瘦素信號傳導(dǎo)機制的研究進(jìn)展

馮和林，王 紅（綜述），蘇 琪，單保恩（審校）

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院骨科，河北石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學(xué)2007級本碩連讀，河北石家莊 050017；3.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院眼科，河北石家莊 050031；4.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院科研中心，河北石家莊 050011）

瘦素信號傳導(dǎo)機制的研究進(jìn)展

馮和林1，王 紅（2綜述），蘇 琪3，單保恩（4審校）

（1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院骨科，河北石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學(xué)2007級本碩連讀，河北石家莊 050017；3.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院眼科，河北石家莊 050031；4.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院科研中心，河北石家莊 050011）

瘦素；銜接蛋白質(zhì)類；信號傳導(dǎo)；綜述文獻(xiàn)

脂肪分泌的瘦素通過細(xì)胞膜瘦素受體發(fā)揮作用，目前為止發(fā)現(xiàn)的受體有6種亞型。瘦素及其受體在多種腫瘤組織中表達(dá)增高。瘦素結(jié)合不同的受體亞型激活包括酪蛋白激酶/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（janus kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3（phosphatidylinositol 3-kinase，P13k）、胰島素受體底物1（insulin receptor substrate-1，IRS1）及細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制蛋3（suppressor of cytokine signaling-3，SOCS3）等信號通路并進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移及侵襲，這些研究說明瘦素系統(tǒng)在促進(jìn)腫瘤的發(fā)病及進(jìn)展過程中起到重要作用，對其信號通路的深入研究有可能為腫瘤靶向治療提供理論依據(jù)。本文就瘦素信號傳導(dǎo)的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 瘦素及瘦素受體

瘦素是由體內(nèi)脂肪細(xì)胞合成分泌的蛋白質(zhì)類激素，包含167個氨基酸，是肥胖基因（obese，Ob）的表達(dá)產(chǎn)物。瘦素通過結(jié)合細(xì)胞上特定的受體起作用。瘦素的生物學(xué)活性在體內(nèi)除了調(diào)節(jié)攝食和能量消耗外，還具有與生殖、血管生成、造血及免疫有關(guān)的效應(yīng)，可刺激胰島素釋放，脂聯(lián)素、抵抗素表達(dá)，刺激肝臟和骨骼脂肪酸氧化，刺激促炎因子產(chǎn)生等［1-2］。瘦素分為脂肪型和血清型2種。瘦素受體屬Ⅰ類細(xì)胞因子受體超家族，其有6個亞型（leptin recepta six forms，ObRa～f），但是每個亞型的生理學(xué)作用尚不完全清楚［3］。瘦素受體為單跨膜受體，由胞外、跨膜和胞內(nèi)3個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，與粒細(xì)胞集落刺激因子、糖蛋白130家族受體和白細(xì)胞抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）的受體非常類似。ObRb為受體第2個亞型，具有由306個氨基酸組成的長細(xì)胞內(nèi)域（簡稱長型），長型主要在下丘腦表達(dá)，這個細(xì)胞內(nèi)位點被認(rèn)為是瘦素信息傳遞的第一步，可以激活JAK/STAT。JAK與STAT結(jié)合是細(xì)胞激肽類受體信息傳遞的關(guān)鍵。短型在周圍組織中存在豐富，主要激活細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶，同時對有絲分裂起作用［4］。長型的ObRb瘦素受體全部都可以發(fā)揮信號傳導(dǎo)的作用［5］，而短型瘦素受體只顯示較小部分信號傳導(dǎo)作用，有研究［6］證實短型的瘦素受體能夠跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運瘦素。

2 JAK/STAT通路

瘦素受體缺少真正的激酶活性，與所有的Ⅰ類細(xì)胞因子受體相同，只有聯(lián)合信號細(xì)胞質(zhì)相關(guān)的JAK激酶才能被激活。所有的瘦素受體亞型在細(xì)胞內(nèi)共用29個氨基酸序列，大多數(shù)細(xì)胞因子受體家族成員在第20個受體細(xì)胞質(zhì)殘基區(qū)域內(nèi)的位點。長鏈?zhǔn)菟厥荏w亞型往往具有一個由50～60個氨基酸序列組成細(xì)胞質(zhì)區(qū)域、信號轉(zhuǎn)換器以及轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點。雖然ObRa缺少STAT3的停泊位點，但是仍可以通過瘦素受體亞型結(jié)合并激活JAK2［7］。

瘦素結(jié)合形成的四聚體復(fù)合物，可以交叉磷酸化并且激活JAKs。激活的JAKs進(jìn)一步磷酸化受體細(xì)胞質(zhì)域的酪氨酸殘基，磷酸化的殘基為信號傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活蛋白家族提供了結(jié)合位點。信號傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活蛋白本身也受到JAK介導(dǎo)的磷酸化，從而誘發(fā)其同源或異源二聚體，從受體復(fù)合物隨后易位釋放到細(xì)胞核，在那里它們可以調(diào)節(jié)特定的靶基因轉(zhuǎn)錄［8］。

在人類，ObRb擁有3種酪氨酸殘基，每一個都會與不同的信號途徑相關(guān)，已經(jīng)證明了在ObRb酪氨酸序列構(gòu)成了STAT 3結(jié)合基序［9］。這個結(jié)合位

點磷酸化之后，STAT通過它的同源2結(jié)構(gòu)域補充［10］。STAT3的同源二聚體和核易位最終導(dǎo)致了特定基因的誘導(dǎo)激活［11］。ObRb的傳輸信號通過JAK/STAT通路，完整的STAT3的轉(zhuǎn)錄活性取決于酪氨酸705和絲氨酸727殘基的磷酸化［12］。

STAT是細(xì)胞增值的重要調(diào)節(jié)器，它在胚胎發(fā)育、細(xì)胞生存和增殖分裂中有著不可或缺的作用，STAT的激活經(jīng)常伴隨著細(xì)胞的轉(zhuǎn)化［13］。在分子水平，STAT扮演了轉(zhuǎn)錄激活因子和基因表達(dá)調(diào)節(jié)器的角色，如那些與細(xì)胞生長和增值有密切關(guān)系的c-myc，cyclinD1，p21waf1，BclⅡ和Bcl-xl［14］。瘦素誘導(dǎo)的c-myc基因與c-myc基因啟動子的表達(dá)說明了瘦素在生物和病理學(xué)活動中的一個重要作用。STAT與p160家族如SRC-1的相互作用和補充是其靶基因的啟動子［14］。對于許多癌癥，激活STAT3的升高與預(yù)后不良相關(guān)，表明STAT3可能成為一個具有吸引力的新型癌癥治療的新靶點［15］。

3 SOCS3通路

SOCS蛋白是負(fù)向調(diào)節(jié)因子，許多細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6促進(jìn)激素和紅細(xì)胞生成素的分泌誘導(dǎo)更多SOCS及其亞型的表達(dá)，這樣就形成了一個負(fù)反饋環(huán)［16］。SOCS的蛋白包含一個中央的同源結(jié)構(gòu)，這可以使其抑制JAK蛋白磷酸化和酪氨酸磷酸化的受體與信號的結(jié)合或直接互動。SOCS是一個可誘導(dǎo)的抑制瘦素信號。瘦素與長鏈?zhǔn)荏w的結(jié)合能引起SOCS3在下丘腦區(qū)域mRNA的表達(dá)。此外，SOCS3在哺乳動物細(xì)胞系瘦素受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的被動表達(dá)證明了它的功能可構(gòu)成一個負(fù)反饋回路。通過與酪氨酸985和酪氨酸1 077殘基結(jié)合，激活SOCS3瘦素受體［17］。

瘦素是怎樣調(diào)節(jié)SOCS3的表達(dá)及SOCS3抑制信號傳導(dǎo)的機制還沒有深入的研究。有研究［16］表明瘦素預(yù)處理抑制長鏈?zhǔn)菟厥荏w在CHO細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)的生長因子，在這些細(xì)胞中瘦素可以誘導(dǎo)SOCS表達(dá)，并且在此后的20h SOCS蛋白都可以處于興奮狀態(tài)。瘦素的抑制作用包括在不影響受體表面表達(dá)的情況下阻止瘦素受體酪氨酸的磷酸化。SOCS的被動表達(dá)減弱了瘦素誘導(dǎo)的JAK2的酪氨酸磷酸化［18］。

ObRb殘基酪氨酸985控制著JAK2的酪氨酸磷酸化，但是酪氨酸1 138控制著STAT3的活化［10］。ObRb控制下游促分裂原活化蛋白激酶活化以及c-fos和SOCS3的信息收集的機制已有研究。酪氨酸985介導(dǎo)的SHP-2的募集作用沒有改變JAK2和STAT3酪氨酸的磷酸化，但是導(dǎo)致了GRB2與磷酸化的SHP-2的結(jié)合以及在obRb信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中對于多數(shù)MAPK活化的需求。酪氨酸985和MAPK同樣調(diào)節(jié)c-fosmRNA的蓄積，但是SOCS3 mRNA的蓄積需要酪氨酸1 138介導(dǎo)的STAT3的活化。

4 P13k和IRS蛋白通路

在肥胖人群中發(fā)現(xiàn)瘦素傳導(dǎo)信號和胰島素增高的一致性表明了瘦素和胰島素之間的密切聯(lián)系。在不同的肝細(xì)胞中IRS1和IRS2的磷酸化以及它們與Grb-2和P13k的相互作用已經(jīng)證實了瘦素和胰島素對于它們的可調(diào)性［19］。在多種細(xì)胞過程中包括細(xì)胞的生長、增殖、運動、生存和血管生成，P13k/Akt通路均起到核心作用［20］。

瘦素刺激的P13k還參與調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的PDE3B［21］、成纖維細(xì)胞中的鈉-鉀泵［17］以及結(jié)腸上皮細(xì)胞的侵襲［22］。在肝癌細(xì)胞中單獨的瘦素對于胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路沒有作用，但是瘦素的預(yù)處理短暫的增強了胰島素誘導(dǎo)的IRS1的酪氨酸的磷酸化，及其與P13k的結(jié)合，從而抑制了IRS2的酪氨酸磷酸化，進(jìn)一步減少其與P13k的結(jié)合［23］。單獨的瘦素可以誘導(dǎo)Akt以及GSK-3的絲氨酸磷酸化，但是比胰島素的作用范圍要小，表明瘦素和胰島素的信號傳導(dǎo)通路之間復(fù)雜的相互作用，有可能導(dǎo)致IRS1和IRS2以及激活的下游激酶對于胰島素代謝和分裂的影響。

5 展望

瘦素及其受體與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系，它們在腫瘤細(xì)胞中的傳導(dǎo)通路已經(jīng)逐漸被研究發(fā)現(xiàn)，盡管現(xiàn)在仍不是十分清楚，但是隨著研究的深入，抑制其傳導(dǎo)通路將成為腫瘤治療的新靶點。

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（本文編輯：劉斯靜）

R73-37

A

1007-3205（2013）01-0111-03

2012-06-11；

2012-10-23

河北省科技廳支撐課題（11276156）

馮和林（1978-），男，河北邯鄲人，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事骨腫瘤及創(chuàng)傷骨科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.01.048