓效果。阿利吉侖是長效口服降壓藥物，突然停用后不會(huì)出現(xiàn)血壓的急性反彈現(xiàn)象[7]。

3 臨床研究

3.1 控制血壓

作為一個(gè)新型RAS抑制劑，阿利吉侖治療原發(fā)性高血壓有效，是控制血壓的一種新選擇。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)中，8 481例高血壓患者接受了8～12周的阿利吉侖治療。與安慰劑相比，每日1次給予150或300 mg的阿利吉侖治療能夠顯著降低患者的收縮壓和舒張壓[8]。

與傳統(tǒng)的降壓藥物相比，臨床研究也表明阿利吉侖治療能夠有效降低患者的血壓，而作為對(duì)照研究的藥物包括噻嗪類利尿藥（氫氯噻嗪）、ACE抑制劑（雷米普利和賴諾普利）、ARB（氯沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦）和β-受體阻滯劑（阿替洛爾）。近期完成的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，阿利吉侖單藥治療的降壓效果優(yōu)于雷米普利[9]。阿利吉侖150～300 mg/d治療的降壓效果優(yōu)于厄貝沙坦150～300 mg/d而與纈沙坦160～320 mg/d和氯沙坦100 mg/d治療的作用相當(dāng)[10]。在評(píng)價(jià)降壓藥物的效果時(shí)，除需觀察血壓降低的幅度外，還要評(píng)價(jià)血壓的波動(dòng)幅度。研究證實(shí)，阿利吉侖單藥治療的平滑指數(shù)（24 h平均動(dòng)態(tài)收縮壓的降低值與該降低值的標(biāo)準(zhǔn)差之比）為0.81，優(yōu)于雷米普利和纈沙坦[10]。Palatini等[11]評(píng)估了阿利吉侖、厄貝沙坦或雷米普利治療患者在停藥1次后的24 h血壓變化情況，結(jié)果顯示阿利吉侖（300 mg）組患者在停藥1次后的24 h動(dòng)態(tài)收縮壓曲線與服藥時(shí)相似，而厄貝沙坦（300 mg）和雷米普利（10 mg）兩組患者的24 h動(dòng)態(tài)收縮壓曲線卻向基線靠近。該研究證明，阿利吉侖漏服1次后的降壓療效仍可得到維持。從24 h平穩(wěn)降壓角度看，阿利吉侖是一種良好的治療選擇；對(duì)依從性差、易漏服降壓藥物的患者來說，阿利吉侖也值得推薦。

阿利吉侖除可單藥治療外，還能與其他藥物聯(lián)合治療，與氫氯噻嗪、纈沙坦或氨氯地平聯(lián)合治療的降壓效果優(yōu)于單用其中任何一個(gè)藥物治療的效果。White等[12]對(duì)12 000多例高血壓患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)阿利吉侖150～300 mg/d治療的不良反應(yīng)發(fā)生率在短期（≤2個(gè)月）研究中與安慰劑相當(dāng)，而在長期（＞2個(gè)月）研究中的降壓效果與ACE抑制劑、ARB或噻嗪類利尿藥等傳統(tǒng)降壓藥物相當(dāng)，不良反應(yīng)發(fā)生率卻明顯低于傳統(tǒng)降壓藥物。國內(nèi)一項(xiàng)薈萃分析還顯示，與單用氨氯地平相比，阿利吉侖聯(lián)合氨氯地平治療可以降低氨氯地平相關(guān)外周性水腫的發(fā)生率[13]。對(duì)中、重度高血壓患者，使用阿利吉侖、氨氯地平和氫氯噻嗪聯(lián)合治療具有良好的血壓控制達(dá)標(biāo)率和安全性[14]。

阿利吉侖已于2007年先后獲得歐美藥政當(dāng)局的批準(zhǔn)，用于治療原發(fā)性高血壓；2011年也獲得了中國國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。美國FDA還于2010年批準(zhǔn)了阿利吉侖和纈沙坦的復(fù)方制劑Vahurna，用于治療單用纈沙坦或阿利吉侖不能控制血壓而需要聯(lián)合用藥的高血壓患者；同年底又批準(zhǔn)了阿利吉侖、氨氯地平和氫氯噻嗪的復(fù)方制劑Amturnide，用于治療經(jīng)其中任意兩藥聯(lián)合治療、但血壓控制仍不良的高血壓患者。

3.2 降壓外的靶器官保護(hù)作用

已知PRA在多種疾病如高血壓、心功能不全或糖尿病性腎病等狀態(tài)下明顯升高。因此，腎素抑制劑的上市引起了很多學(xué)者的關(guān)注，人們渴望了解其除降壓效果外還能否進(jìn)一步改善高血壓、腎病或心血管疾病患者的預(yù)后。前述已提及，使用ACE抑制劑或ARB治療后，由于負(fù)反饋激活使得腎素釋放增加，PRA會(huì)代償性地升高，導(dǎo)致ACE抑制劑或ARB阻斷RAS的作用減弱。從理論上講，在傳統(tǒng)ACE抑制劑或ARB治療的基礎(chǔ)上再聯(lián)合腎素抑制劑治療有望更全面地阻斷RAS。

有關(guān)阿利吉侖腎臟保護(hù)作用的臨床研究[5,15]主要是在糖尿病患者中進(jìn)行的?！癆VOID”研究納入了599例2型糖尿病患者，治療組接受氯沙坦（100 mg/d）聯(lián)合阿利吉侖（前3個(gè)月150 mg/d、后3個(gè)月300 mg/d）治療、對(duì)照組接受氯沙坦和安慰劑治療，結(jié)果顯示治療組中有24.7%的患者的尿蛋白減少50%，而對(duì)照組的此指標(biāo)值僅為12.5%（P＜0.001），但兩組患者的血壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究表明，阿利吉侖聯(lián)合氯沙坦治療可減輕糖尿病患者的腎損害，其中阿利吉侖對(duì)腎臟的保護(hù)作用是獨(dú)立于其血壓降低效果之外的。但是，之后的“ALTITUDE”研究結(jié)果卻引起了人們的擔(dān)心?！癆LTITUDE”研究共納入8 561例2型糖尿病合并腎損害［估算的腎小球?yàn)V過率＜60 ml/(min·1.73 m2)］患者，他們?cè)诮邮軅鹘y(tǒng)RAS抑制劑治療的基礎(chǔ)上再分別加服阿利吉侖300 mg/d或安慰劑，結(jié)果顯示阿利吉侖不僅使得低血壓和高血鉀發(fā)生率提高，而且不會(huì)增加腎臟保護(hù)作用、甚至有增加卒中風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。

至于心臟保護(hù)作用，目前尚無研究證實(shí)阿利吉侖可在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善臨床終點(diǎn)[5,15]。“ALOFT”研究納入了302例紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、有高血壓病史、血漿腦鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）＞100 pg/ml且正在接受RAS抑制劑和β-受體阻滯劑治療的有癥狀的心力衰竭患者，他們隨機(jī)接受阿利吉侖（150 mg/d）或安慰劑治療3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者的N-末端BNP水平得到顯著的改善，提示心力衰竭患者在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上加服阿利吉侖可能對(duì)拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌激活更加有益。不過，BNP只是心力衰竭的一種間接標(biāo)志物?！癆LLAY”研究表明，對(duì)高血壓合并左心室肥厚患者，加用阿利吉侖并不能在氯沙坦治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步減少左心室的肥厚。在2010年3月美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Cardiology,ACC）大會(huì)上公布了“ASPIRE”研究結(jié)果。該研究納入了820例急性心肌梗死后2～6周的患者，所有患者的左心室射血分?jǐn)?shù)均＜45%，他們?cè)诮邮躌AS抑制劑治療的基礎(chǔ)上再隨機(jī)分為阿利吉侖和安慰劑兩治療組。“ASPIRE”研究顯示，阿利吉侖并不能進(jìn)一步減少左心室舒張期末的容積，兩治療組的總死亡率以及因心力衰竭再次住院、再發(fā)心肌梗死和卒中的發(fā)生率均相當(dāng)，而阿利吉侖組的高鉀血癥、低血壓和腎功能不全的發(fā)生率更高。在2013年ACC大會(huì)上又公布了不利于阿利吉侖的“ASTRONAUT”研究結(jié)果?！癆STRONAUT”研究共納入了來自全球319個(gè)臨床中心的1 639例因心力衰竭而住院的患者，他們?cè)诮邮軅鹘y(tǒng)抗心力衰竭藥物治療的基礎(chǔ)上再隨機(jī)加服阿利吉侖或安慰劑治療，結(jié)果顯示兩治療組的心血管死亡率或因心力衰竭的再住院率沒有差異，但阿利吉侖治療組的腎功能不全和低血壓發(fā)生率更高。需注意的是，該研究中41%的患者合并糖尿病、21%的患者腎功能不全，84%的患者在使用ACE抑制劑或ARB、83%的患者在使用β-受體阻滯劑、57%的患者在使用醛固酮拮抗劑?！癆STRONAUT”研究顯示，阿利吉侖治療會(huì)提高糖尿病患者在1年內(nèi)的因任何原因而死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但非糖尿病患者卻能在終點(diǎn)事件（如心血管死亡、因心力衰竭再入院或因任何原因死亡）上明顯獲益。

4 注意事項(xiàng)

從現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果看，阿利吉侖是一個(gè)有效的降壓藥物，具有良好的平滑指數(shù)且作用平穩(wěn)、突然停藥后血壓也無反彈，為降壓治療提供了一種新的選擇，聯(lián)合其他降壓藥物治療有助于優(yōu)化降壓治療方案。雖然阿利吉侖在保護(hù)靶器官的臨床研究中并未產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果，但這只能說明阿利吉侖不能在傳統(tǒng)RAS抑制劑治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提供心、腎保護(hù)作用，而不能片面地說阿利吉侖不具有心、腎保護(hù)作用。出于倫理的原因，臨床上不適合進(jìn)行腎素抑制劑與傳統(tǒng)RAS抑制劑的對(duì)照研究。今后此類研究在確定納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)最好選擇基礎(chǔ)血壓高、但不存在腎損害的患者，這樣或許能夠獲得陽性的臨床結(jié)果。

有關(guān)阿利吉侖的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)還很少，但其某些不良反應(yīng)應(yīng)予于關(guān)注。歐洲藥品管理局在對(duì)含阿利吉侖的藥物進(jìn)行回顧性分析后建議，這些藥物應(yīng)禁用于糖尿病伴有腎損害且正在服用傳統(tǒng)RAS抑制劑的患者，否則可能會(huì)增加腎損害、高鉀血癥和低血壓的風(fēng)險(xiǎn)；其他患者在使用阿利吉侖與ACE抑制劑或ARB聯(lián)合治療時(shí)也應(yīng)權(quán)衡利弊與風(fēng)險(xiǎn)。英國藥品和健康產(chǎn)品管理局還對(duì)醫(yī)務(wù)人員提出了如下建議：以前使用阿利吉侖治療后出現(xiàn)血管性水腫的患者不應(yīng)再使用此藥；告誡患者，一旦出現(xiàn)血管性水腫癥狀如臉部、眼、唇、手或腳腫脹和發(fā)生呼吸或吞咽苦難，應(yīng)及時(shí)停藥并就診；腎動(dòng)脈狹窄或存在腎功能損害因素的患者使用此藥須格外謹(jǐn)慎，因?yàn)橛袑?dǎo)致急性腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)；共用非甾體抗炎藥會(huì)降低阿利吉侖的降壓效果；正在使用阿利吉侖治療的老年患者或存在腎功能損害因素的患者如服用非甾體抗炎藥可能發(fā)生嚴(yán)重的腎損害。

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