尿酸在高血壓病發(fā)生發(fā)展中的作用研究進展

王 喆，姜埃利

(天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津300211)

高血壓病是臨床常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素，易導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等并發(fā)癥。目前，我國約有2億高血壓病患者，但其對高血壓病的總體知曉率、治療率和控制率分別低于50%、40%和10%［1］。繼發(fā)性高血壓病患者占高血壓病患者的5% ～10%，查出并有效去除病因后，繼發(fā)性高血壓病可被治愈或癥狀明顯緩解。臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高是高血壓病的獨立危險因素之一［2］。因此，充分認(rèn)識血尿酸水平變化在高血壓病發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中的作用，將有助于高血壓病的診斷及治療。現(xiàn)將尿酸在高血壓病發(fā)生發(fā)展中的作用研究進展情況綜述如下。

1 尿酸的來源及代謝

人體內(nèi)的尿酸主要為內(nèi)源性的，由體內(nèi)氨基酸磷酸核糖和其他小分子化合物合成及核酸分解而來，占80%;攝入富含嘌呤或核酸的蛋白質(zhì)食物是外源性尿酸的主要來源，占20%。正常人體尿酸池為1 200 mg，每天產(chǎn)生約750 mg，排出500～1 000 mg。約2/3的尿酸以游離尿酸鈉鹽形式由腎臟經(jīng)尿液排泄，另1/3在結(jié)腸中被細(xì)菌降解成氨和二氧化碳后排出體外。

2 高尿酸血癥的原因

引起高尿酸血癥的原因有很多，主要是腎臟清除尿酸減少所致，如腎小球濾過減少、腎小管對尿酸重吸收增加或腎小管排泌尿酸減少等。尿酸是嘌呤排泄通路的最后一步，嘌呤循環(huán)代謝通路受損害、過度的細(xì)胞凋亡或細(xì)胞更新，都會導(dǎo)致血尿酸水平升高，進而出現(xiàn)高尿酸血癥［3］。另外，袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、小劑量阿司匹林等可抑制尿酸排泄，導(dǎo)致高尿酸血癥;陰離子轉(zhuǎn)運體的多態(tài)性，如尿酸陰離子轉(zhuǎn)運體1異常也可導(dǎo)致高尿酸血癥;小腸病變致尿酸排泄受阻也是高尿酸血癥的原因之一。

3 尿酸與高血壓病的關(guān)系

早在1870年Mohamed就發(fā)現(xiàn)許多高血壓病患者來自于痛風(fēng)家庭。因此，懷疑尿酸可能與原發(fā)性高血壓病的發(fā)病有關(guān)。1880年Haig提出，高尿酸血癥是許多病理變化的根本原因，包括高血壓、糖尿病、風(fēng)濕病。近年一些流行病學(xué)調(diào)查關(guān)注了血清尿酸水平與新發(fā)高血壓病的關(guān)系。Forman等［4］發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平＞3．4 mg/dL的女性中每年有30．8%出現(xiàn)高血壓;Krishnan等［5］對3 073例血清尿酸水平＞7 mg/dL的無代謝綜合征的男性患者隨訪了6 a，結(jié)果51%的被觀察者出現(xiàn)新發(fā)高血壓，與非高尿酸血癥患者相比，高尿酸血癥者的新發(fā)高血壓風(fēng)險增加81%;Masuo等［6］研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸和收縮期血壓呈線性相關(guān)，在非肥胖的青年男性中，血清尿酸每增加10 mg/L，收縮壓增加27 mmHg。Alper等［7］研究發(fā)現(xiàn)，在不同種族和性別的人群中，童年時期較高的血清尿酸水平和成年后較高的血壓水平相關(guān)，尿酸是高血壓的重要預(yù)測因子。Sundstrom等［8］對3 329例非高血壓人群進行了4 a的隨訪，發(fā)現(xiàn)血清尿酸每增加13 mg/L，高血壓發(fā)生的比值比(OR)為1．17，血清尿酸水平和收縮壓、舒張壓升高均呈正相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，尿酸對老年人血壓的影響小一些，升高的血清尿酸水平與血壓升高10%的風(fēng)險相關(guān)。Leite［9］對820例中年和509例老年患者進行了評估(除了年齡以外，其他條件都匹配)，前者血清尿酸水平與血壓顯著相關(guān)。中美研究人員對14 451例非高血壓者的血壓、BMI、空腹血糖、血脂、血清尿酸水平進行分析，探討了中國成年人血清尿酸水平與高血壓前期的關(guān)系，評估年齡、肥胖、空腹血糖和脂類對血清尿酸水平的影響，將血清尿酸水平按五分位法進行分層，校正相關(guān)因素后高血壓前期風(fēng)險的OR隨血清尿酸水平升高而升高，血清尿酸水平在200～380μmol/L時與高血壓前期風(fēng)險呈線性相關(guān)，并獨立于其他代謝危險因素，而這種關(guān)聯(lián)性在年長個體中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［10］。在一項包括30個新診斷為原發(fā)性高血壓病的青少年患者的RCT研究中，比較別嘌呤醇和安慰劑的作用，67%的患者服用別嘌呤醇，其收縮壓降低6．9 mmHg，明顯優(yōu)于安慰劑組，該組91%的患者尿酸低于55 mg/L，血壓全部降至正常，而安慰劑組血壓恢復(fù)正常者僅為3%［14］。該研究間接證明了尿酸是導(dǎo)致高血壓的原因。但是這一觀察結(jié)果仍需要多中心大樣本的研究進一步證實。在一項Meta分析中納入了關(guān)于新發(fā)高血壓患者的18個前瞻性隊列研究，共55 607例患者，對患者年齡、性別和種族進行了分析，發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥和高血壓的風(fēng)險相關(guān)(RR為1．41，95%CI為 1．23 ～1．58)，調(diào)整了潛在的混雜因素后，發(fā)現(xiàn)血清尿酸每增加10 mg/L，高血壓的相對危險度增加1．13，這一作用在年輕人群及女性中更為普遍［15］。

4 尿酸在高血壓病發(fā)生發(fā)展中的作用機制

大多數(shù)哺乳動物具有尿酸氧化酶基因，可將尿酸代謝為尿囊素并使血清尿酸保持極低水平。人類和猿類缺乏尿酸氧化酶基因，因此其血清尿酸水平較高。用2%氧嗪酸(尿酸氧化酶抑制劑)喂養(yǎng)鼠，其血清尿酸水平由5～14 mg/L增至17～30 mg/L，同時收縮壓增加22 mmHg［11］。升高的血壓可以被黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇降低，或通過促尿酸排泄藥苯碘達隆降低，說明增加的尿酸是血壓升高的原因。

尿酸引起血壓變化的機制很復(fù)雜。在一項針對我國高血壓人群的研究中，納入了187例中青年原發(fā)性高血壓病患者，發(fā)現(xiàn)非勺型高血壓病患者的高尿酸血癥發(fā)生率明顯高于勺型高血壓患者，Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，血尿酸、血漿腎素與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平升高增加非勺型血壓的發(fā)生風(fēng)險。因此，考慮尿酸水平升高促進非勺型高血壓發(fā)生可能與其激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)有關(guān)［12］。輕度高尿酸血癥在短期內(nèi)激活RAS，下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮釋放，導(dǎo)致可逆的高血壓，但當(dāng)尿酸進入血管平滑肌細(xì)胞并促使單核趨化蛋白-1、血小板源生長因子產(chǎn)生時，可導(dǎo)致血管平滑肌增殖和小動脈管壁增厚，動脈粥樣硬化進展，血管解剖學(xué)改變導(dǎo)致其順應(yīng)性下降，產(chǎn)生壓力性尿鈉排泄和鹽敏感性高血壓。

在細(xì)胞試驗中發(fā)現(xiàn)，尿酸(60～120 mg/L)可上調(diào)人血管平滑肌細(xì)胞(HVSMC)和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)C反應(yīng)蛋白(CRP)mRNA的表達，使CRP向培養(yǎng)基中的釋放持續(xù)增加。抑制p38或細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶44/42可明顯抑制尿酸介導(dǎo)的CRP表達，說明這些旁路與尿酸的應(yīng)答有關(guān)。尿酸也可減少HUVEC的一氧化氮釋放，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，成為血壓升高和腎臟病進展的機制之一［13］。

5 高血壓病并高尿酸血癥的藥物治療

降低血清尿酸水平可以使高血壓病的治療獲益。降低尿酸的藥物:抑制尿酸生成的藥物即黃嘌呤氧化酶抑制劑，如別嘌呤醇、奧昔嘌醇和非布索坦;促進尿酸排泄的藥物，如苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮;促進尿酸分解的藥物，如尿酸氧化酶。其中，別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇均能抑制黃嘌呤氧化酶活性，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，減少尿酸生成，降低血和尿中尿酸濃度。另外，別嘌呤醇可改善原發(fā)性高血壓病并高尿酸血癥患者的血管內(nèi)皮功能，從而發(fā)揮治療高血壓病的作用［16］。

此外，一些降壓藥物也兼有降低尿酸的作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中的氯沙坦具有降低尿酸的作用，在健康志愿者、高血壓病患者和心血管移植患者中，氯沙坦可以使尿酸濃度降低20% ～25%［17］。尿酸轉(zhuǎn)運體(URAT)是腎小管從管腔重吸收尿酸到細(xì)胞的關(guān)鍵成分。氯沙坦作用于近曲腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣膜的尿酸轉(zhuǎn)運體，抑制尿酸重吸收。氯沙坦本身而不是其活性代謝產(chǎn)物(EXP-3174)抑制 URAT，促使尿酸排泄［18］。

有學(xué)者［19］通過細(xì)胞試驗研究了AangⅡ受體拮抗劑(ARB)在尿酸轉(zhuǎn)運中的作用:在順式抑制試驗中，向爪蟾卵母細(xì)胞中注入的 cRNA(URAT-cRNA)，放入含有20μmol/L的尿酸(14 C)和被測ARB的緩沖液中孵育;在反式刺激試驗中，向爪蟾卵母細(xì)胞中注射含有URAT-cRNA和50 nL的ARB藥液，再放入尿酸緩沖液中孵育;之后溶解細(xì)胞，用液體閃爍計數(shù)器來測定放射性，以比較各藥物通過URAT對尿酸的攝取作用。結(jié)果氯沙坦和普拉沙坦均可降低URAT對尿酸的攝取，其他藥物沒有該作用。這可能與ARB類藥物的分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，氯沙坦、普拉沙坦、替米沙坦均有一個陰離子基團(羧基或四唑基)，該部分表現(xiàn)出更強的抑制尿酸重吸收作用，而其他ARB類藥物都有兩個陰離子部分，它們沒有抑制作用反而有促轉(zhuǎn)運作用。因此，ARB類藥物對尿酸的轉(zhuǎn)運作用也許可以通過其陰離子部分來預(yù)測。

臨床研究也證實氯沙坦有降低血清尿酸水平的作用。在一項對合并左心室肥厚的中重度高血壓患者的研究中，經(jīng)過4．8 a的隨訪，與阿替洛爾組比較，氯沙坦組尿酸水平明顯降低;同時發(fā)現(xiàn)尿酸基線水平與復(fù)合終點事件相關(guān)，包括心血管事伴死亡、卒中和心肌梗死［20］。在一項大型隨機對照試驗研究中，納入了1 513例2型糖尿病腎病患者，采用氯沙坦和安慰劑分別聯(lián)合其他類降壓藥治療，6個月后氯沙坦組血清尿酸水平比安慰劑組降低了16 mg/L［21］。

綜上所述，尿酸通過炎癥級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致高血壓。隨著對尿酸介導(dǎo)高血壓病機制研究的逐步深入，對于高尿酸血癥合并高血壓病的患者可以制定個體化的治療方案，抑制尿酸形成通路或尿酸介導(dǎo)的血管病變，從而有效控制血壓，減少不良心血管事件的發(fā)生。

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