維生素D與兒童健康的相關(guān)性研究進(jìn)展

蔡琳，丁榮華

（云南省第三人民醫(yī)院兒科，云南昆明650011）

·綜述·

維生素D與兒童健康的相關(guān)性研究進(jìn)展

蔡琳，丁榮華

（云南省第三人民醫(yī)院兒科，云南昆明650011）

維生素D（簡(jiǎn)稱(chēng)VD）是一組具有生物活性的脂溶性類(lèi)固醇衍生物，包括維生素D2和D3，兩者在人體內(nèi)都沒(méi)有生物活性。過(guò)去VD主要用于小兒佝僂病和成人骨質(zhì)疏松癥的防治。近年來(lái)對(duì)VD的研究提出了新的理論和實(shí)踐問(wèn)題，其在兒科領(lǐng)域的應(yīng)用范圍日漸擴(kuò)大，在保護(hù)兒童健康起到非常重要的作用。

維生素D；兒童；VD相關(guān)性疾病

近年來(lái)隨著科學(xué)進(jìn)步和人們對(duì)健康的要求不斷提高，對(duì)VD的認(rèn)識(shí)也進(jìn)一步增強(qiáng)，了解到VD不僅影響鈣磷代謝，而且具有廣泛的生理作用，是維持人體健康、細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育不可缺少的重要物質(zhì)。如影響免疫、神經(jīng)、生殖、內(nèi)分泌、上皮及毛發(fā)生長(zhǎng)等，并與多種疾病如心血管疾病、糖尿病、免疫性疾病、神經(jīng)肌肉疾病、牛皮癬、腫瘤等密切相關(guān)，這也是我們平常所說(shuō)的VD缺乏的非骨性并發(fā)癥。據(jù)美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究(NHANES)的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，美國(guó)90%以上的有色人種(黑人、西班牙裔、亞裔)和3/4的白人均缺乏VD。我國(guó)亦將兒童佝僂病列為國(guó)家重點(diǎn)防治的“小兒四病”之一。VD和鈣磷代謝的研究進(jìn)展，尤其是關(guān)于VD是激素類(lèi)物質(zhì)理論與實(shí)踐，對(duì)于VD與兒童健康、與成人疾病關(guān)系等等都提出了很多新的課題。下面就與VD有關(guān)的疾病尤其是兒童方面的做一探討，供大家臨床工作中參考。

1 VD的來(lái)源和代謝

嬰幼兒體內(nèi)維生素D來(lái)源有三個(gè)途徑：(1)母體-胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)；(2)從食物中攝??；(3)皮膚的光照合成[1]。從嚴(yán)格意義上講，VD并不是一種維生素，它并非只能從食物中攝取，通過(guò)紫外線(xiàn)照射皮膚后可以合成。我國(guó)的膳食結(jié)構(gòu)中富含VD的食物很少，而且也沒(méi)有像歐美國(guó)家一樣在食物中進(jìn)行VD強(qiáng)化，因此從食物中攝取VD劑量有限。而要通過(guò)紫外線(xiàn)照射獲得足夠生長(zhǎng)發(fā)育所需VD，對(duì)新生兒以及嬰幼兒來(lái)說(shuō)顯然是不現(xiàn)實(shí)且難以操作的。我國(guó)北方冬天氣溫低，紫外線(xiàn)較弱，日照時(shí)間短，再加上大氣污染、暴露皮膚面積有限等均影響皮膚合成維生素D3。因此，給3歲以下尤其是1歲以?xún)?nèi)嬰兒補(bǔ)充額外的VD很有必要。機(jī)體從皮膚合成或從食物攝取的VD主要儲(chǔ)存在脂肪組織。

VD不是直接作用于靶器官發(fā)揮其生理作用的，而是吸收后進(jìn)入血液與特異的球蛋白(DBP)結(jié)合后進(jìn)入肝臟，經(jīng)25-羥化酶作用形成25-羥化維生素D (25-OHD)，再經(jīng)腎臟的1-a羥化酶作用形成生物活性很強(qiáng)的1,25-(OH)2D，其化學(xué)作用方式均類(lèi)似于類(lèi)固醇激素，生物效應(yīng)由細(xì)胞內(nèi)特異的受體(VDR)介導(dǎo)。VDR是一種核受體超家族成員，主要介導(dǎo)VD對(duì)靶細(xì)胞的生物效應(yīng)，不僅分布在與骨鈣代謝有關(guān)的小腸、腎和骨等組織，還存在于腦、肝、皮膚、牙齒等器官[1]。因此臨床上給一個(gè)肝腎功能正常的健康嬰幼兒一次肌注VD 220萬(wàn)IU或者VD 30萬(wàn)IU也不會(huì)引起低鈣抽搐的發(fā)生。

2 VD不足和缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)及影響因素

2.1 VD不足和缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)VD的濃度只要不是太低，骨骼的礦化就基本不受影響。因此其對(duì)骨骼的益處主要是通過(guò)增加小腸對(duì)鈣的吸收和抑制甲狀旁腺(PTH)對(duì)骨鈣的動(dòng)員兩方面來(lái)實(shí)現(xiàn)的。血清25-OHD水平測(cè)定對(duì)于VD不足、缺乏以及佝僂病的診斷最可靠。據(jù)報(bào)道，當(dāng)25-OHD＞30 μg/L(即75 mmol/L)時(shí)，即可接近獲得最佳的腸鈣吸收效果，而25-OHD＜30 μg/L時(shí)，PTH開(kāi)始升高[2]。因此，國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)將25-OHD達(dá)到30 μg/L作為VD的最低標(biāo)準(zhǔn)，其最佳為30～50 μg/L。在25-OHD達(dá)到20 μg/L后，腸鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)效率比20 μg/L以下時(shí)提高45%以上，所以20～30 μg/L被定義為VD不足；＜20 μg/L則為VD缺乏；＜10 μg/L則為嚴(yán)重缺乏。另有報(bào)道認(rèn)為，成人25-OHD濃度＜50 mmol/L(20 μg/L)為VD缺乏，25-OHD濃度為50～80 mmol/L(20～32 μg/L)為VD不足[5]。對(duì)于嬰兒和兒童，25-OHD濃度是多少為不足呢？到目前為止尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和意見(jiàn)。

2.2 VD不足和缺乏的影響因素影響機(jī)體VD水平的主要因素包括：緯度、季節(jié)、年齡、肥胖與肝腎功能等。由于我國(guó)未在食物中添加VD，因此日照對(duì)中國(guó)人VD水平的影響非常明顯。在高緯度地區(qū)及冬季，人們接受日照的機(jī)會(huì)較少；另外，戶(hù)外活動(dòng)時(shí)間的長(zhǎng)短和暴露在日光下的皮膚面積也會(huì)影響VD的合成。即使在日照充足的夏季，防曬產(chǎn)品和措施的采用也會(huì)阻擋大部分VD的合成。如防曬指數(shù)為(SPF) 15的防曬霜就能導(dǎo)致VD合成水平下降至1%，因此，經(jīng)常使用防曬產(chǎn)品的年輕女性VD缺乏的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。由于昆明地區(qū)夏季是雨季，嬰幼兒戶(hù)外活動(dòng)明顯減少，因此不利于皮膚合成VD。年齡方面，隨著年齡的增長(zhǎng)，皮膚中合成VD的原料7-脫羥膽固醇逐漸減少，70歲時(shí)只剩下年輕時(shí)的25%，因此老年人更容易發(fā)生VD不足或者缺乏。由于VD是脂溶性的，容易被脂肪攝取并保留，所以肥胖也是VD不足或缺乏的危險(xiǎn)因素之一。當(dāng)然，如果肝功能或者腎功能受損，影響VD的合成和利用，不能給機(jī)體提供充足的活性VD，即1,25-(OH)2D，那么，VD缺乏或不足在所難免。

在臨床工作中對(duì)有上述危險(xiǎn)因素的患者，若伴有走路搖晃、協(xié)調(diào)性差、肌無(wú)力、肌痛或容易跌倒病史者，常提示VD水平已至缺乏，有條件的醫(yī)院應(yīng)常規(guī)檢查25-OHD，并且及時(shí)使用VD2/VD3進(jìn)行治療，以糾正機(jī)體嚴(yán)重VD缺乏狀態(tài)。

3 VD與臨床相關(guān)的疾病

3.1 佝僂病眾所周知，VD缺乏或者鈣攝入不足均可導(dǎo)致兒童抽搐，但是VD缺乏性佝僂病和兒童期鈣營(yíng)養(yǎng)不足是兩個(gè)不同的概念。前者雖然涉及鈣磷代謝問(wèn)題，但佝僂病絕不等同于缺鈣。VD缺乏性佝僂病是缺乏VD引起的體內(nèi)鈣磷代謝異常，導(dǎo)致生長(zhǎng)期的骨組織礦化不全，產(chǎn)生以骨骼病變?yōu)樘卣鞯呐c生活方式密切相關(guān)的全身慢性營(yíng)養(yǎng)性疾病[5]。佝僂病不僅影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，也與VD缺乏的相關(guān)疾病有關(guān)，是我國(guó)兒科重點(diǎn)防治的四病之一。嬰幼兒時(shí)期生長(zhǎng)速度較快，尤其嬰兒是一生中生長(zhǎng)最快階段，攝入不足、日曬時(shí)間短以及早產(chǎn)、疾病等等原因是造成營(yíng)養(yǎng)性VD缺乏性佝僂病的重要因素，也使嬰幼兒成為VD不足或者缺乏的高危人群，應(yīng)該引起兒童保健醫(yī)生、兒科臨床醫(yī)生以及家長(zhǎng)們的高度重視。

3.2 VD與骨折VD在骨骼健康中的作用早已十分明確。兒童VD缺乏會(huì)導(dǎo)致佝僂病，成年后則稱(chēng)作骨軟化癥，其主要癥狀為骨痛、骨骼畸形與骨折。在骨質(zhì)疏松的防治中也需要VD來(lái)促進(jìn)鈣的吸收和礦物質(zhì)鹽的沉積。但是目前對(duì)補(bǔ)充VD是否能減少骨折的發(fā)生還存在一定的爭(zhēng)議。有分析認(rèn)為25-OHD＞30 μg/L(優(yōu)化值)時(shí)才能發(fā)揮VD減少骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用。

3.3 VD與免疫調(diào)節(jié)及免疫性疾病[1,4]除調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣磷代謝外，1，25-(OH)2D對(duì)免疫系統(tǒng)也有廣泛作用。絕大多數(shù)與免疫系統(tǒng)功能有關(guān)的細(xì)胞都含有VD受體(VDR)；其對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是多方面的，包括調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子的分泌等；在感染性疾病和免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。1，25-(OH)2D還可促使單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，后者是機(jī)體非特異性免疫的第一道屏障。臨床中常見(jiàn)到營(yíng)養(yǎng)不良的兒童更容易患呼吸道和消化道疾病，這也是非特異性免疫功能低下的具體表現(xiàn)。

3.4 VD與感染性疾病在VD不足/缺乏的病例中，如果巨噬細(xì)胞中CYP27BI羥化酶(這是人體內(nèi)唯一確認(rèn)的1,25-(OH)2D合成酶)沒(méi)有足夠的25-OHD作為底物，不能生成足夠的1,25-(OH)2D，可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞VDR與1,25-(OH)2D的合成減少，結(jié)果使受1,25-(OH)2D-VDR調(diào)節(jié)的抗微生物基因(即抗菌肽)不能充分激活，殺傷入侵微生物的將能力明顯減弱。這些理論在有關(guān)人類(lèi)結(jié)核桿菌感染率的Meta分析中得到證實(shí)。與同一人群中條件匹配的對(duì)照比較，活動(dòng)性結(jié)核患者的血清25-OHD水平明顯降低。臨床工作中佝僂病以及營(yíng)養(yǎng)不良患兒易患呼吸道感染和肺炎，應(yīng)用VD和鈣劑能明顯減少患者呼吸道疾病的發(fā)生率，這也證明亞臨床VD缺乏與反復(fù)呼吸道感染密切相關(guān)。

3.5 VD與Ⅰ型糖尿?、裥吞悄虿∈荰細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性自身免疫性疾病，是兒童糖尿病的主要類(lèi)型。VD與胰島素功能密切相關(guān)，其活性降低導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島素分泌減少[1]。已有研究證實(shí)[4]，1,25-(OH)2D可延緩胰島素B細(xì)胞的凋亡，同時(shí)也促進(jìn)外周T細(xì)胞凋亡以減輕自身免疫反應(yīng)，從而保護(hù)胰島素B細(xì)胞，減低Ⅰ型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，嬰兒時(shí)期補(bǔ)充VD，可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫機(jī)制，保護(hù)或阻止正在進(jìn)行的首發(fā)免疫過(guò)程，降低Ⅰ型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，有助于逆轉(zhuǎn)兒童Ⅰ型糖尿病發(fā)病率增加的趨勢(shì)。

3.6 VD與皮膚病1994年局部VD制劑獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療斑塊牛皮癬，開(kāi)創(chuàng)了局部應(yīng)用VD治療皮膚病的新紀(jì)元。其作用機(jī)制與VD抑制細(xì)胞增生及具有免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)1，25-(OH)2D能調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞分化與增生，減少角化細(xì)胞增生，促進(jìn)其分化，故對(duì)角化細(xì)胞紊亂性疾病如牛皮癬有效。

3.7 VD與代謝綜合征代謝綜合征(MS)是一組復(fù)雜的代謝紊亂，包括肥胖、血脂異常、高血壓和糖尿病等，它的發(fā)病率在兒童中正在以驚人的速度增長(zhǎng)[5]。VD不足可能是MS的危險(xiǎn)因子。

3.8 VD與肥胖汪英等[7]測(cè)定不同肥胖類(lèi)型的患者血清25-OHD水平，發(fā)現(xiàn)超重或肥胖者及腹型肥胖者25-OHD水平降低，血清25-OHD與體重指數(shù)及腰圍呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，提示肥胖與VD水平下降密切相關(guān)。肥胖者與非肥胖者相比，肥胖者血清25-OHD明顯低于非肥胖者。因?yàn)樵谙嗤墓庹諚l件下，肥胖者經(jīng)皮膚合成的VD的生物利用度較非肥胖者下降50%，主因其脂肪組織較多，VD的分布容積擴(kuò)大，VD又為脂溶性，脂肪組織對(duì)其有儲(chǔ)留作用，故釋放到循環(huán)血液中的VD減少，從而導(dǎo)致血清VD水平降低。

4 VD在兒科中的應(yīng)用

世界各國(guó)普遍都較重視VD預(yù)防量的攝入。我國(guó)過(guò)去的預(yù)防量偏小(嬰幼兒為200 IU/d，且從出生2月齡才開(kāi)始)；近年來(lái)對(duì)成人VD缺乏的其他生物學(xué)標(biāo)志(甲狀旁腺素、胰島素抵抗、骨礦化以及鈣吸收)等的研究結(jié)果顯示，200 IU/d補(bǔ)充VD是不夠的。既然對(duì)成人都不夠，對(duì)正在迅速生長(zhǎng)發(fā)育的兒童尤其嬰幼兒來(lái)說(shuō)，就更無(wú)法維持血清25-OHD濃度達(dá)50 mmol/L以上了。有研究表明400 IU/d可維持純母乳喂養(yǎng)兒血清25-OHD濃度在50 mmol/L以上[6]。在《維生素D缺乏性佝僂病防治建議》[5]中明確指出VD補(bǔ)充：嬰兒(包括純母乳喂養(yǎng)兒)出生后2周攝入400 IU/d至2歲。VD補(bǔ)充應(yīng)包括食物、日光照射、VD制劑、VD強(qiáng)化食物等。如嬰兒每日攝入500 ml配方奶，可攝入VD 200 IU左右。新的《嬰幼兒及少年兒童VD缺乏和佝僂病的預(yù)防》建議[6]：(1)母乳喂養(yǎng)兒應(yīng)在出生數(shù)天后補(bǔ)充VD 400 IU/d，持續(xù)給予，直到嬰兒轉(zhuǎn)奶后每天能攝入1 000 ml以上VD強(qiáng)化配方奶或全奶(12月齡以上兒童)為止。(2)所有非母乳喂養(yǎng)兒以及每天攝入強(qiáng)化奶粉或牛奶不足1 000 ml的較大兒童，應(yīng)補(bǔ)充VD 400 IU/d。(3)具有VD缺乏危險(xiǎn)因素的兒童如慢性脂類(lèi)代謝異常以及長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物者，400 IU/d的VD補(bǔ)充劑量可能不足，應(yīng)攝入更高劑量的VD，并通過(guò)骨密度、25-OHD或甲狀旁腺素(PTH)的測(cè)定來(lái)指導(dǎo)和調(diào)整補(bǔ)充VD劑量。據(jù)1990-1996年國(guó)家統(tǒng)計(jì)局、衛(wèi)生部等組織全國(guó)兒童健康狀況調(diào)查資料表明，我國(guó)城鄉(xiāng)嬰幼兒佝僂病患病率為26.7%，全國(guó)六省婦女衛(wèi)生示范縣調(diào)查，農(nóng)村嬰幼兒佝僂病患病率為38.4%，其中1歲以?xún)?nèi)為53.8%，這些調(diào)查結(jié)果提示佝僂病仍是嬰幼兒的常見(jiàn)病和高發(fā)病，尤其1歲以?xún)?nèi)顯著。

云南地處祖國(guó)邊疆，屬于高原地區(qū)，早晚溫差大，日照時(shí)間短，紫外線(xiàn)強(qiáng)烈，照理是有條件對(duì)嬰幼兒皮膚進(jìn)行充分的日光照射的。但在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)嬰幼兒營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)病率尤其高，可能與云南少數(shù)民族多、科學(xué)喂養(yǎng)嬰幼兒的技能不足、過(guò)早添加淀粉類(lèi)食物，以及衛(wèi)生環(huán)境差容易引起腹瀉等有關(guān)。因此，對(duì)于1歲以?xún)?nèi)嬰兒，尤其?；忌虾粑栏腥尽⒎窝缀透篂a的嬰幼兒，可以嘗試一次性肌肉注射維生素D 20萬(wàn)IU或30萬(wàn)IU，3個(gè)月以后口服預(yù)防量，該方法不失為一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)的好方法。對(duì)于2歲以上可以口服魚(yú)肝油的兒童，可以根據(jù)兒童生長(zhǎng)發(fā)育情況直接服用魚(yú)肝油丸。另外，在補(bǔ)充VD的同時(shí)，適量補(bǔ)充鈣劑也很重要。2歲以上兒童如每天飲用500 ml(每100 ml奶含鈣120 mg)左右牛奶或配方奶，外加一個(gè)雞蛋，則可不必補(bǔ)充鈣劑。

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1003—6350(2013)01—0123—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.01.0055

2012-03-08)

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