慢性淋巴細(xì)胞白血病合并自身免疫性血細(xì)胞減少癥的診斷與治療進(jìn)展

隋 濤

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300060)

慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者常出現(xiàn)免疫平衡失調(diào)，因此并發(fā)自身免疫性血細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)很高。自身免疫性血細(xì)胞減少癥主要包括自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(PRCA)、免疫性血小板減少癥(ITP)及自身免疫性粒細(xì)胞減少癥等［1］。研究顯示，CLL患者合并自身免疫性血細(xì)胞減少癥的比例為4.3% ～9.7%［2］，其中以AIHA最常見(jiàn)，約7%左右;另外有7% ～14%的CLL患者直接抗球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，但不出現(xiàn)溶血的臨床表現(xiàn);ITP發(fā)生率為2% ～5%，而粒細(xì)胞減少癥和PRCA的發(fā)生率極低(＜1%)［3］。因CLL合并自身免疫性血細(xì)胞減少癥系惡性B-CLL細(xì)胞、異常的T細(xì)胞、微環(huán)境及免疫失衡等復(fù)雜因素相互作用所致，故其診斷和治療均較棘手?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其診斷及治療進(jìn)展綜述如下。

1 診斷

CLL患者血細(xì)胞減少癥可由多種原因引起，包括骨髓衰竭、脾功能亢進(jìn)、化療、敗血癥、自身免疫等，其診斷需行骨髓活檢。

1.1 AIHA CLL并發(fā)AIHA時(shí)，AIHA的一些典型表現(xiàn)可能缺失或不典型，但多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)貧血的癥狀，這些癥狀可逐步出現(xiàn)或突然出現(xiàn)。AIHA患者紅細(xì)胞產(chǎn)生增多、網(wǎng)織紅細(xì)胞比例增加，也可出現(xiàn)血管外溶血的表現(xiàn)，如血清間接膽紅素和乳酸脫氫酶(LDH)水平升高、外周血涂片中出現(xiàn)球形紅細(xì)胞及其他異常紅細(xì)胞。由于紅細(xì)胞表面結(jié)合多克隆IgG和(或)C3，直接抗球蛋白試驗(yàn)通常陽(yáng)性。盡管AIHA是血管外溶血，但是一旦紅細(xì)胞更新顯著增加，結(jié)合珠蛋白將明顯減少。然而如果患者肝臟功能正常，即使臨床上出現(xiàn)顯著的溶血癥狀，膽紅素水平可能并不增高。晚期CLL患者由于CLL呈活動(dòng)性，血清LDH水平升高，更難鑒別診斷。由于化療或浸潤(rùn)的白血病細(xì)胞抑制骨髓功能，可能不出現(xiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，故此時(shí)行骨髓活檢非常重要。AIHA和ITP可能同時(shí)出現(xiàn)，此并發(fā)癥即是Evans綜合征。

直接抗球蛋白試驗(yàn)陰性的AIHA診斷一直存爭(zhēng)議［4］。Barcellini等［5］證實(shí)絲裂原刺激后，29% 的CLL患者直接抗球蛋白實(shí)驗(yàn)可以檢測(cè)到抗紅細(xì)胞自身抗體(anti-RBC)，而未經(jīng)絲裂原刺激的直接抗球蛋白試驗(yàn)只在4.3%的患者中檢測(cè)到了該抗體。因此，AIHA患者直接抗球蛋白試驗(yàn)陰性可能是試驗(yàn)方法的敏感性差所致［6］。

1.2 ITP CLL患者的血小板減少主要與脾腫大、白血病細(xì)胞浸潤(rùn)引起的骨髓衰竭或治療相關(guān)的骨髓損傷有關(guān)，而自身免疫性血小板減少癥在CLL患者中的發(fā)生率僅為2% ～5%。晚期CLL患者血小板減少前已經(jīng)有貧血的臨床表現(xiàn)，如果單獨(dú)出現(xiàn)血小板減少的表現(xiàn)，應(yīng)高度懷疑由自身免疫引起［2］。CLL患者突然出現(xiàn)血小板數(shù)量降低(超過(guò)50%的患者血小板數(shù)量低于100×109/L)，并排除脾腫大、感染或化療等因素，同時(shí)骨髓中出現(xiàn)大量的巨核細(xì)胞，可考慮自身免疫性血小板減少癥［7］。如患者以前血小板數(shù)量就少，則需進(jìn)行仔細(xì)的血涂片檢查、分析血小板容積曲線以排除遺傳性巨血小板減少，同時(shí)也需排除EDTA依賴(lài)的假性血小板減少。值得注意的是目前臨床上應(yīng)用的自動(dòng)化血細(xì)胞分析儀不能計(jì)數(shù)大血小板，有可能使已經(jīng)降低的血小板計(jì)數(shù)進(jìn)一步被低估。排除幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染也很重要，因?yàn)榛顒?dòng)性Hp感染與ITP相關(guān)。血小板抗體試驗(yàn)可檢測(cè)結(jié)合到血小板上的自身抗體，但特異性差，診斷價(jià)值較低;基于血小板糖蛋白的試驗(yàn)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性好，但很難標(biāo)準(zhǔn)化，臨床應(yīng)用受限。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血小板抗體的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)不是ITP診斷所必須的，而必須做骨髓活檢［8］。對(duì)于病因仍不明確的患者，短期可試驗(yàn)性應(yīng)用皮質(zhì)激素治療，根據(jù)治療反應(yīng)做出診斷結(jié)論。

1.3 PRCA CLL患者出現(xiàn)貧血和網(wǎng)狀細(xì)胞減少時(shí)應(yīng)考慮PRCA。這種貧血是典型的正色素正細(xì)胞性貧血。骨髓檢測(cè)顯示特有的有核紅細(xì)胞成熟缺陷，同時(shí)抗血型糖蛋白抗體免疫組化可檢測(cè)到細(xì)胞前體。另外，CLL患者出現(xiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞減少性貧血時(shí)，必須檢測(cè)是否有與PRCA相關(guān)的病毒感染，包括巨細(xì)胞病毒、EB病毒和微小病毒。出現(xiàn)大紅細(xì)胞時(shí)應(yīng)檢測(cè)葉酸、維生素B12水平。

1.4 自身免疫性粒細(xì)胞減少癥 CLL患者合并自身免疫性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率很低。當(dāng)沒(méi)有明顯的誘因而出現(xiàn)粒細(xì)胞減少時(shí)，須懷疑為由自身免疫引起。在一項(xiàng)前瞻性研究中，對(duì)1750例CLL患者進(jìn)行了骨髓檢查，只有3例被診斷為自身免疫性粒細(xì)胞減少癥，且此3例患者均伴嚴(yán)重感染。接受利妥昔單抗治療的患者中，晚期(用藥后4周以上)開(kāi)始出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少者比較常見(jiàn)，但機(jī)制不明［9］。有學(xué)者認(rèn)為與IgG抗體結(jié)合到中性粒細(xì)胞有關(guān)，而其他學(xué)者認(rèn)為與B細(xì)胞恢復(fù)引起的干擾有關(guān)［10］。多數(shù)病例是偶然發(fā)現(xiàn)，并且6～20 d自發(fā)恢復(fù)或應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療3～5 d后恢復(fù)。

1.5 治療相關(guān)的AIHA CLL患者由于治療引起的AIHA早有報(bào)道。以前認(rèn)為用嘌呤類(lèi)似物(如氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、噴司他汀等)治療 CLL可引起AIHA更高的發(fā)病率，但目前的證據(jù)顯示應(yīng)用嘌呤類(lèi)似物治療CLL，患者發(fā)生自身免疫性血細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)與應(yīng)用其他藥物沒(méi)有差別。在英國(guó)進(jìn)行的1項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，治療后直接抗球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性的患者百分率在各治療組相似，苯丁酸氮芥治療組為14%，氟達(dá)拉濱治療組為13%，氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺組10%。值得注意的是，氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療組臨床AIHA的發(fā)生率與其他兩組相比顯著降低，提示環(huán)磷酰胺加氟達(dá)拉濱對(duì)紅細(xì)胞有保護(hù)作用［7］。而一個(gè)小樣本研究中［4］，用氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗治療CLL，AIHA的發(fā)病率也很低，支持了上述觀點(diǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道氟達(dá)拉濱治療組AIHA發(fā)生率比苯丁酸氮芥治療組略低。而德國(guó)8個(gè)CLL的臨床試驗(yàn)中，用氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺治療后(包括應(yīng)用或不用利妥昔單抗)，AIHA的發(fā)病率僅為1%。上述結(jié)果證實(shí)，與其他傳統(tǒng)CLL治療方法相比，氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺方案(應(yīng)用或不用利妥昔單抗)引起AIHA的風(fēng)險(xiǎn)不高［4］。

2 治療

目前，CLL合并自身免疫性血細(xì)胞減少的治療方法主要為根據(jù)對(duì)病例的回顧性分析和專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用傳統(tǒng)方法(如皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等)治療，如癥狀緩解、CLL不活動(dòng)，則不需要進(jìn)一步治療，但需定期監(jiān)測(cè);如對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，則需開(kāi)始抗CLL治療。目前對(duì)CLL合并自身免疫性血細(xì)胞減少癥的治療尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，主要根據(jù)病情和個(gè)體差異行個(gè)體化治療。

2.1 免疫抑制劑 對(duì)自身免疫血細(xì)胞減少癥患者首先應(yīng)予口服潑尼松治療，每日劑量為0.5～2.0 mg/kg體質(zhì)量，見(jiàn)效后逐漸減量。如果經(jīng)4～6個(gè)月治療后患者仍無(wú)反應(yīng)，可選擇高劑量地塞米松進(jìn)行沖擊(40 mg/d，連續(xù) 4 d，每 2 周重復(fù)一次)［11］。原發(fā)性ITP對(duì)該種治療方法反應(yīng)率達(dá)到80%以上，但反應(yīng)者可能產(chǎn)生皮質(zhì)激素依賴(lài)。對(duì)皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)者需要高劑量維持。撤藥后快速?gòu)?fù)發(fā)者須考慮應(yīng)用免疫抑制劑(如環(huán)孢素、硫唑嘌呤等)、單克隆抗體、靶向治療或行脾切除［12］。

有證據(jù)顯示，有AIHA病史的CLL患者，再次接受氟達(dá)拉濱治療時(shí)能再次誘發(fā)AIHA。一些其他嘌呤類(lèi)似物和烷化劑也有相同的作用，因此在CLL患者治療AIHA時(shí)，需要盡可能避免應(yīng)用上述藥物。目前有專(zhuān)家認(rèn)為在上述情況下，可使用利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺及地塞米松、利妥昔單抗加環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿加潑尼松龍等治療方案［13，14］，這些方案中包含了已被證明的對(duì)治療AIHA和ITP有效的藥物如類(lèi)固醇激素和利妥昔單抗。

2.2 單克隆抗體 用于自身免疫疾病治療最成功的單克隆抗體是抗CD20單克隆抗體即利妥昔單抗，該抗體可單獨(dú)應(yīng)用或與其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，利妥昔單抗用于治療CLL合并AIHA和ITP有短期效果，利妥昔單抗用于治療CLL合并PRCA也有成功的報(bào)道。與應(yīng)用利妥昔單抗治療原發(fā)性PRCA的結(jié)果不同，利妥昔單抗治療原發(fā)性PRCA無(wú)效。利妥昔單抗可以在開(kāi)始或在應(yīng)用氟達(dá)拉濱治療后應(yīng)用。應(yīng)用抗CD52抗體—阿侖珠單抗治療CLL合并自身免疫性血細(xì)胞減少癥也有成功的報(bào)道［15］。

2.3 脾切除 脾切除仍然是一種有效的治療方法，特別是對(duì)于ITP患者。有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于CLL合并AIHA的患者脾切除治療無(wú)效，且病死率高;而也有學(xué)者報(bào)道應(yīng)用腹腔鏡行脾切除治療AIHA患者9例，其中7例達(dá)到持續(xù)的完全反應(yīng)且無(wú)死亡病例。有學(xué)者報(bào)道脾切除治療ITP的效果好于AIHA，成功率可達(dá)90%，并且2/3的患者可達(dá)持續(xù)反應(yīng)［8］。選擇脾切除時(shí)患者需要有適當(dāng)?shù)拿庖吡?即患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊呙缱⑸?，使其具有抵抗某些?xì)菌感染的免疫力)和其他預(yù)防性措施如應(yīng)用抗生素。

2.4 血小板生成素類(lèi)似物 romiplostim和eltrombopag均為新的血小板生成素類(lèi)似物，其治療ITP的效果已引起臨床關(guān)注。其通過(guò)增加血小板的產(chǎn)生，而不是避免血小板成熟前被破壞而發(fā)揮作用［16，17］。脾切除后仍有血小板減少的患者，romiplostim能夠使38%的患者維持血小板數(shù)量＞50×109/L。Bussel報(bào)道，不論是否進(jìn)行脾切除，應(yīng)用eltrombopag聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方法后，59%的患者血小板數(shù)量能夠上升到50×109/L以上，而單獨(dú)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)治療方法只有16%患者的血小板上升到50×109/L以上。

2.5 免疫球蛋白 需要快速反應(yīng)時(shí)常靜脈輸注大量免疫球蛋白，對(duì)于ITP和顯著出血或有嚴(yán)重溶血的患者，這種方法與紅細(xì)胞輸入聯(lián)合應(yīng)用效果很好，但是單獨(dú)應(yīng)用是否能發(fā)揮持續(xù)效果仍不能確定。

2.6 輸血 AIHA患者體內(nèi)存在自身抗體，能掩蓋伴隨存在的同種抗體。自身抗體可與紅細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，輸血的風(fēng)險(xiǎn)較高，可引起多種并發(fā)癥，如無(wú)癥狀的紅細(xì)胞減少及非常危險(xiǎn)的急性溶血反應(yīng)。對(duì)AIHA患者行輸血治療要根據(jù)臨床情況和配血相容的程度而定。有臨床輸血指征者可先小量多次輸血以維持允許的最低紅細(xì)胞比容，持續(xù)到皮質(zhì)激素或其他治療方法起效。

ITP患者由于自身抗體的存在使血小板生存期縮短，因此通過(guò)輸入血小板預(yù)防自發(fā)出血是無(wú)效的。對(duì)于有生命危險(xiǎn)的出血患者應(yīng)進(jìn)行輸血治療，需要2～3次輸入常規(guī)量的血液，隨后進(jìn)行大劑量免疫球蛋白靜脈輸注、皮質(zhì)激素治療和新鮮高劑量血小板輸入。嚴(yán)重出血者應(yīng)用重組人活化因子Ⅶ可能有效。

綜上所述，CLL合并自身免疫血細(xì)胞減少的診斷困難，對(duì)于臨床高度可疑的患者，需要進(jìn)行完整的實(shí)驗(yàn)室檢查包括骨髓檢查。目前治療方案的制定均是基于回顧性資料及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，需大樣本臨床研究確定最佳治療方案。

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