Cyr61與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

張曼曼，王 恒，趙 逵

(1遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563099;2貴陽(yáng)市肺科醫(yī)院)

Cyr61是 CCN 家族(Cyr61、CTGF、Nov)中主要成員之一，其表達(dá)產(chǎn)物主要分布在細(xì)胞膜及細(xì)胞間質(zhì)中，Cyr61 受體有整聯(lián)蛋白(整合素)αvβ5、αvβ3、αⅡbβ3、α6β1等。Cyr61 可能在胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合、血管生成、炎癥、纖維性疾病以及腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附、分化、遷移中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。結(jié)腸癌作為消化道常見惡性腫瘤之一，其發(fā)生、發(fā)展與多種通道及多種因素有關(guān)。研究表明，Cyr61在結(jié)腸癌中高表達(dá)，其表達(dá)量與結(jié)腸癌細(xì)胞的分化程度、Dukes分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相關(guān)［1］。且Cyr61與整合素結(jié)合可參與結(jié)腸癌細(xì)胞的血管生成，并可促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移。本文對(duì)Cyr61與結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行綜述，擬為結(jié)腸癌的防治提供新的靶點(diǎn)。

1 Cyr61與腫瘤之間的關(guān)系

Cyr61與多種腫瘤組織的發(fā)生關(guān)系密切，但在不同的腫瘤組織中其表達(dá)量和作用并不相同。Cyr61對(duì)腫瘤的形成是起到促進(jìn)作用還是抑制作用，主要取決于腫瘤組織的具體類型。在原發(fā)性胃癌、結(jié)腸癌組織中Cyr61高表達(dá)，對(duì)癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移起到促進(jìn)作用［2，3］;在非小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮平滑肌瘤、前列腺癌等組織中Cyr61則低表達(dá)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)可能起到抑制作用［4，5］。Cyr61 基因的表達(dá)情況可以作為多種腫瘤診斷及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)［6～8］。作為一種重要的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，Cyr61可通過結(jié)合不同的整聯(lián)蛋白參與多種信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控癌細(xì)胞的功能。Cyr61參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞功能的信號(hào)通路有:Wnt/β-catenin、NF-κB、酪氨酸激酶、Akt通路等。

2 Cyr61與結(jié)腸癌的關(guān)系

2.1 Cyr61與整合素αvβ5在結(jié)腸癌中的作用 CCN蛋白可以與很多細(xì)胞黏附受體結(jié)合發(fā)揮作用，這些受體主要包括整合素及硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPGs)等。Cyr61和不同的整合素受體結(jié)合發(fā)揮不同的生物學(xué)效應(yīng)，而與哪種整合素結(jié)合則取決于目標(biāo)細(xì)胞的類型和細(xì)胞所介導(dǎo)的功能［9］。Cyr61在腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，當(dāng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)Cyr61表達(dá)增加。Yan等［10］研究發(fā)現(xiàn)，在人結(jié)腸癌細(xì)胞中，用特定Cyr61的shRNA轉(zhuǎn)換癌細(xì)胞株HCT116后，HCT116細(xì)胞株中Cyr61的蛋白表達(dá)量減少;通過特定的Cyr61shRNA使Cyr61蛋白基因沉默，可減少HCT116細(xì)胞的侵襲力和轉(zhuǎn)移能力;使用抗整合素αv單克隆抗體17E6和小分子αvβ3/αvβ5整合素抑制劑EMD121974，可以抑制由Cyr61誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。通過細(xì)胞表面受體檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)HCT116細(xì)胞表達(dá)的是 αvβ5，而不是 αvβ3。因此，在結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞系中，Cyr61可能與αvβ5共同作用來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在這個(gè)過程中，Cyr61可能擔(dān)當(dāng)αvβ5的一個(gè)關(guān)鍵配體或作為一個(gè)可供選擇的受體，通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)事件來(lái)直接調(diào)節(jié)αvβ5的功能。故針對(duì)αvβ5介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移，我們可以使用特定的整合素拮抗劑進(jìn)行干預(yù)，有可能對(duì)結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展起到一定的抑制作用。

2.2 Cyr61參與結(jié)腸癌新生血管的形成 血管的生成是極其復(fù)雜的過程，在這個(gè)過程中有多種因素及多種細(xì)胞因子共同參與。腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為和其組織內(nèi)新生血管的形成密切相關(guān)。在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)過程中，Cyr61可通過調(diào)節(jié)血管生成因子的活性來(lái)增加新生血管的生成。在眾多的血管生成因子中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體(VEGFR)在血管的新生中發(fā)揮了不可替代的作用。Cyr61可通過調(diào)節(jié)VEGF的生成來(lái)發(fā)揮其促進(jìn)血管生成的作用［11］。張曉君等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌組織中Cyr61與VEGF均高表達(dá)，且兩者表達(dá)量呈正相關(guān)，表明兩者在調(diào)控血管生成過程中存在協(xié)同效應(yīng)。VEGF參與結(jié)腸癌血管的生成，并介導(dǎo)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及侵襲等，這些作用可能是由Cyr61調(diào)控的。Cyr61還可能通過其他機(jī)制參與血管的生成，例如Cyr61可通過結(jié)合整合素受體來(lái)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、增殖及新生血管的生成等［13］，Cyr61也可直接促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及新生血管的形成［14］。進(jìn)一步研究 Cyr61、VEGF及其他因素在結(jié)腸癌中的表達(dá)及關(guān)系，可更深入地理解其在腫瘤組織中的生物學(xué)行為。

2.3 Cyr61與Wnt信號(hào)通路在結(jié)腸癌中的作用Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在多種腫瘤組織的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。此信號(hào)通路可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移等過程［15］。在大腸癌的發(fā)生發(fā)展中，Wnt/β-catenin通路是其關(guān)鍵通路之一，大腸癌的發(fā)生約90%與該通路有關(guān)［16］。目前，認(rèn)為Wnt通路的主要成員有:散亂蛋白、糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、Wnt家族分泌蛋白、β-連接素、結(jié)腸腺瘤性息肉病基因蛋白(APC)、軸蛋白(Axion)、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄T細(xì)胞因子(TCF)/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子(LEF)和泛素蛋白等［17］。研究表明，結(jié)腸癌組織中Cyr61過表達(dá)，可能通過增強(qiáng)整聯(lián)蛋白偶聯(lián)激酶(LK)活性，使Wnt通路中GSK-3β不能有效磷酸化 β-catenin的絲/蘇氨酸殘基，導(dǎo)致過多的β-catenin不能被胞質(zhì)中的泛素—蛋白酶解系統(tǒng)降解，越來(lái)越多的βcatenin進(jìn)入細(xì)胞核與T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子(β-catenin-TCF/LEF)結(jié)合，繼而啟動(dòng)其下游的靶基因，通過激活多種途徑促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。

2.4 Cyr61與其他信號(hào)通路在結(jié)腸癌中的作用NF-κB作為一種重要的調(diào)節(jié)生命活動(dòng)的信號(hào)分子，參與機(jī)體組織細(xì)胞的分化、腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及凋亡等過程。一些研究結(jié)果提示，在結(jié)腸癌細(xì)胞中，高表達(dá)的Cyr61可能通過增強(qiáng)其下游靶基因NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，繼而上調(diào)XIAP(細(xì)胞凋亡抑制蛋白)的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。除此之外，Cyr61還可以通過PI3K/AKT信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。已證實(shí)，與正常組織相比，PI3K蛋白激酶在胃癌、結(jié)腸癌細(xì)胞中的表達(dá)明顯增高。故推測(cè)，Cyr61可能通過PI3K/AKT信號(hào)通路對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞發(fā)揮作用，但Cyr61通過PI3K/AKT信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)功能的具體作用機(jī)制目前仍不清楚，需要進(jìn)一步的深入研究。此外，在結(jié)腸腫瘤的發(fā)生中還有很多信號(hào)通路的參與，如MAP激酶通路、G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路等。這些信號(hào)通路在結(jié)腸癌中是如何發(fā)揮功能及其機(jī)制，仍有待研究。

總之，Cyr61作為一種重要的調(diào)節(jié)生命活動(dòng)的基質(zhì)蛋白，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、增殖等多種過程。Cyr61表達(dá)在結(jié)腸癌的早期階段明顯增高，對(duì)結(jié)腸癌的發(fā)生有不可替代的作用。但是，目前對(duì)Cyr61的研究十分有限，更進(jìn)一步探索Cyr61與結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系及其機(jī)制，可為結(jié)腸癌的預(yù)防及治療提供新思路。

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