腫瘤治療藥物臨床研究現(xiàn)狀及展望

■ 肇暉

我國(guó)擁有數(shù)量巨大的腫瘤患者，卻缺乏具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤新藥。如何推動(dòng)我國(guó)自主研發(fā)的抗腫瘤藥物走向國(guó)際市場(chǎng)，盡快讓我國(guó)腫瘤臨床研究數(shù)據(jù)能夠支持國(guó)內(nèi)外藥企的藥物研發(fā)進(jìn)度已經(jīng)成為藥物研發(fā)的迫切需求。為此，本刊專訪了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任李進(jìn)教授。

《上海醫(yī)藥》：李教授，請(qǐng)介紹一下腫瘤內(nèi)科正在從事的藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)的相關(guān)情況。在腫瘤治療領(lǐng)域，您覺(jué)得未來(lái)幾年最有前景的是哪些治療領(lǐng)域的哪些藥物？

復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院始達(dá)Ⅰ期臨床研究中心是2011年9月成立的，以同時(shí)滿足中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）、美國(guó)食品藥品管理局（FDA）以及歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評(píng)估機(jī)構(gòu)（EMA）標(biāo)準(zhǔn)為目標(biāo)，致力推動(dòng)我國(guó)自主研發(fā)的抗腫瘤新藥進(jìn)入臨床，縮短研發(fā)周期，降低研發(fā)成本。目前正在開(kāi)展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目共有7項(xiàng)，其中既有為全球頂級(jí)制藥公司進(jìn)行Ⅰ期階段研究的項(xiàng)目（如：拜耳公司國(guó)際多中心Bay86-9766、禮來(lái)公司Ramucirumab在晚期實(shí)體瘤患者中Ⅰ期試驗(yàn)項(xiàng)目等），也有為國(guó)內(nèi)領(lǐng)先制藥集團(tuán)開(kāi)展的新藥研發(fā)（如：和記黃埔公司的呋喹替尼Ⅰa及Ⅰb期臨床試驗(yàn)、先聲公司賽伐珠單抗以及正大天晴的小分子靶向藥物舒布替尼等），目前研究均相當(dāng)順利。近期還有禮來(lái)-施維雅、張江高科等多家公司提出了合作意向，相關(guān)的試驗(yàn)項(xiàng)目也正在洽談中。我們Ⅰ期臨床試驗(yàn)中心目前每年接受10個(gè)左右的Ⅰ期臨床研究申請(qǐng)。

未來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展主要集中在幾個(gè)方向：一是對(duì)于少見(jiàn)惡性腫瘤治療的突破。ibrutinib最新獲準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤的治療、Erivedge獲批用于治療基底細(xì)胞癌。這些癌腫往往都少見(jiàn)，既往雖有認(rèn)識(shí)但沒(méi)有成熟的治療方案，隨著腫瘤分子機(jī)制的研究進(jìn)一步深入，新藥的發(fā)展有了新的生機(jī)。二是對(duì)于既往化療不敏感腫瘤引進(jìn)了新的治療藥物，療效獲得長(zhǎng)足提高。如晚期胰腺癌被認(rèn)為是癌腫之王幾乎沒(méi)有可以顯著提高生存的藥物，但白蛋白紫杉醇藥物的問(wèn)世為這部分患者帶來(lái)了福音；腎癌和惡性黑色素瘤既往教科書里都?xì)w為對(duì)化療不敏感的癌腫，長(zhǎng)期以來(lái)主要手段限于IL-12或是干擾素。隨著靶向藥物的問(wèn)世，舒尼替尼、ipilimumab、vamucirumab等大幅提高了生存率。最后，是對(duì)于已經(jīng)具有成熟治療方案的常見(jiàn)惡性腫瘤基因分型的探索，進(jìn)一步細(xì)化不同基因分型的治療策略、實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的目標(biāo)。如腸癌KRAS基因突變檢測(cè)于西妥昔單抗治療選擇的作用、肺癌中ALK陽(yáng)性患者能從克唑替尼（crizotinib）治療中獲益等。

未來(lái)藥物的研發(fā)前景也有幾個(gè)方面：包括對(duì)于新的分子靶向藥物的研發(fā)，如新的信號(hào)通路c-met抑制劑以及抗血管生成藥物的探索；對(duì)于新型細(xì)胞毒性藥物的研發(fā)，如劑型上的改進(jìn)（脂質(zhì)體包裹、白蛋白結(jié)合或膠束型藥物等）減少不良反應(yīng)提高療效；以及對(duì)于靶向藥物與細(xì)胞毒性藥物結(jié)合制劑的研發(fā)，如T-DM1等。

《上海醫(yī)藥》：您覺(jué)得目前從臨床試驗(yàn)到臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化過(guò)程中需要克服的最大困難是什么？

目前，中國(guó)雖然在藥物臨床研究方面已經(jīng)有了很大的進(jìn)步，但是距離國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)仍有很大差距。特別是Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)很少能夠得到國(guó)際上的藥政部門的承認(rèn)。因此，這已經(jīng)成為制約中國(guó)的企業(yè)開(kāi)發(fā)國(guó)際市場(chǎng)的關(guān)鍵因素，也成為目前從臨床試驗(yàn)到臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化過(guò)程中需要克服的最大困難。國(guó)內(nèi)所進(jìn)行的臨床研究數(shù)據(jù)因?yàn)榱鞒坦芾?、?shù)據(jù)采集等方面還不完全符合國(guó)際規(guī)范，很難成為國(guó)內(nèi)外藥物企業(yè)研發(fā)的理想支持?jǐn)?shù)據(jù)，要想真正在國(guó)際上推出“中國(guó)制造”的藥物步履維艱。

改變這種情況，需要擁有一個(gè)具有國(guó)際水準(zhǔn)、按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化操作的平臺(tái)。中國(guó)要想盡早研發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的分子靶向藥物，必須聯(lián)合國(guó)際一流的抗腫瘤新藥臨床中心，通過(guò)國(guó)際合作，在國(guó)內(nèi)建立高標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤藥物臨床研究中心，同時(shí)在硬件（中心實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)保證）和軟件（學(xué)術(shù)帶頭人影響力及整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中CRA或CRO公司對(duì)質(zhì)量的監(jiān)控等）方面進(jìn)一步提高，為今后的工作邁出重要的一步。

《上海醫(yī)藥》：據(jù)了解中國(guó)很多臨床試驗(yàn)到最后不了了之，請(qǐng)問(wèn)您認(rèn)為在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，如何才能夠真正針對(duì)中國(guó)病人的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)出可行的臨床試驗(yàn)？

中國(guó)患者普遍文化素質(zhì)較低，地域廣、分布散、不利于統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控和管理，這可能是中國(guó)目前臨床試驗(yàn)最為普遍的問(wèn)題。但是，值得指出的是，我們的臨床研究質(zhì)量正在不斷地改善。

國(guó)外部分研究缺乏中國(guó)人群的樣本，中國(guó)人群基因庫(kù)數(shù)據(jù)的缺失可能導(dǎo)致這些研究中發(fā)現(xiàn)的分子標(biāo)志物未必能適用于中國(guó)人群。我們也在不斷的完善自身的資料登記系統(tǒng)和隨訪系統(tǒng)，以期能更好的覆蓋人群，進(jìn)一步開(kāi)展生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的臨床試驗(yàn)。

目前，在我們中心開(kāi)展的申辦方或是自主發(fā)起的臨床試驗(yàn)都會(huì)在開(kāi)展之前在ClinicalTrial.gov網(wǎng)上進(jìn)行項(xiàng)目登記，并聘請(qǐng)相應(yīng)的CRA或CRO公司對(duì)整個(gè)試驗(yàn)進(jìn)程進(jìn)行稽查和質(zhì)控。除此之外，國(guó)內(nèi)學(xué)者目前也積極開(kāi)展國(guó)內(nèi)大型臨床研究中心之間的多學(xué)科、多中心合作，成立了例如C-TONG等國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)合作小組，各中心嚴(yán)格按照GCP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行團(tuán)隊(duì)合作，選擇符合中國(guó)人群特點(diǎn)的藥物開(kāi)展了一系列的研究。例如在肺癌領(lǐng)域，中國(guó)人群EGFR突變比率較高，對(duì)EGFR-TKI類小分子靶向藥物的敏感性明顯優(yōu)于歐美人群，易瑞沙在中國(guó)肺癌人群中展示出了完全區(qū)別于歐美先期臨床試驗(yàn)結(jié)果的優(yōu)勢(shì)。又如亞洲國(guó)家胃癌高發(fā)，晚期胃癌治療失敗患者人數(shù)眾多，往往在接受了多程化療后仍具有較好體力狀況期望接受后續(xù)治療，這一點(diǎn)區(qū)別于歐美高加索人群，我們根據(jù)自身特點(diǎn)開(kāi)展抗血管生成的小分子藥物研發(fā)，其中阿帕替尼被發(fā)現(xiàn)在晚期胃癌患者三線治療中具有優(yōu)勢(shì)，這一結(jié)果也發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊上。由此可見(jiàn)，只有結(jié)合中國(guó)患者特點(diǎn)、選擇合適的藥物、嚴(yán)格保證試驗(yàn)質(zhì)量，中國(guó)學(xué)者一樣可以拿出有力的數(shù)據(jù)與國(guó)外同行分享。

《上海醫(yī)藥》：請(qǐng)問(wèn)胃癌治療的研究進(jìn)展如何？（胃癌在中國(guó)高發(fā)，但歐美低發(fā)，因此可能不是歐美關(guān)注的重點(diǎn)，而研發(fā)能力較強(qiáng)的制藥公司基本集中在歐美，這是否會(huì)影響胃癌的研究進(jìn)程？）

在臨床研究及新藥研發(fā)方面，歐美國(guó)家對(duì)胃癌的關(guān)注度不如對(duì)結(jié)直腸癌高，新型的靶向治療藥物往往都是在腸癌中開(kāi)始研究后再轉(zhuǎn)到胃癌中去。但這也為我們追趕國(guó)際一流提供了機(jī)會(huì)，比如我們的Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究，就證明了阿帕替尼，這個(gè)新型靶向治療藥物，能顯著提高二線治療失敗后晚期胃癌患者的總生存。這是我國(guó)也是世界上第一個(gè)被證實(shí)能延長(zhǎng)晚期胃癌患者生存的口服靶向治療藥物。

胃癌手術(shù)方面的進(jìn)展主要是愈來(lái)愈多的腫瘤學(xué)家（包括歐美），逐漸認(rèn)可了中日韓采用多年的D2根治術(shù)作為胃癌根治術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)。輔助放化療自2001年在美國(guó)成為根治術(shù)后Ⅱ期以上患者的標(biāo)準(zhǔn)治療后，引起了尤其是亞洲國(guó)家的爭(zhēng)議，特別是在ACT-GC及CLASSIC研究證明術(shù)后輔助化療能顯著提高胃癌D2根治術(shù)后患者的生存后，輔助放療的適用范圍尚在進(jìn)一步研究中。姑息治療方面，常規(guī)化療方面的進(jìn)展較少，靶向藥物聯(lián)合化療的多項(xiàng)研究都得出了陰性結(jié)果。前述的阿帕替尼治療胃癌是目前姑息治療中的一個(gè)進(jìn)展。分子標(biāo)志物對(duì)化療療效預(yù)測(cè)方面的研究較多，但目前還沒(méi)有出現(xiàn)突破性的進(jìn)展，能用于指導(dǎo)方案選擇的標(biāo)志物極少，是一個(gè)研究方向。

《上海醫(yī)藥》：惡性腫瘤在我國(guó)的多學(xué)科綜合治療方面的現(xiàn)狀怎樣？

惡性腫瘤多學(xué)科綜合治療的理念近來(lái)傳播的較快，目前已是腫瘤治療的一個(gè)趨勢(shì)。在腫瘤的診斷、治療中涉及病理、影像、放射治療科、外科、內(nèi)科、介入科等多個(gè)學(xué)科。比如一個(gè)疑似腫瘤的患者，可能需要B超或CT等影像支持下，由介入科或外科來(lái)獲得腫瘤組織，由病理科提出病理診斷，最終得以確診，而后進(jìn)行手術(shù)、放化療等綜合治療。此過(guò)程中，以往常常因?yàn)榻釉\醫(yī)生不同，在診斷及治療時(shí)的選擇受其個(gè)人因素影響較大，有時(shí)甚至出現(xiàn)錯(cuò)誤的選擇。多學(xué)科綜合治療就是要讓多學(xué)科合作的理念融入到腫瘤診斷、治療的每一個(gè)環(huán)節(jié)，讓每一個(gè)關(guān)鍵的選擇都是合理、最佳的。我國(guó)的多學(xué)科綜合治療近年來(lái)發(fā)展很快，很多三甲醫(yī)院及部分基層醫(yī)院開(kāi)始成立多學(xué)科診療中心或各自的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT），在規(guī)范腫瘤的診治上起到了很好的作用。但就這些團(tuán)隊(duì)而言，真正做到讓多學(xué)科綜合治療貫穿于整個(gè)診治過(guò)程的就比較少，甚至不少僅僅流于形式。因此，要真正貫徹多學(xué)科綜合治療，我們還有很長(zhǎng)的一段路要走。我院從10年前就成立了11個(gè)多學(xué)會(huì)科綜合治療團(tuán)隊(duì)，為診治腫瘤患者積累了相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)，在實(shí)施的過(guò)程中仍在不斷探索，不斷提高。