從羅格列酮案例看FDA藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施與應(yīng)用

趙東升，王 強(qiáng)，楊 凌

藥品是效益與風(fēng)險(xiǎn)并存的特殊商品，藥品安全的理想結(jié)果即效益最大化，風(fēng)險(xiǎn)最小化。而要達(dá)到上述結(jié)果就要對(duì)藥品采取完善的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，保障藥品安全，降低藥品風(fēng)險(xiǎn)。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)采取多種風(fēng)險(xiǎn)管理措施降低藥品風(fēng)險(xiǎn)，其中最主要的就是實(shí)施藥品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和降低計(jì)劃(Risk Evaluation and Mitigation Strategies，REMS)。本文以羅格列酮為例，分析FDA藥品風(fēng)險(xiǎn)管理實(shí)施和應(yīng)用，就美國FDA如何對(duì)藥品實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理及風(fēng)險(xiǎn)減低措施進(jìn)行探討，為我國藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理行動(dòng)提供借鑒和參考。

1 羅格列酮可能導(dǎo)致潛在的心臟疾病

羅格列酮(Rosiglitazone)是噻唑烷二酮類降糖藥物，可結(jié)合飲食、運(yùn)動(dòng)用于治療2型糖尿?。?］。本品于1999年被FDA批準(zhǔn)上市，目前市場(chǎng)上銷售的單一成分羅格列酮商品名為文迪雅(Avandia)。此外，羅格列酮可與其他降糖藥物聯(lián)用，如:羅格列酮與二甲雙胍聯(lián)用商品名為Avandamet，羅格列酮與格列美脲聯(lián)用商品名為Avandaryl。羅格列酮主要通過增加胰島素的敏感性而發(fā)揮作用。通過過氧化體增殖因子激活位于肝、骨骼肌、脂肪組織等胰島素靶器官的γ受體，達(dá)到降低胰島素耐藥性的目的。不良反應(yīng)包括:貧血、低血糖反應(yīng)、肝功能異常、血脂增高等，有心衰病史或有心衰危險(xiǎn)因素的患者以及有心臟病病史，尤其是缺血性心臟病病史的患者禁用。

近年研究發(fā)現(xiàn)，隨著羅格列酮的廣泛應(yīng)用，水腫發(fā)生率有所增加。水腫發(fā)生的機(jī)制可能是腎排鈉減少、水鈉潴留增加而導(dǎo)致細(xì)胞外液容量增加。2型糖尿病患者是心血管疾病(如冠心病、充血性心力衰竭)的高危人群，有些接受治療的患者可能有潛在的心功能不全，并且水腫可能是充血性心力衰竭(CHF)的前兆或體征，因此，心臟安全性問題引起了醫(yī)生的關(guān)注［2］。

本品上市后，F(xiàn)DA監(jiān)測(cè)到了與心臟相關(guān)的不良反應(yīng)，如液體潴留、水腫、充血性心力衰竭，因此，2001年，F(xiàn)DA在其說明書中補(bǔ)充了此項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)。2001至2006年，F(xiàn)DA持續(xù)對(duì)該類風(fēng)險(xiǎn)信息進(jìn)行更新，并通過對(duì)該藥的標(biāo)簽進(jìn)行多次修改等措施，確保醫(yī)師可以根據(jù)該藥品的風(fēng)險(xiǎn)和效益信息，為患者選擇個(gè)性化的方案。

2 FDA對(duì)羅格列酮的風(fēng)險(xiǎn)管理

2.1 2007年召開咨詢委員會(huì)會(huì)議 2006年，GSK向FDA遞交了一份對(duì)42個(gè)RCT進(jìn)行的Meta分析。結(jié)果顯示，患者長期服用(大部分試驗(yàn)周期為6個(gè)月)羅格列酮，其出現(xiàn)心臟病和其他心源性不良反應(yīng)的概率提高了30% ～40%［1］。

FDA于2007年7月召開了內(nèi)分泌和代謝藥物及藥物安全和風(fēng)險(xiǎn)管理咨詢委員會(huì)會(huì)議，認(rèn)為這42項(xiàng)研究均有不同的初級(jí)有效性終末點(diǎn)，并不是所有的試驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的都是調(diào)查羅格列酮的心血管安全性。最終分析結(jié)果顯示，羅格列酮使心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)提高30%以上［3］。但是其他2項(xiàng)長期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并不支持該結(jié)論。最終FDA認(rèn)為，尚無充足的證據(jù)證實(shí)羅格列酮導(dǎo)致心臟病或死亡的風(fēng)險(xiǎn)高于其他降糖藥物，羅格列酮可繼續(xù)上市，但需要繼續(xù)對(duì)其他數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，并將上述安全信息列入該類藥物黑框警告。同時(shí)，在修改黑框警告的基礎(chǔ)上，F(xiàn)DA要求GSK制訂相應(yīng)的用藥指南，并繼續(xù)對(duì)其心血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行深入研究。

2.2 2009年完成對(duì)羅格列酮心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)及糖尿病管理研究(RECORD)結(jié)果的審查 RECORD是一項(xiàng)大型、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，主要目的是比較羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍或酰胺脲類降糖藥物(實(shí)驗(yàn)組)與二甲雙胍或酰胺脲類降糖藥物(對(duì)照組)的心血管風(fēng)險(xiǎn)，是2007年以后FDA獲得的關(guān)于羅格列酮心血管安全性的唯一的、新的數(shù)據(jù)［3］。結(jié)果顯示，兩組在心血管安全方面(包括心血管導(dǎo)致的死亡或住院、心臟病發(fā)作或中風(fēng)等)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)組致心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組，但該風(fēng)險(xiǎn)是羅格列酮已知的風(fēng)險(xiǎn)，已存在于羅格列酮標(biāo)簽的警告信息之中［4］。FDA認(rèn)為該研究存在較多局限性，因此，并不能肯定羅格列酮在心血管風(fēng)險(xiǎn)方面比二甲雙胍和酰胺類降糖藥物更安全［5］，并且該研究并沒有將羅格列酮與吡格列酮進(jìn)行對(duì)比分析，缺乏同類藥物的對(duì)照研究數(shù)據(jù)。

2.3 2010年7月再次召開咨詢委員會(huì) 為了彌補(bǔ)已有研究數(shù)據(jù)的不足，2010年6月，F(xiàn)DA要求GSK提交關(guān)于羅格列酮和吡格列酮心血管風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究結(jié)果。FDA對(duì)符合上述條件的10項(xiàng)臨床研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，雖然兩藥在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和患者特征方面存在差異，不能直接對(duì)其進(jìn)行安全性比較，但二者在導(dǎo)致死亡、中風(fēng)、心肌缺血方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，羅格列酮的心血管風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照藥物［5］。

2.4 修改REMS，制訂藥品風(fēng)險(xiǎn)減低計(jì)劃 REMS是FDA管理上市藥品風(fēng)險(xiǎn)的重要工具。根據(jù)2010年7月咨詢委員會(huì)結(jié)果，F(xiàn)DA于2010年9月正式要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改羅格列酮已有的REMS，制訂處方和使用限制計(jì)劃，即醫(yī)師、患者在處方/使用該類藥品時(shí)都需要進(jìn)行登記［6］。

此外，同時(shí)FDA發(fā)布了醫(yī)師和患者應(yīng)該采取的風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施。針對(duì)患者:①盡快與醫(yī)師聯(lián)系決定自己是否適合繼續(xù)使用羅格列酮，如何呈加入羅格列酮處方使用計(jì)劃;②2011年11月18日后，在羅格列酮處方和使用計(jì)劃中登記的患者，將由指定藥店通過郵寄的方式為其提供藥物;③認(rèn)真閱讀用藥指南，了解藥物的風(fēng)險(xiǎn)信息;④向醫(yī)師咨詢羅格列酮的風(fēng)險(xiǎn)效益等信息;⑤通過FDA Medwatch網(wǎng)站上報(bào)與羅格列酮有關(guān)的不良反應(yīng)。針對(duì)醫(yī)師:①比較羅格列酮與其他治療策略的風(fēng)險(xiǎn)效益，決定患者是否適合使用羅格列酮;②醫(yī)師開具羅格列酮時(shí)，必須在處方計(jì)劃中登記;③為處方羅格列酮的患者提供用藥指南，并進(jìn)行詳細(xì)的解釋和溝通;④對(duì)開具羅格列酮的患者進(jìn)行登記，并填寫患者登記表，以便將患者加入羅格列酮處方計(jì)劃;⑤如果住院患者需要繼續(xù)使用羅格列酮，亦必須在羅格列酮使用計(jì)劃中登記，而醫(yī)師不用登記;⑥通過FDA Medwatch網(wǎng)站上報(bào)與羅格列酮有關(guān)的不良事件等。

3 FDA風(fēng)險(xiǎn)管理的實(shí)施及應(yīng)用分析

3.1 重視風(fēng)險(xiǎn)溝通在藥品風(fēng)險(xiǎn)管理中的應(yīng)用從FDA對(duì)羅格列酮整個(gè)處理過程中可以看出，風(fēng)險(xiǎn)溝通貫穿于整個(gè)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的過程之中，起著極其重要的作用。首先，在2001年到2006年發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)之初，F(xiàn)DA就向醫(yī)療衛(wèi)生人員發(fā)放了“致醫(yī)藥衛(wèi)生人員的一封信”，及時(shí)向醫(yī)師傳遞相關(guān)安全信息，以確保醫(yī)師能夠全面地了解該藥品的風(fēng)險(xiǎn)和效益信息，并對(duì)該藥品的標(biāo)簽進(jìn)行了多次修改。其次，在2007年咨詢委員會(huì)會(huì)議上，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)制訂相應(yīng)的用藥指南，及時(shí)向患者傳遞相關(guān)安全信息，以確?；颊甙踩盟帯４送?，F(xiàn)DA在對(duì)相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行審查的過程中，一直隨時(shí)與公眾溝通發(fā)現(xiàn)的安全信息，使政府、企業(yè)、公眾三方所獲得的安全信息達(dá)到平衡，確保社會(huì)各界不至于對(duì)羅格列酮存在的安全風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生誤解，達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)信息的及時(shí)有效溝通。

3.2 采取有效的風(fēng)險(xiǎn)減低措施，有效降低藥品風(fēng)險(xiǎn) 首先，多次修改藥品標(biāo)簽，其次是增加黑框警告，最后要求企業(yè)修改REMS，并制訂羅格列酮處方和使用限制計(jì)劃。要求醫(yī)師在處方羅格列酮時(shí)及患者在使用羅格列酮時(shí)必須進(jìn)行登記，且要求參與該計(jì)劃的指定藥店通過郵寄的方式為患者提供藥物，有效地限制了羅格列酮的使用，進(jìn)而減低了該類藥品的風(fēng)險(xiǎn)。此外，F(xiàn)DA還針對(duì)醫(yī)師和患者分別提出了系列風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施，例如醫(yī)師必須為患者提供用藥指南，并為患者進(jìn)行登記，患者要及時(shí)與醫(yī)師溝通羅格列酮的風(fēng)險(xiǎn)和效益信息等，使其風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到最小化。

3.3 基于實(shí)證是FDA決策的基礎(chǔ) 從FDA對(duì)羅格列酮整個(gè)處理過程中可以看出，F(xiàn)DA做出的每一個(gè)決定都是基于實(shí)證的。例如在2007年的咨詢委員會(huì)會(huì)議上，F(xiàn)DA對(duì)42項(xiàng)臨床研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析顯示，羅格列酮導(dǎo)致心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)提高30%以上，但是其他2項(xiàng)研究數(shù)據(jù)并沒有對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)得以證實(shí)，并且FDA其他相關(guān)的數(shù)據(jù)分析工作還未完成，因此，只是要求企業(yè)制訂相應(yīng)的給藥指南，并繼續(xù)開展相關(guān)研究。2009年，F(xiàn)DA對(duì)RECORD的研究結(jié)果進(jìn)行了分析，認(rèn)為該研究存在很多局限性，并且缺乏與同類藥物吡格列酮的對(duì)照研究數(shù)據(jù)，隨即要求企業(yè)提供相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)并進(jìn)行Meta分析，最后在2010年7月的咨詢委員會(huì)會(huì)議上，基于上述研究的結(jié)果，F(xiàn)DA最終決定要求企業(yè)修改REMS，并制訂羅格列酮處方和使用限制計(jì)劃，以有效減低該藥品的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，我國藥品風(fēng)險(xiǎn)正處于高發(fā)期，因而對(duì)風(fēng)險(xiǎn)藥品的處理更關(guān)系到我國藥品安全監(jiān)管工作的順利開展。我國應(yīng)借鑒FDA完善的風(fēng)險(xiǎn)管理經(jīng)驗(yàn)，為風(fēng)險(xiǎn)藥品制訂合理的風(fēng)險(xiǎn)減低措施，同時(shí)重視風(fēng)險(xiǎn)溝通及基于實(shí)證理念在風(fēng)險(xiǎn)管理中的應(yīng)用，為我國藥品的合理安全使用打下良好的基礎(chǔ)。

［1］ FDA.FDA Issues Safety Alert on Avandia［EB/OL］.［2009-04-30］.http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/ucm134225.htm.

［2］ 韋寧，廖藝，盤紅梅.羅格列酮對(duì)心血管疾病及其危險(xiǎn)因素的影響［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(14):1215-1217.

［3］ FDA.Information for Healthcare Professionals Rosiglitazone maleate［EB/OL］.［2010-09-29］.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm143460.htm.

［4］ FDA.FDA Drug Safety Communication:Ongoing review of Avandia(rosiglitazone)and cardiovascular safety［EB/OL］.［2010-04-01］.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket-DrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm201418.htm.

［5］ FDA.FDA Briefing Document dvisory Committee Meeting for NDA 21071 Avandia(rosiglitazone maleate)tablet July 13 and 14，2010［EB/OL］.［2010-09-07］http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm218491.htm.

［6］ FDA.FDA Drug Safety Communication:Updated Risk Evaluation and Mitigation Strategy(REMS)to Restrict Access to Rosiglitazone-containing Medicines including Avandia，Avandamet，and Avandaryl［EB/OL］.［2011-05-23］.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm255005.htm.