維生素D的生物學(xué)作用

尉全平

人們對(duì)維生素D的認(rèn)識(shí)開(kāi)始于歐洲工業(yè)革命時(shí)期，北歐工業(yè)城市兒童佝僂病的出現(xiàn)。1822年Sniadecki認(rèn)識(shí)到日照對(duì)于預(yù)防和治療佝僂病的重要性。1918年Mellanby等用魚(yú)肝油成功的預(yù)防了小狗的佝僂病，McCollum等將這新的營(yíng)養(yǎng)素命名為維生素D。一旦人們能夠利用酵母大量合成維生素D，便將其添加入牛奶中發(fā)揮抗佝僂病作用。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)來(lái)源于酵母的維生素D和魚(yú)肝油的抗佝僂病效果是不一樣的。隨著對(duì)維生素D結(jié)構(gòu)的不斷認(rèn)識(shí)，人們將來(lái)源于酵母的維生素D稱(chēng)作維生素D2，將豬或人皮膚含有的維生素D稱(chēng)作維生素D3［1］。近年來(lái)人們認(rèn)識(shí)到維生素D不但可以調(diào)節(jié)鈣磷代謝，而且具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、調(diào)控腎素血管緊張素系統(tǒng)等多種生物學(xué)作用，與腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管疾病等密切相關(guān)。本文著重對(duì)維生素D的生物學(xué)作用作一概述。

1 生命進(jìn)化過(guò)程中的維生素D

維生素D是世界上最古老的激素之一。在西印度群島東北的馬尾藻海有一種叫Emilianii huxleyi的浮游植物，存在了至少7．5億年。這種浮游植物體內(nèi)可產(chǎn)生大量的麥角固醇(前維生素D2)，當(dāng)受到陽(yáng)光照射，麥角固醇可轉(zhuǎn)變?yōu)榍熬S生素D2，后者隨即迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D2［2］。據(jù)推測(cè)，存在于這些浮游植物或浮游動(dòng)物體內(nèi)的前維生素D至少有三方面的作用:(1)由于前維生素D、維生素D與DNA、RNA、蛋白質(zhì)的紫外線(xiàn)吸收光譜是重疊的，故可作為生物體的天然“防曬霜”，保護(hù)生物體內(nèi)DNA、RNA及蛋白質(zhì)這些對(duì)紫外線(xiàn)敏感的生物大分子免受太陽(yáng)紫外線(xiàn)的破壞;(2)每次前維生素D轉(zhuǎn)變?yōu)樗墓猱a(chǎn)物，生物體把其當(dāng)做自身接受紫外線(xiàn)數(shù)量的一個(gè)光化學(xué)信號(hào);(3)前維生素D存在于質(zhì)膜的脂質(zhì)雙分子層中，在轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D的過(guò)程中，其結(jié)構(gòu)中的B環(huán)打開(kāi)，使質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)及通透性發(fā)生改變，增加鈣等陽(yáng)離子的內(nèi)流［3］。

鈣在生物體內(nèi)具有重要作用，如信號(hào)傳導(dǎo)、構(gòu)成生物體骨骼等，海洋中豐富的鈣為海洋生物提供了充足的鈣源。通過(guò)漫長(zhǎng)的的進(jìn)化，脊柱動(dòng)物由海洋遷徙至陸地，需要有效的方法利用植物中的鈣以適應(yīng)陸地的低鈣環(huán)境，故逐漸發(fā)展了一套內(nèi)分泌系統(tǒng)來(lái)提高腸鈣吸收的效率，維生素D在這套系統(tǒng)中起著非常重要的作用［2，4］?，F(xiàn)在，兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、所有鳥(niǎo)類(lèi)、大多數(shù)哺乳動(dòng)物依靠日光照射來(lái)獲取維生素D［2］。

2 維生素D的經(jīng)典生物學(xué)作用

人體內(nèi)維生素D經(jīng)過(guò)2次羥化轉(zhuǎn)變?yōu)?，25(OH)2D3，后者是維生素D的主要生物活性形式，通過(guò)作用于小腸、骨、腎、甲狀旁腺這些靶器官來(lái)發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷代謝、維持骨健康的生物學(xué)作用:(1)1，25(OH)2D3與它的核受體，即存在于小腸細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)相互作用，并且1，25(OH)2D3-VDR與細(xì)胞核內(nèi)的維甲酸X受體(retinoic acid X receptor，RXR)組成復(fù)合體，然后 1，25(OH)2D3-VDR-RXR 復(fù)合體與基因啟動(dòng)子中的維生素D反應(yīng)原件(vitamin D response element，VDRE)結(jié)合，促進(jìn)上皮細(xì)胞鈣通道的表達(dá)，使更多的鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鈣通過(guò)依賴(lài)維生素D的鈣結(jié)合蛋白(calcium-binding protein，calbindin)等轉(zhuǎn)運(yùn)入血循環(huán)［1］。1，25(OH)2D3通過(guò)促進(jìn)Na-Pi協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)及腸上皮細(xì)胞對(duì)磷的攝取來(lái)增加磷的吸收［5］。(2)當(dāng)膳食鈣不足時(shí)，1，25(OH)2D3與成骨細(xì)胞內(nèi)的VDR發(fā)生作用，誘導(dǎo)細(xì)胞膜蛋白細(xì)胞核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)的表達(dá)，RANKL與前破骨細(xì)胞膜上的細(xì)胞核因子-κB受體活化因子(receptor activator of NF-κB，RANK)連接，誘導(dǎo)前破骨細(xì)胞分化為成熟的破骨細(xì)胞。成熟的破骨細(xì)胞釋放鹽酸及膠原酶溶解骨釋放鈣和磷入血循環(huán)［1］。另一方面1，25(OH)2D3刺激成骨細(xì)胞促進(jìn)骨樣組織成熟和鈣鹽沉積。(3)1，25(OH)2D3可促進(jìn)腎重吸收鈣及鈣結(jié)合蛋白的表達(dá)，也增加遠(yuǎn)端腎小管PTH依賴(lài)的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)。1，25(OH)2D3通過(guò)調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞鈣通道的表達(dá)來(lái)促進(jìn)鈣的重吸收［5］。(4)1，25(OH)2D3抑制甲狀旁腺的增生和PTH的合成［6］。因此，維生素D可以調(diào)節(jié)血鈣磷水平在正常的生理范圍內(nèi)，以維持神經(jīng)肌肉興奮性傳導(dǎo)、骨礦化等代謝功能。

3 維生素D的非經(jīng)典生物學(xué)作用

1，25(OH)2D3主要通過(guò)作用于細(xì)胞的VDR發(fā)揮其生物學(xué)作用。研究發(fā)現(xiàn)VDR不但存在于小腸、骨、腎、甲狀旁腺這些與鈣磷代謝有關(guān)的組織，也存在于幾乎人體所有的組織和細(xì)胞，包括腦、結(jié)腸、乳腺、前列腺、胰腺、心臟、皮膚、骨骼肌、單核細(xì)胞、活化的T及B淋巴細(xì)胞［1］，VDR在眾多不參與鈣磷代謝組織的發(fā)現(xiàn)為探索維生素D非經(jīng)典生物學(xué)作用提供了線(xiàn)索。同樣，腎臟不是合成1，25(OH)2D3的唯一器官，研究證實(shí):結(jié)腸、前列腺、乳腺、腦等細(xì)胞，以及β-胰島細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等都可以表達(dá)25-羥維生素D-1α-羥化酶，因此可以將25(OH)D3轉(zhuǎn)變?yōu)?，25(OH)2D3。一些惡性腫瘤細(xì)胞如人前列腺癌細(xì)胞系DU145和PC-3也表達(dá)1α-羥化酶［6］。1，25(OH)2D3在腎外組織的局部合成與其調(diào)控細(xì)胞增殖與分化、調(diào)節(jié)免疫等生物學(xué)作用有關(guān)。1，25(OH)2D3的局部合成依賴(lài)于前體的血循環(huán)水平，有助于解釋維生素D缺乏與腫瘤、自身免疫性疾病關(guān)系密切的原因。

3．1 維生素D與腫瘤 大量的流行病學(xué)資料證實(shí)生活在高緯度地區(qū)有維生素D缺乏傾向會(huì)增加發(fā)生結(jié)腸、前列腺、乳腺、卵巢、食道及其它組織腫瘤的幾率。一些研究提示將25(OH)D水平維持在20 ng/ml以上會(huì)使結(jié)腸、前列腺、乳腺、卵巢癌的發(fā)生率降低30% ～50%［1］。Tangpricha等［7］曾將鼠結(jié)腸腫瘤種植于實(shí)驗(yàn)鼠皮下，同接受充足維生素D補(bǔ)充的老鼠相比，處于維生素D缺乏狀態(tài)的老鼠腫瘤的侵襲性生長(zhǎng)程度更重。1982年Tanaka等觀(guān)察到惡性腫瘤細(xì)胞有VDR，1，25(OH)2D3可顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)成熟。眾多調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化的基因中，有的啟動(dòng)區(qū)域有維生素D反應(yīng)元件，因此被定義為1，25(OH)2D3的靶基因，有的基因則直接受1，25(OH)2D3影響，這些基因包括P21、P27，以及其它與細(xì)胞分化、凋亡、血管生成有關(guān)的基因［6］。1，25(OH)2D3可以將腫瘤細(xì)胞阻滯于G0/G1期，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化，機(jī)制為:①1，25(OH)2D3可誘導(dǎo)周期素依賴(lài)性激酶抑制因子p21的轉(zhuǎn)錄，后者能夠抑制單核-巨噬細(xì)胞系的生長(zhǎng)，促進(jìn)其分化。(2)1，25(OH)2D3能夠促進(jìn)周期素依賴(lài)性激酶抑制因子p27的合成及穩(wěn)定。(3)在TGF-α/EGFR過(guò)度表達(dá)的腫瘤，1，25(OH)2D3誘導(dǎo)EGFR被隔絕于細(xì)胞核內(nèi)體，從而抑制EGFR生長(zhǎng)信號(hào)的傳達(dá)以及對(duì)細(xì)胞周期素 D1基因的激活。(4)在單核細(xì)胞系HL60及成骨細(xì)胞，1，25(OH)2D3誘導(dǎo)C/EBPβ的表達(dá)，后者能夠明顯的抑制致癌性細(xì)胞周期素 D1信號(hào)［5］。此外，1，25(OH)2D3能夠使胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP)的表達(dá)上調(diào)，從而抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)的活性，阻斷IGF-1的有絲分裂作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［8］。

有實(shí)驗(yàn)觀(guān)察到:25(OH)D3對(duì)表達(dá)1-α羥化酶的細(xì)胞顯示抗增殖作用，而對(duì)敲掉1-α羥化酶基因的角化細(xì)胞則不表現(xiàn)抗增殖作用，故1，25(OH)2D3抗細(xì)胞增殖的作用可能和自分泌有關(guān)［5］。

3．2 維生素D與免疫

3．2．1 維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié):1，25(OH)2D3通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的增殖、分化及細(xì)胞因子的分泌來(lái)發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。樹(shù)突細(xì)胞(dendritic cells，DCs)對(duì)于啟動(dòng)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)必不可少，1，25(OH)2D3能夠阻礙單核細(xì)胞向DCs的分化，抑制幼稚DCs分化為成熟DCs，導(dǎo)致DCs下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ類(lèi)分子和共刺激分子CD40的表達(dá)，減少DCs分泌IL-12和增加IL-10的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)出具有致耐受性表型及功能的DCs［9］，因而不能激活T淋巴細(xì)胞。即使在去除了1，25(OH)2D3后，DCs仍然保持未成熟的表型。靜止的T、B淋巴細(xì)胞沒(méi)有VDR，被激活后，則表達(dá)VDR。1，25(OH)2D3可減少Th1細(xì)胞的增生，抑制其分泌IFN-γ、IL-2和IL-5;對(duì)于Th2則能明顯促進(jìn)其增殖，并且可直接刺激其分泌IL-4、IL-5和 IL-10，使以Th1為主的免疫排斥反應(yīng)向以耐受為主的Th2類(lèi)細(xì)胞免疫反應(yīng)偏移［8］。未活化的單核細(xì)胞具有VDR，1，25(OH)2D3可促使單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而且加強(qiáng)單核/巨噬細(xì)胞的免疫功能，巨噬細(xì)胞本身還具有合成1，25(OH)2D3的能力［10］。1，25(OH)2D3調(diào)控 IL-2、TGF-B1 等多種細(xì)胞因子的表達(dá)和合成，促進(jìn)活化的B淋巴細(xì)胞合成免疫球蛋白［6］。

3．2．2 維生素D與自身免疫性疾病:資料表明:居住在高緯度地區(qū)與多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、1型糖尿病等自身免疫性疾病的發(fā)病有關(guān)［6］。Hypponen等［11］觀(guān)察到兒童從1歲起每天補(bǔ)充2 000 U維生素D可將1型糖尿病的發(fā)病率降低80%。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的發(fā)病機(jī)制中 DCs數(shù)量及功能的異常具有重要意義。1，25(OH)2D3能夠抑制SLE的DCs成熟，使其不能激活T細(xì)胞，抑制自身免疫反應(yīng)的進(jìn)行，阻礙SLE病情的進(jìn)展。1型糖尿病是由T細(xì)胞介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞選擇性破壞的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制與免疫耐受的破壞及Th1/Th2功能失調(diào)有密切關(guān)系。1，25(OH)2D3促進(jìn)CD+4T細(xì)胞亞群由Th1向Th2的轉(zhuǎn)化，增加胰腺淋巴結(jié)中CD+4CD+25調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，并且促進(jìn)外周T淋巴細(xì)胞凋亡，從而起到保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用［12］。炎癥性腸病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病也與Th1/Th2功能失調(diào)有關(guān)。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠是人類(lèi)多發(fā)性硬化癥的模型，1，25(OH)2D3通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子對(duì)其有預(yù)防作用［13］。

3．2．3 維生素D與感染性疾病:人們很早就意識(shí)到佝僂病患兒容易患感染性疾病和死于肺炎。而結(jié)核病與維生素D缺乏關(guān)系密切。普通感冒、流感、呼吸道合胞病毒感染、猩紅熱、腦膜炎等感染性疾病在冬季達(dá)到高峰，那時(shí)人體維生素D水平最低［14］。巨噬細(xì)胞感染結(jié)核桿菌后可上調(diào)1-α羥化酶及VDR的表達(dá)，局部產(chǎn)生的1，25(OH)2D3導(dǎo)致抗菌肽的合成，抗菌肽可殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌等病原體［15］。1，25(OH)2D3通過(guò)誘導(dǎo)p21及C/EBPβ來(lái)增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞的免疫功能。誘導(dǎo)p21可促使單核細(xì)胞分化為成熟的巨噬細(xì)胞［16］，轉(zhuǎn)錄因子C/EBPβ對(duì)于巨噬細(xì)胞抗細(xì)菌、抗病毒的功能及合成IL-12至關(guān)重要［17］。1，25(OH)2D3缺乏可以導(dǎo)致外周血T淋巴細(xì)胞總數(shù)及T輔助細(xì)胞百分比明顯下降，進(jìn)而使CD4/CD8比值下降，導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能降低。同時(shí)也使B細(xì)胞分化及成熟發(fā)生障礙，引起低免疫球蛋白血癥［10］。

3．3 維生素D與高血壓 研究顯示隨緯度增高，高血壓發(fā)病率增加，緯度越高，居民的平均血壓也越高。Krause等［18］報(bào)道:高血壓患者接受紫外線(xiàn)照射3個(gè)月可使血25(OH)D濃度上升180%，同時(shí)使舒張壓及收縮壓降低6 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，達(dá)到了降壓藥的預(yù)期效果。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)對(duì)血壓及水電解質(zhì)調(diào)節(jié)具有重要作用，RAS激活是高血壓發(fā)病的主要機(jī)制之一。維生素D可以抑制腎素基因轉(zhuǎn)錄，對(duì)RAS有負(fù)性調(diào)節(jié)作用。其機(jī)制為1，25(OH)2D3和受體復(fù)合物與轉(zhuǎn)錄因子CREB結(jié)合后抑制腎素基因轉(zhuǎn)錄［19］。VDR基因敲掉小鼠可觀(guān)察到高腎素、血管緊張素Ⅱ水平及由此導(dǎo)致的高血壓、心臟肥大［14］。此外維生素D還可以通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)途徑來(lái)減少腎臟血管緊張素原的表達(dá)［19］。胰島素抵抗是高血壓發(fā)病機(jī)制之一，維生素D可能通過(guò)減輕胰島素抵抗而影響血壓。

血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)維生素D受體。在自發(fā)性高血壓大鼠，1，25(OH)2D3可通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度而減弱內(nèi)皮依賴(lài)的主動(dòng)脈收縮［20］。

3．4 維生素D與神經(jīng)系統(tǒng) 維生素D與記憶力、邏輯分析、身體平衡、情緒等神經(jīng)系統(tǒng)的功能呈正性關(guān)系，血25(OH)D水平降低和多種神經(jīng)精神性疾病，如抑郁癥、帕金森綜合癥、自閉癥等有密切聯(lián)系。神經(jīng)細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞中均含有豐富的VDR，也含有1-α羥化酶，可直接將25(OH)D轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?，25(OH)2D3

［21］。1，25(OH)2D3在神經(jīng)系統(tǒng)的作用包括誘導(dǎo)VDR在中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的表達(dá)［22］、影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮性傳導(dǎo)速度、調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)因子等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的合成［23，24］。1，25(OH)2D3對(duì)有序的腦發(fā)育過(guò)程有重要影響［25］。在鼠胚胎發(fā)育的15～23 d，可觀(guān)察到胚胎大腦中VDR穩(wěn)定的增長(zhǎng)，1，25(OH)2D3可誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)、刺激胚胎大腦海馬區(qū)神經(jīng)突的生長(zhǎng)［26］。鼠胚胎的低維生素D水平可導(dǎo)致腦體積增大、大腦外形改變、腦室增大，以及初生小鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子表達(dá)的減少。

此外，維生素D可增加胰島素敏感性，在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。維生素D與哮喘關(guān)系密切，維生素D水平降低與變態(tài)反應(yīng)及哮喘嚴(yán)重性標(biāo)志物增高存在相關(guān)性。妊娠期間的維生素D缺乏與子癇前期、胰島素抵抗和妊娠期糖尿病相關(guān)。維生素D對(duì)腎臟也有保護(hù)作用。

綜上所述，無(wú)論在低等生命體還是在高等生物，維生素D都發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用，在人類(lèi)很多疾病的發(fā)病機(jī)制中也能找到維生素D的蹤跡。隨著研究的進(jìn)展，人們對(duì)維生素D的生物學(xué)作用將會(huì)有更深入的認(rèn)識(shí)，維生素D及其類(lèi)似物也將為臨床疾病的治療提供新的思路。

1 Holick MF．Resurrection of vitamin D deficiency and rickets．J Clin Invest，2006，116:2062-2072．

2 Holick MF，Chen TC，Lu Z，et al．Vitamin D and Skin Physiology:A DLightful Story．J Bone Miner Res，2007，22(S2):V28-V33．

3 Holick MF．Vitamin D:A Millenium Perspective．J Cell Biochem，2003，88:296-307．

4 Holick MF．Vitamin D:importance in the prevention of cancers，type 1 diabetes，heart disease，and osteoporosis．Am J Clin Nutr，2004，79:362-371．

5 Dusso AS，Brown AJ，Slatopolsky E．Vitamin D．Am J Physiol Renal Physiol，2005，289:8-28．

6 Holick MF．The Vitamin D deficiency pandemic and consequences for nonskeletal health:mechanisms of action．Mol Aspects Med，2008，29:361-368．

7 Tangpricha V，Spina C，Yao M，et al．Vitamin D deficiency enhances the growth of MC-26 colon cancer xenografts in Balb/c mice．J Nutr，2005，135:2350-2354．

8 劉海玲，張新昌，李賢慧．1，25-二羥維生素D3的免疫抑制及抗腫瘤作用．武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，18:72-74．

9 杭雁．維生素D對(duì)人免疫功能影響的研究．內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，32:43-46．

10 姜彬，陳盛，王元．1，25-二羥維生素D3的免疫學(xué)作用及其臨床應(yīng)用．現(xiàn)代免疫學(xué)，2010，30:85-88．

11 Hypponen E，Laara E，Jarrelin M-R，et al．Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes:a birth-cohort study．Lancet，2001，358:1500-1503．

12 胡雁，周善璧．1，25-二羥維生素D3的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制及其應(yīng)用．國(guó)際眼科雜志，2008，8:365-368．

13 羅雄燕，吳鳳霞，趙巖，等．維生素D與自身免疫性疾?。腥A臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2010，4:312-316．

14 Lappe JM，Ph D，RN，et al．The Role of Vitamin D in Human Health:A Paradigm shift．Journal of Evidence-Based Complementary ＆ Alternative Medicine，2011，16:58-72．

15 Liu PT，Stenger S，Li H，et al．Toll-like receptor Triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response．Sciencexpress，2006，3:1770-1773．

16 Liu M，Lee MH，Cohen M，et al．Transcriptional activation of the Cdk inhibitor p21 by vitamin D3 leads to the induced differentiation of the myelomonocytic cell U937．Genes Dev，1996，10:142-153．

17 Gorgoni B，Maritano D，Marthyn P，et al．C/EBPβ gene inactivation causes both impaired and enhanced gene expression and inverse regulation of IL-12 p40 and p35 mRNAs in macrophages．J Immunol，2002，168:4055-4062．

18 Krause R，Buhring M，Hopfenmuller W，et al．Ultraviolet B and blood pressure．Lancet，1998，352:709-710．

19 朱學(xué)創(chuàng)，李利華，尹雪艷．維生素D和高血壓發(fā)病的研究進(jìn)展．中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2010，18:1001-1003．

20 Wong MS，Delansome R，Man RY，et al．Vitamin D derivatives acutely reduce endothelium-depend contractions in the aorta of spontaneously hypertensive rat．Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008，295:H289-H296．

21 陳兆聰．維生素D再認(rèn)識(shí)．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30:555-560．

22 Brown J，Bianco JI，McGrath JJ，et al．1，25-Dihydroxyvitamin D3 induces nerve growth factor，promotes neurite outgrowth and inhibits mitosis in embryonic rat hippocampal neurons．Neurosci Lett，2003，343:139-143．

23 Cai Q，Tapper DN，Gilmour RF，et al．Modulation of the excitability of avian peripheral nerves by vitamin D:relation to calbindin-D28k，calcium status and lipid composition．Cell Calcium，1994，15:401-410．

24 Cantorna MT，Hayes CE，DeLuca HF．1，25-Dihydroxyvitamin D3 reversibly blocks the progression of relapsing encephalomyelitis，a model of multiple sclerosis．Proc Natl Acad Sci USA，1996，93:7861-7864．

25 McGrath JJ，F(xiàn)eron FP，Burne TH，et al．Vitamin D3 implications for brain development．J Steroid Biochem Mol Biol，2004，89-90:557-560．

26 Mackay-Sim A，F(xiàn)eron F，Eyles D，et al．Schizophrenia，vitamin D，and brain development．Int Rev Neurobiol，2004，59:351-380．