肝癌患者服用索拉非尼不良反應(yīng)的嚴重性及其與預(yù)后的關(guān)系

龐旭峰，余曉晨，王祖森，張 鑫，付曉悅，吳力群

(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東青島266003)

手術(shù)是原發(fā)性肝癌患者獲得長期生存的惟一有效的治療方式，但術(shù)后的高復(fù)發(fā)率影響肝癌患者的長期生存［1］。索拉非尼作為一種多靶向酪氨酸激酶抑制劑，是首個，也是惟一一個對肝細胞癌(HCC)患者已顯示生存優(yōu)勢的藥物［2～4］。本研究通過回顧性分析近5年來在青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院接受隨訪的服用索拉非尼治療的72例肝癌患者的藥物不良反應(yīng)和隨訪結(jié)果，評估索拉非尼治療肝癌不良反應(yīng)的嚴重性及其對預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 2008年1月～2013年2月，青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的HCC患者72例，男65例，女7例;年齡31～74歲。入組標準:連續(xù)服用索拉非尼時間＞3個月;ECOG體能狀態(tài)評分0～2分;肝功能Child-Pugh分級為A級或B級;經(jīng)影像學(xué)或組織學(xué)檢查證實為HCC。剔除標準:合并心、腦、腎嚴重器質(zhì)性疾病者;服用索拉非尼時間不足3個月或因嚴重不良反應(yīng)中斷治療者。72患者中有乙型肝炎病毒感染背景者70例，血清肝炎病毒學(xué)檢測陰性者2例，無丙型肝炎病毒抗體陽性者。肝功能Child-Pugh分級，A級66例，B級6例。有肝外轉(zhuǎn)移者42例，有血管癌栓者19例;肝腫瘤體積超過肝臟體積50%者26例;血清AFP＞20 ng/mL者51例。TNM分期，Ⅲ期30例，Ⅳ期42例。ECOG體能狀態(tài)評分0～1分44例、2分28例。服用索拉非尼前未接受任何治療者2例，接受手術(shù)治療者33例(HCC肝切除術(shù)24例、肝移植9例)，接受消融治療者3例，接受經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(TACE)單一方式治療者34例。

1．2 索拉非尼服用方法和不良反應(yīng)觀察及評估方法 2例未接受其他治療者直接服用索拉非尼，接受手術(shù)治療的患者中2例在實施肝移植前10 d開始服用索拉非尼、6例在術(shù)后(肝移植2例、肝切除4例)2個月內(nèi)服用索拉非尼，其余患者在相應(yīng)治療后2個月開始服用索拉非尼。索拉非尼服用方法:400 mg/次，2次/d，出現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)時減半量或暫停服用，不良反應(yīng)減輕時恢復(fù)至原劑量。索拉非尼不良反應(yīng)的分級按照常見腹瀉、皮疹和高血壓3項反應(yīng)分為輕中度組(雖有反應(yīng)，但仍能按常規(guī)劑量服用)和重度組(需減少劑量或間斷停藥來減輕癥狀)。

1．3 隨訪方法 所有患者每4周隨訪1次，內(nèi)容包括肝腎功能檢查、AFP檢查和B超或CT、MRI等影像學(xué)檢查。按照 mRECIST標準［5］計算生存時間(OS)、腫瘤進展時間(TTP)。隨訪截止時間為2013年7月31日或患者死亡時，隨訪時間為3．0～57．8個月。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13．0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料比較用χ2檢驗，TTP、OS影響因素分析用Kaplan-Meier分析法(Log-Rank檢驗)，將P ＜0．05的單因素納入Cox回歸模型。P≤0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 生存結(jié)果 本組72例患者的中位OS為12．0個月，中位TTP為8．6個月。

2．2 索拉非尼不良反應(yīng)發(fā)生情況 本組72例患者服用索拉非尼后61例(84．7%)出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)，7例需減少藥物劑量;60例(83．3%)出現(xiàn)不同程度的腹瀉，其中需減少藥物劑量者5例;5例(6．9%)出現(xiàn)高血壓，無減少劑量者;3例因肝功能不全間斷服藥，1例服藥1個月時因門脈性胃病出血停藥半個月。本組出現(xiàn)輕中度不良反應(yīng)59例(其中2例無任何不良反應(yīng)出現(xiàn)，均為肝移植患者)，重度不良反應(yīng)13例。

2．3 索拉非尼不良反應(yīng)嚴重程度與ECOG評分的關(guān)系 輕中度不良反應(yīng)的59例患者中ECOG評分2分者23例，重度不良反應(yīng)的13例患者中ECOG評分2分者5例，兩者相比，P＞0．05。

2．4 索拉非尼不良反應(yīng)嚴重程度與肝癌患者預(yù)后的關(guān)系 59例輕中度不良反應(yīng)者和13例重度不良反應(yīng)者的中位OS分別為13．0個月和12．0個月，中位TTP分別為7．7個月和15．0個月，兩者相比，P均 ＞0．05。

3 討論

HCC對常規(guī)的細胞毒化療藥物不敏感。有研究［6］證實，索拉非尼可以有效地抑制人肝癌HepG2細胞Raf激酶的表達，從而抑制該細胞生長。索拉非尼通過靶向多通路包括Raf-1/B-Raf激酶、血管內(nèi)皮生長因子受體-2/-3(VEGFR-2/-3)和血小板衍生生長因子受體β(PDGFR-β)酪氨酸激酶阻斷腫瘤細胞的增殖和血管形成，是第1個被證實能顯著延長進展期HCC患者OS的藥物［7］。TACE通過導(dǎo)致腫瘤供血中斷而致其缺氧壞死，但組織缺氧的同時刺激血管生長因子的釋放，如 VEGF水平的增加［8，9］。就理論上而言，TACE 聯(lián)合索拉菲尼治療HCC具有互補性而應(yīng)有顯著的療效。

大多數(shù)患者服用索拉非尼后不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心、乏力、高血壓和皮膚毒性。皮膚毒性包括脫發(fā)、口內(nèi)炎、紅斑和手足皮膚反應(yīng)(HFSR)。HFSR的嚴重性取決于服用索拉非尼的時間、劑量和藥物累及度。HFSR不是藥物的過敏反應(yīng)，可能與VEGF受體、血小板衍生生長因子受體、c-KIT酪氨酸激酶和Fms樣酪氨酸激酶3等單獨或聯(lián)合被索拉非尼抑制所致［10］。大多數(shù)患者服用索拉非尼后表現(xiàn)為輕中度腹瀉，其發(fā)生機制尚不清楚，可能與胰腺外分泌功能降低有關(guān)［11］。

有研究［12］認為，出現(xiàn)2～3級腹瀉預(yù)示著服用索拉非尼治療的HCC患者有較好的OS。Vincenzi等［10］等觀察發(fā)現(xiàn)，無皮膚毒性反應(yīng)者中位 TTP為4．0個月，其OS時間也顯著長于有皮膚毒性反應(yīng)者，故認為接受索拉非尼治療的HCC患者的早期皮膚毒性是一個潛在的療效標志。

本研究未發(fā)現(xiàn)降低索拉非尼劑量與預(yù)后有關(guān)，也未發(fā)現(xiàn)HFSR和腹瀉的嚴重程度與服用索拉非尼患者的預(yù)后有關(guān)，可能與本組HCC患者的荷瘤程度和治療方式(如9例肝移植患者免疫抑制劑的應(yīng)用和移植肝無腫瘤的存在)等有關(guān)。HCC患者服用索拉非尼不良反應(yīng)的嚴重性與預(yù)后的關(guān)系尚需多中心大樣本研究。

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