放射性核素治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展

陳文舉，劉艷芳

骨轉(zhuǎn)移癌為原發(fā)性骨腫瘤的35～40倍，是最常見(jiàn)的骨腫瘤，也是人體惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥之一。放射性核素對(duì)廣泛性骨轉(zhuǎn)移引起的頑固性骨痛有明顯的優(yōu)勢(shì)，不僅能減輕疼痛，且對(duì)轉(zhuǎn)移灶還有一定的治療作用?，F(xiàn)綜述如下。

1 腫瘤骨轉(zhuǎn)移概述

1.1 腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病特點(diǎn)及治療方法 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移率為18%～90%，發(fā)生率占全身轉(zhuǎn)移性腫瘤的15%～20%，僅次于肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，居第三位。有研究顯示：原發(fā)灶以乳腺、肺、前列腺、腎及甲狀腺等惡性腫瘤最為常見(jiàn)，約占所有病例的80%[1]，50%以上的肺癌患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[2]，高達(dá)70%的乳腺癌和前列腺癌患者可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[3]，常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位是脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端，常為破骨與成骨混合性。有人將不同原發(fā)性腫瘤骨轉(zhuǎn)移形象概括為：前列腺癌（成骨99%＋破骨 1%）、乳腺癌（成骨 70%＋破骨30%）、肺癌（成骨30%＋破骨70%）[4]。臨床上常用的治療方法包括化療、放療、手術(shù)治療、放射性核素治療、雙膦酸類(lèi)藥物治療、內(nèi)分泌治療、鎮(zhèn)痛治療等[5]。

1.2 腫瘤骨轉(zhuǎn)移的疼痛及惡化機(jī)制[3]當(dāng)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時(shí)，腫瘤細(xì)胞釋放破骨細(xì)胞激活因子，刺激破骨細(xì)胞增加骨質(zhì)吸收，引起溶骨破壞；同時(shí)腫瘤細(xì)胞分泌致痛介質(zhì)（前列腺素，乳酸等），使患者出現(xiàn)頑固性疼痛；或腫瘤浸潤(rùn)并蔓延至神經(jīng)支配豐富的骨膜，或腫瘤機(jī)械壓迫導(dǎo)致骨組織變薄，或腫瘤從骨組織擴(kuò)散至神經(jīng)組織導(dǎo)致疼痛。

在生理?xiàng)l件下，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞間的相互協(xié)調(diào)保持骨的完整性與重塑性。骨轉(zhuǎn)移時(shí)，腫瘤細(xì)胞與骨細(xì)胞間的相互作用，抑制細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基 （recep to activator of NF-κ B ligand，RANKL）細(xì)胞信號(hào)通路及成骨細(xì)胞可溶性骨保護(hù)素（osteop rotegerin，OPG）的表達(dá)，從而促進(jìn)了破骨細(xì)胞的骨吸收作用。同時(shí)，骨基質(zhì)組織中所富含的胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ （insulin-link growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）、 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β （transforming growth factor-β，TGF-β）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）等被釋放進(jìn)入骨髓微環(huán)境中，促進(jìn)了骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展。而轉(zhuǎn)移部位炎性反應(yīng)聚集的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞亦表達(dá)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、 白細(xì)胞介素-Ⅰ（inter leukin-Ⅰ，IL-Ⅰ）等炎性介質(zhì)，又促進(jìn)了成骨細(xì)胞RANKL的表達(dá)，進(jìn)而活化破骨細(xì)胞，加劇骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)程。

2 放射性核素治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制

放射性核素對(duì)骨轉(zhuǎn)移疼痛具有較高的緩解率，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：①放射性核素釋放的射線(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞可起到持續(xù)性放療作用，通過(guò)細(xì)胞周期的再分布，將重新分布至G2期及M期的腫瘤細(xì)胞殺死，因此能夠不斷地殺傷腫瘤細(xì)胞，從而具有較高的腫瘤細(xì)胞殺滅率，對(duì)預(yù)防新骨轉(zhuǎn)移病灶的出現(xiàn)也有一定作用；②連續(xù)低劑量放療抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞集聚于G2期，降低了腫瘤細(xì)胞的再增殖率；③持續(xù)低劑量放療降低了腫瘤細(xì)胞亞致死性損傷和潛在致死性損傷的修復(fù)率；④近距離放療時(shí)，乏氧細(xì)胞的放射防護(hù)抗性降低，同時(shí)在持續(xù)低劑量照射條件下乏氧細(xì)胞發(fā)生再氧合，從而增加了對(duì)放射損傷的敏感性。

其鎮(zhèn)痛作用主要機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：①高劑量的輻射效應(yīng)可使瘤體組織壞死，體積變小，從而緩解由骨膜受累或骨間質(zhì)壓力增加而引起的癌性骨痛；②低劑量輻射效應(yīng)抑制引起疼痛的化學(xué)物質(zhì)如前列腺素、緩激肽的分泌，從而使機(jī)體免疫力得以增強(qiáng)，同時(shí)還能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；③射線(xiàn)破壞腫瘤組織周?chē)耐从X(jué)傳出神經(jīng)而鎮(zhèn)痛。

3 放射性核素治療骨轉(zhuǎn)移瘤的優(yōu)點(diǎn)

放射性核素具有如下優(yōu)點(diǎn)：①放射性核素輻射距離只有幾毫米，組織劑量遵循距離反平方定律，隨距離增加組織劑量迅速下降，靶區(qū)與正常組織的劑量比增加，從而可以最大限度地殺傷腫瘤組織并保護(hù)正常組織；②反射性核素釋放的射線(xiàn)能量較低，易于防護(hù)，不易產(chǎn)生過(guò)熱點(diǎn)而損傷主要臟器；③治療骨轉(zhuǎn)移癌的放射性核素具有親骨性，靜脈注射后定向濃聚在轉(zhuǎn)移部位，治療方法簡(jiǎn)便，不良反應(yīng)少，明顯減少了并發(fā)癥的發(fā)生。

4 臨床常用的放射性核素

目前臨床中經(jīng)常使用的是153釤-乙二胺四甲基磷酸（153Sm-EDTMP）和89氯化鍶（89SrCl2），均可定向集聚于骨轉(zhuǎn)移病灶，使病灶縮小或消失、緩解疼痛、預(yù)防病理性骨折的發(fā)生。

4.1153Sm153Sm物理半衰期為46.3 h，衰變時(shí)發(fā)射β射線(xiàn)和γ射線(xiàn)，β射線(xiàn)能量為0.81 MeV，γ射線(xiàn)能量為 0.103 MeV。153Sm-EDTMP在體內(nèi)穩(wěn)定，于成骨活躍部位明顯濃聚，骨腫瘤轉(zhuǎn)移部位與正常骨組織攝取比為4∶1～17∶1，療效持續(xù)時(shí)間3～8周，在體內(nèi)組織射程僅為3 mm，對(duì)周?chē)M織影響較小，對(duì)骨髓損傷較輕，從血中清除較快，6 h排泄基本完成，軟組織攝取低[6]。153Sm同時(shí)還發(fā)射低能γ射線(xiàn)，故可同時(shí)進(jìn)行體外骨顯像，了解病灶部位、數(shù)量，治療前后對(duì)比觀(guān)察。

153

Sm-EDTMP直接吸附在轉(zhuǎn)移病灶上，一方面153Sm的標(biāo)記化合物EDTMP能被骨骼的羥基磷灰石晶體所吸收，抑制破骨細(xì)胞的活性，抵抗骨質(zhì)吸收和破壞，起到減輕疼痛的作用；另一方面153Sm釋放β射線(xiàn)對(duì)腫瘤組織進(jìn)行照射，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，以達(dá)到控制病情乃至消除轉(zhuǎn)移癌灶。

根據(jù)國(guó)內(nèi)外多家醫(yī)院報(bào)道：153Sm-EDTMP鎮(zhèn)痛總有效率均超過(guò)80%，通常緩解期在4～35周，有的達(dá)1年以上，為提高療效有人將153Sm-EDTMP與90Y-EDTMP聯(lián)合應(yīng)用，尤其骨髓細(xì)胞瘤效果最為明顯[7，8]。骨轉(zhuǎn)移情況分類(lèi)結(jié)果顯示，多發(fā)病灶鎮(zhèn)痛效果最佳，彌漫性病灶則鎮(zhèn)痛效果較差。

有研究顯示：153Sm-EDTMP鎮(zhèn)痛效果與患者治療前疼痛程度并無(wú)密切關(guān)系，同原發(fā)腫瘤類(lèi)型有關(guān)[9，10]；另有文獻(xiàn)報(bào)道：153Sm-EDTMP鎮(zhèn)痛效果與原發(fā)癌的病理類(lèi)型有關(guān)，成骨性骨轉(zhuǎn)移瘤的治療作用較溶骨性骨轉(zhuǎn)移的治療效果明顯[11]。

153Sm-EDTMP主要不良反應(yīng)為骨髓抑制 （白細(xì)胞和/或血小板減低），均屬輕度的血液學(xué)毒性反應(yīng)，影響是暫時(shí)、可逆的，約于治療后4～6周恢復(fù)。

4.289Sr89Sr是一種親骨性核素，僅發(fā)射β射線(xiàn)，最大能量為1.46 MeV，半衰期為50.5 d。89SrCl2的生物化學(xué)特性類(lèi)似于鈣，靜脈注射后會(huì)很快聚集于成骨細(xì)胞組織中，30%～80%與骨組織結(jié)合，在骨轉(zhuǎn)移灶的聚集量是正常組織的2～25倍[12]，在正常骨的生物半衰期為14 d，在轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的生物半衰期>50 d[13]，療效持續(xù)時(shí)間3～6個(gè)月[14]，在組織中最大穿透能量為8 mm，靜脈注射后48 h，尿中排泄量少于10%，10 d后在骨腫瘤部位積聚達(dá)高峰，以后非常緩慢下降，90 d后在骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)滯留量仍可達(dá)20%～88%[15]，10%通過(guò)腎臟排泄，其余經(jīng)膽管排泄。

大量研究表明：89SrCl2對(duì)前列腺癌和乳腺癌所致骨轉(zhuǎn)移骨痛效果最佳，總有效為80%～89%，有10%～18%的患者疼痛完全消失，而且對(duì)骨轉(zhuǎn)移腫瘤灶有顯著的治療作用[16，17]。89SrCl2對(duì)各種癌癥尤其是病理類(lèi)型為腺癌引起的轉(zhuǎn)移灶伴骨痛具有良好效果。89SrCl2還能有效降低腫瘤標(biāo)志物（如堿性磷酸酶和前列腺特異抗原）的水平，減少新的轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生[18，19]。

歐陽(yáng)偉等[20]利用89SrCl2治療無(wú)骨痛的多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤，總有效率為74.0%，且提示89SrCl2早期治療可能對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶更為有利。

89SrCl2主要不良反應(yīng)為白細(xì)胞降低，但絕大多數(shù)患者為輕度降低，且可恢復(fù)正常，無(wú)需特別處理。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：89SrCl2與153Sm-EDTMP的姑息鎮(zhèn)痛療效與病理類(lèi)型密切相關(guān)，成骨代謝為主的骨轉(zhuǎn)移灶療效明顯好于溶骨代謝為主的骨轉(zhuǎn)移灶[21]。

張王峰等[22]對(duì)比研究放射性核素153Sm-EDTMP與89SrCl2治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛，均可取得較高有效率，3種常見(jiàn)腫瘤有效率從高到低分別前列腺癌、乳腺癌、肺癌，起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及治療花費(fèi)均有顯著性差異，應(yīng)結(jié)合患者具體情況選用。

4.3 其它放射性核素 陳永富等[23]對(duì)40例不同腫瘤來(lái)源骨轉(zhuǎn)移患者的52個(gè)病灶性125I粒子永久植入治療，鎮(zhèn)痛有效率為92.5%，總緩解率為92.5%。

高秀麗等[3]對(duì)反射性核素188Re、111In、223Ra在腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展方面進(jìn)行了綜述，顯示其在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、控制和消退腫瘤中有獨(dú)特作用。

5 放射性核素聯(lián)合其它方法的綜合治療

腫瘤引起的疼痛往往是多因素的，骨轉(zhuǎn)移不是惟一的或主要的因素，因此腫瘤患者的疼痛治療需要多學(xué)科的合作，有計(jì)劃合理地采用不同學(xué)科的有效治療手段，方能達(dá)到最滿(mǎn)意的治療效果。

一般認(rèn)為，放射性核素是用來(lái)殺滅G0期的癌細(xì)胞，至于S期的，尤其是增值速度很快的癌細(xì)胞，如肺癌，還需要化療的配合治療，才能取得較好療效。

雙膦酸鹽是臨床治療某些癌癥骨轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥的基礎(chǔ)治療藥物，抑制破骨細(xì)胞活性，減少病理性骨吸收，對(duì)溶骨性骨轉(zhuǎn)移治療效果好。有學(xué)者研究了153Sm-EDTMP聯(lián)合雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的效果，發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合能提高核素的鎮(zhèn)痛作用，減少核素骨髓抑制的發(fā)生率，達(dá)到取長(zhǎng)補(bǔ)短、協(xié)同抗癌的作用，從而提高患者的生活質(zhì)量[24]。臨床研究表明，153Sm-EDTMP聯(lián)合系統(tǒng)放、化療不僅在治療骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛、骨病變修復(fù)方面有較好的療效，還能控制其它臟器轉(zhuǎn)移，他們認(rèn)為，只要患者的外周血象及全身狀況允許，在治療骨轉(zhuǎn)移瘤的同時(shí)也可以配合全身化療及放療[25，26]。龐雁等[27]對(duì)478例肺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，采用89Sr、帕米膦酸二鈉和放療3種方法進(jìn)行聯(lián)合治療，疼痛緩解率為82.4%，總有效率59.4%。

綜上所述，可見(jiàn)，放射性核素及其各種標(biāo)記藥物不僅能夠有效地緩解骨轉(zhuǎn)移所致的骨痛，而且展現(xiàn)出傳統(tǒng)療法所沒(méi)有的抗腫瘤細(xì)胞增殖的作用，結(jié)合其它治療還可進(jìn)一步提高療效。但它也對(duì)部分骨轉(zhuǎn)移癌患者無(wú)效，究其原因除與個(gè)體的疼痛閾值及心理因素有關(guān)外，還可能與下列因素有關(guān)：原發(fā)腫瘤的類(lèi)型（如惡性畸胎瘤、消化管腫瘤等所致的骨轉(zhuǎn)移對(duì)治療敏感性差），患者本身病情較重 （如已有多臟器的轉(zhuǎn)移、病灶范圍過(guò)大或已有病理性骨折），患者不僅是骨痛且伴有其它軟組織病變引起的疼痛及神經(jīng)被侵犯或受壓，骨腫瘤中的腫瘤乏氧細(xì)胞對(duì)射線(xiàn)不敏感，加之藥物在骨腫瘤部位的積聚量存在差異等都可能影響療效，其確切原因還有待于進(jìn)一步的探索。相信隨著對(duì)放射性核素抗腫瘤效應(yīng)認(rèn)識(shí)的不斷深入以及新的放射性核素應(yīng)用到臨床，將有望在治療機(jī)制、方式以及提高療效上取得突破性進(jìn)展，促進(jìn)核素治療技術(shù)的發(fā)展和在臨床的推廣應(yīng)用。

[1]徐棟梁，張新濤，王國(guó)海，等.390例病理確診轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的臨床分析[J]. 癌癥，2005，24(11):1404-1407.

[2]Coronado M，Redondo A，Coya J，et al.Clinical role of153Sm-EDTMP in the treatment of painful bone metastatic disease[J].Clin Nucl Med，2006，31(10):605.

[3]高秀麗，陳立波，余永利.腫瘤骨轉(zhuǎn)移放射性核素治療進(jìn)展[J].腫瘤，2008，28(7):623-625.

[4]裴志東，陳志軍，武 陽(yáng)，等.帕米膦酸二鈉聯(lián)合153Sm-EDTMP治療骨轉(zhuǎn)移癌療效分析[J].河南腫瘤學(xué)學(xué)雜志，2003，16(3):185-187.

[5]王 昊，彭 楓.腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展[J].華西醫(yī)學(xué)，2008，23(6):1502-1503.

[6]蔣寧一.腫瘤核醫(yī)學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002.76-77.

[7]Wu H，Tan T，F(xiàn)ang L，et al.Evaluation of efficacy of Sm-153-EDTMP in patients with painful bone metastases of breast cancer[J].Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2003，34(4):716-718.

[8]Etchebehere EC，Pereira Nero CA，Lima MC，et al.Treatment of bone pain secondary to metastases using samarium-153-EDTMP[J].Sao Paulo Med J，2004，122(5):208-212.

[9]Tripathi M，Singhal T，Chandrasekhar N，et al.Samarium-153 ethylenediamine tetramethylene phosphonate therapy for bone pain palliation in skeletalmetastases[J].Indian J Cancer，2006，43(1):86-92.

[10]方 毅，龍亞紅，成為彬.153Sm-EDTMP治療多發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌骨痛的臨床觀(guān)察[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2011，5(6):1811-1813.

[11]Baczyk M，Czepczyński R，Milecki P，et al.89Srversus，153Sm-EDTMP：comparison of treatment efficacy of painful bone metastases in prostate and breast carcinoma[J].Nucl Med Commun，2007，28（20）:245-250.

[12]羅國(guó)平，孫 達(dá).89SrCl2治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的臨床應(yīng)用[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志，2001，21(1):61-62.

[13]Blake GM，Zivanovic MA，McEwan AJ，et al.89SrCl2therapy:Strontium kinetics in disseminated carcinoma of the prostate[J].Eur J Nucl Med，1986，12(9):447-454.

[14]Soerdjbalie Maikoe V，Pelger RC，Lycklama à Nijeholt GA，et al.Strontium-89(Metastron)and the bisphosphonate olpadronate reduce the incidence of spinal cord compression in patients with hormone-refractory prostate cancer metastatic to the skeleton[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2002，29(4):494.

[15]馬寄曉，劉秀杰.實(shí)用臨床核醫(yī)學(xué)[M].北京：原子能出版社，2002.508.

[16]龐 雁，何景華，朱殿清，等.放射性核素89Sr治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移[J].放射免疫學(xué)雜志，2011，24(1):8-10.

[17]趙衛(wèi)威，解 朋.89Sr治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展[J].中華男科雜志，2010，16(3):269-272.

[18]Finlay IG，Mason MD，Shelley M.Radiosotopes for the palliation of metastatic bone cancer:a systematic review[J].Lancet Oncol，2005，6(6):392-400.

[19]Silberstein EB.Teletherapy and radiopharmaceutical therapy of painful bone metastases[J].Semin Nucl Med，2005，35(2):152-158.

[20]歐陽(yáng)偉，劉金華，劉偉英.89SrCl2治療無(wú)骨痛的多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移瘤的效果[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，27(3):390-391.

[21]裴志東.153Sm-EDTMP聯(lián)合帕米膦酸二鈉及強(qiáng)的松治療多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移瘤的臨床觀(guān)察[J].中國(guó)腫瘤臨床與健康，2003，610(3):235-237.

[22]張王峰，葉常青，袁夢(mèng)暉，等.153Sm-EDTMP與89SrCl2放射治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的評(píng)估[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18(9):1826-1828.

[23]陳永富，商健彪，楊振華，等.125I粒子植入治療骨轉(zhuǎn)移腫瘤的臨床應(yīng)用[J]. 腫瘤，2008，28(12):1106-1108.

[24]Lam MG，Dahmane A，Stevens WH，et al.Combined use of zoledronic acid and153Sm-EDTMP in hormone-refractory prostate cancer patients with bone metastases[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2008，35（8）:756-765.

[25]Ricci S，Boni G，Pastina I，et al.Clinical benefit of bone-targeted radiometabolic therapy with153Sm-EDTMP combined with chemotherapy in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2007，34(10):1023-1030.

[26]Anderson P.Samarium for osteoblastic bone metastases and osteosarcoma[J].Expert Op in Pharmacother，2006，7(12):1475-1486.

[27]龐 雁，常克立，何景華，等.89Sr聯(lián)合放療和帕米膦酸二鈉治療肺癌多發(fā)骨轉(zhuǎn)移[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2011，17(3):245-247.