臨沂地區(qū)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥新生兒的篩查與治療

彭書新，葉 梅

(臨沂市婦幼保健院，山東臨沂 276000)

新生兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)是常染色體隱性遺傳病，是由于皮質(zhì)激素合成過程中需要的某些酶先天性缺乏所致。新生兒CAH篩查已在國外推廣應(yīng)用。2009年9月～2012年5月，我們對臨沂地區(qū)出生的新生兒進(jìn)行了CAH篩查，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 篩查方法及結(jié)果

初篩對象為2009年9月～2012年5月臨沂地區(qū)出生的滿72 h的42萬例(占同期臨沂地區(qū)出生人口的98%)活產(chǎn)新生兒。采集其足跟末梢血，一次性滴于篩查專用濾紙片上，血滴直徑約8 mm，室溫下自然晾干，以塑料袋封裝，4℃冰箱保存?zhèn)溆?。用時間分辨熒光免疫分析法(DELFIA)測定濾紙血斑中17-羥孕酮(17-OHP)。對于初篩標(biāo)本17-OHP水平為28～89 nmol/L者通知重采血片;17-OHP≥90 nmol/L或復(fù)查后17-OHP≥28 nmol/L者再次采足跟血片測定17-OHP，詳細(xì)詢問病史，行體格檢查。根據(jù)臨床情況檢測血鉀、血鈉、睪酮、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素以及行腎上腺B超、染色體等檢查，進(jìn)行確診分型。結(jié)果共篩查出CAH患兒14例，男9例，女5例，均為足月兒，體質(zhì)量2600～4200 g。確診年齡為14～44 d，CAH發(fā)病率為1/3萬。

2 確診CAH患兒的臨床特點(diǎn)及治療情況

2.1 臨床表現(xiàn) 14例患兒中4例消化道癥狀不明顯，其余均表現(xiàn)出不同程度的拒乳、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀。伴有神情倦怠，皮膚彈性差，呈輕或重度脫水表現(xiàn)。皮膚黏膜均表現(xiàn)為明顯的色素沉著，以乳暈、外陰部為重。5例女性患兒均表現(xiàn)為陰蒂肥大、尿道下裂、大陰唇融合。8例男性患兒睪丸大小正常，其中3例陰莖稍粗大。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 14例患兒17-OHP均升高，血鈉均降低，血鉀均升高。12例HCO-升高，2例HCO-正常。9例患兒做血?dú)夥治觯?例表現(xiàn)為代謝性酸中毒，pH 7.10～7.33。12例行皮質(zhì)醇測定，其中 10例降低。6例測促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，其中4例升高。13例測睪酮，均升高。

2.3 輔助檢查 6例腎上腺B超示雙側(cè)腎上腺增大，5例外生殖器性別難辨者染色體為46XX。

2.4 治療情況及預(yù)后 1例確診后即放棄治療，其余13例均因不同程度的高鉀、低鈉、脫水、酸中毒、腎上腺危象收入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室。給予5%碳酸氫鈉糾正酸中毒，生理鹽水靜脈滴注擴(kuò)容，同時靜注琥珀酸氫化可的松50 mg，間隔8 h 1次，口服9α-氟氫化可的松(9α-FHC)0.1 mg/d，10% 氯化鈉 10 mL/d分次加入奶中口服。病情好轉(zhuǎn)，化驗(yàn)正常后，琥珀酸氫化可的松按每天25%減量，最后改為維持量口服15～20 mg/(m2·d)，2～3次/d。每日傍晚后服50～60%劑量以抑制覺醒時ACTH升高。13例患兒平均住院6 d。住院期間1例合并嚴(yán)重感染，肝功能損害放棄治療;余12例經(jīng)治療后皮膚色素明顯消退，電解質(zhì)紊亂、脫水、酸中毒糾正，精神飲食正常，出院轉(zhuǎn)新生兒篩查中心維持治療。

3 討論

CAH是常染色體隱性遺傳病，系皮質(zhì)激素合成過程中需要的某些酶先天性缺乏所致。因皮質(zhì)醇合成不足、血液濃度降低，通過負(fù)反饋?zhàn)饔么碳ご贵w分泌ACTH增多，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生并分泌過多的皮質(zhì)醇前身物質(zhì)，產(chǎn)生一系列癥狀。常見酶缺陷包括-21 羥化酶、11β-羥化酶、3β-類固醇脫氫酶、17α-羥化酶缺陷等，其中以21羥化酶缺陷最常見，占CAH總數(shù)的90% ～95%。據(jù)報道，CAH在新生兒中的發(fā)病率為1/16000～1/20000［1］。新生兒篩查可減少診斷延誤，特別是對于出生時無明顯體征的男性患兒，早期診斷能顯著降低腎上腺危象的發(fā)生率及病死率。新生兒CAH篩查主要針對新生兒21-羥化酶缺乏的篩查和診斷［2］。根據(jù)21-羥化酶缺乏的程度不同可分為失鹽型、單純男性化型和非典型型。本研究發(fā)現(xiàn)，臨沂地區(qū) CAH發(fā)病率為1/30000，所查14例患兒均表現(xiàn)為高鉀、低鈉電解質(zhì)紊亂情況，應(yīng)診斷為失鹽型，這說明存在單純男性化型及非典型型漏診情況。有學(xué)者提出新生兒CAH篩查對失鹽型效果好，對其它類型效果不明顯［3］。篩查中要注意詢問家族史，由于CAH為常染色體隱性遺傳病，患者的兄弟姊妹中有可能存在其他未被發(fā)現(xiàn)的患者。本組CAH患兒中2例患兒為兄妹，通過篩查詢問家族史，發(fā)現(xiàn)他們7歲的姐姐亦患本病。

分析本組病例，17-OHP是診斷21-羥化酶缺乏的可靠指標(biāo)，也是判斷治療效果的重要參考指標(biāo)。睪酮、皮質(zhì)醇、ACTH、腎上腺B超及染色體檢查對CAH的診斷有幫助意義，電解質(zhì)有助于失鹽型的診斷及病情判斷。因皮質(zhì)醇的分泌存在晝夜節(jié)律變化，上午6～8時濃度最高，午夜最低，而皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律是由于ACTH的晝夜節(jié)律所引起的［4］，采血時應(yīng)注意這一節(jié)律變化。糖皮質(zhì)激素(GC)替代是治療CAH的主要方法，GC可抑制下丘腦及垂體分泌過量促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)及ACTH，抑制腎上腺產(chǎn)生的過量雄激素。經(jīng)典的21-羥化酶缺乏癥的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案包括終生使用GC。GC的維持量應(yīng)該是能充分抑制雄激素、控制男性化癥狀、保持正常生長的最小劑量，過量的GC雖可使17-OHP處在正常水平，但可導(dǎo)致醫(yī)源性庫欣綜合征［5］。本組病例GC口服維持量為15～20 mg/(m2·d)，17-OHP維持在3～30 nmol/L。在長期GC替補(bǔ)過程中，遇應(yīng)急情況如發(fā)熱、外科手術(shù)，須增加2～3倍維持量。對于CAH引起的女性外生殖器男性化改變，需要手術(shù)治療，目前認(rèn)為最佳手術(shù)時間為生后2～6個月［6］。此時手術(shù)患兒組織可塑行強(qiáng)，心理損傷小，手術(shù)可根據(jù)畸形的程度和體征設(shè)計方案，必要時外陰整形手術(shù)分兩次進(jìn)行。

總之，CAH是常染色體隱性遺傳病，對家族中有本病者的孕婦應(yīng)做產(chǎn)前診斷，在孕9～11周取絨毛膜活檢進(jìn)行胎兒細(xì)胞DNA分析。孕16～20周時取羊水監(jiān)測孕三醇、17-OHP等生化項(xiàng)目。產(chǎn)前診斷不僅可彌補(bǔ)新生兒篩查對單純男性化型及非典型型不敏感的不足，也可為患兒爭取胎內(nèi)開始治療的機(jī)會。

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