奪命真菌

楊昆

在微生物的世界里，真菌通常缺乏病毒或細(xì)菌的天賦。對(duì)擁有正常的、健康的免疫系統(tǒng)的人們來(lái)說(shuō)，真菌很少會(huì)表現(xiàn)它們自己。其實(shí)，人類的頭發(fā)和皮膚上攜帶著大量的真菌，甚至每次呼吸都會(huì)帶出一片無(wú)形的真菌孢子云團(tuán)。雖然許多其他微生物樂(lè)于讓宿主因感染它們得病或死亡而茍延殘喘，但真菌卻往往愿意癡心地等待它的主人死于其他原因而不是自己之手。

“木乃伊詛咒”與卡納馮勛爵之死

他是古埃及最年輕的國(guó)王，卻小小年紀(jì)慘遭不幸，他的死因直到今天仍然是個(gè)謎。人們對(duì)圖特卡蒙國(guó)王議論最多的，其實(shí)是以他的名字命名的所謂“圖特卡蒙國(guó)王詛咒”，也有人稱之為“木乃伊詛咒”。但科學(xué)家最新的研究發(fā)現(xiàn)，“圖特卡蒙國(guó)王詛咒”可能是一種有毒真菌的結(jié)果。

英國(guó)考古學(xué)家霍華德·卡特于1922年發(fā)現(xiàn)了古埃及法老圖特卡蒙的陵墓，這是世界考古史上的重大發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)全世界掀起一股圖特卡蒙熱。熱潮過(guò)后，雖然人們?nèi)匀魂P(guān)注與這具木乃伊有關(guān)的新聞，但沒(méi)有哪條新聞的轟動(dòng)效應(yīng)能與“圖特卡蒙國(guó)王詛咒”或“木乃伊詛咒”相提并論。

資助那次考古工程的英國(guó)人卡納馮勛爵在參觀完圖特卡蒙陵墓后不久便染病身亡，這進(jìn)一步加深了人們對(duì)超自然力量正在發(fā)揮作用的猜測(cè)?！俺匀徽f(shuō)”有它的市場(chǎng)，但科學(xué)家們當(dāng)然不相信真有什么超自然力量，他們一直在破解“圖特卡蒙國(guó)王詛咒”。最近幾年，一個(gè)有關(guān)“木乃伊詛咒”的科學(xué)論斷有可能為卡納馮勛爵之死找到科學(xué)依據(jù)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在啟程前往埃及之前，卡納馮勛爵實(shí)際上就已經(jīng)患有一種慢性病，這種疾病進(jìn)一步破壞了他的免疫系統(tǒng)。美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)博物館的埃及古物學(xué)家詹尼弗·韋格娜說(shuō)：“一提到埃及古墓，你不僅會(huì)想到下葬時(shí)的死尸，還會(huì)想到殉葬用的食品——肉、蔬菜和水果。這些食品肯定會(huì)招來(lái)昆蟲(chóng)、真菌、細(xì)菌和其他各種東西。它們可能在3000年前便存在于陵墓之中了。”

科學(xué)家最近在實(shí)驗(yàn)室所進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，一些古代木乃伊身上的確寄生著真菌，其中至少包括兩種具有潛在危險(xiǎn)的真菌——黑曲霉和黃曲霉。這些真菌能夠引起從充血到肺出血等各種過(guò)敏反應(yīng)。這些真菌尤其會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)虛弱的人造成傷害。

科學(xué)家還在封閉的石棺內(nèi)發(fā)現(xiàn)了氨氣、甲醛和硫化氫。一旦這些有毒氣體達(dá)到極強(qiáng)的濃度，它們就有可能傷害人們的眼睛和鼻子，使人們出現(xiàn)類似于肺炎的癥狀，情況嚴(yán)重時(shí)還能置人于死地。更令研究人員驚訝的是，許多被打開(kāi)的陵墓中竟然還寄居著蝙蝠。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，這些古墓年久失修，出現(xiàn)了不少裂縫，蝙蝠因此將墓穴當(dāng)成了自己的家?？墒牵@些蝙蝠的糞里含有一種真菌，這種真菌能引起類似流感的呼吸道疾病——組織胞漿菌病。在適當(dāng)?shù)臈l件下，這種情況同樣有可能置人于死地。

致命真菌威脅人類健康

近年來(lái)，真菌感染的人數(shù)劇增，醫(yī)院內(nèi)真菌感染人數(shù)從2%增至3.8%，其中80%是念珠菌感染患者。同時(shí)，由于醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展導(dǎo)致的臨床器官移植患者、腫瘤化療后患者及艾滋病患者等免疫抑制人群數(shù)量不斷增多，深部真菌病的發(fā)病率及病死率均呈明顯上升趨勢(shì)。今天，致命真菌已經(jīng)遍布世界每個(gè)角落，嚴(yán)重威脅著人類健康。

2007年初，一種熱帶致命真菌神秘出現(xiàn)在加拿大加西地區(qū)，并已造成一名丹麥游客患病，促使有關(guān)方面向全球醫(yī)生及游客發(fā)出警告。丹麥醫(yī)生在該病人胸腔發(fā)現(xiàn)該真菌叢生塊，這是一種微小的單細(xì)胞病原體，常發(fā)現(xiàn)于澳洲、非洲、印度和南美等熱帶或亞熱帶地區(qū)。近年來(lái)全球變暖，使該真菌在加西樹(shù)木、土壤、水及空氣中大量繁衍。

2010年4月22日，美國(guó)研究人員公布研究報(bào)告稱，一種致命隱球菌菌株在美國(guó)西北地區(qū)以及加拿大不列顛哥倫比亞省擴(kuò)散。研究人員表示，隱球菌通常只感染器官移植者、艾滋病患者等免疫力低下人群，但在北美傳播的這種新菌株與之不同。領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的杜克大學(xué)學(xué)者埃德蒙·伯恩斯表示，這種菌株令人不安，因?yàn)樗坪鯇?duì)健康人也構(gòu)成威脅。據(jù)介紹，這種菌株致死率非常高，在他們研究的20多例病例中，死亡率約為25%。1999年至2003年，這種菌株僅局限于加拿大溫哥華島，但2003年至2006年，該菌株開(kāi)始向加拿大不列顛哥倫比亞省大陸地區(qū)擴(kuò)散，2005年至2009年擴(kuò)散至美國(guó)華盛頓州和俄勒岡州，目前還可能進(jìn)一步擴(kuò)散至美國(guó)加利福尼亞州北部以及更遠(yuǎn)的地方。

2011年12月1日，《世界衛(wèi)生組織簡(jiǎn)報(bào)》刊登的一份研究指出，全世界每年有100多萬(wàn)成功治愈了結(jié)核病的人卻受到一種致命真菌的感染，而且常常被誤診為結(jié)核病復(fù)發(fā)而得不到治療，以致患者最終因此而死亡。曲霉菌是一種在空氣中傳播、人們每天都會(huì)吸入的真菌。曲霉菌通常并不會(huì)導(dǎo)致疾病，但那些患有白血病、嚴(yán)重哮喘、肺部囊性纖維性變和艾滋病等疾病而免疫力下降的人，以及由于結(jié)核病而肺部受損的人常常會(huì)由于這種真菌而患病，其中半數(shù)患者會(huì)在5年內(nèi)死亡。慢性肺部曲霉菌病的癥狀包括體重下降、嚴(yán)重呼吸短促、疲勞和咳血，這些癥狀與肺結(jié)核的癥狀非常相似，因此醫(yī)生常常誤診，并開(kāi)出錯(cuò)誤的處方。病人的感染則長(zhǎng)期得不到發(fā)現(xiàn)，耽誤了有效治療。大部分慢性肺部曲霉菌病發(fā)生在孟加拉國(guó)、中國(guó)、印度、印度尼西亞和菲律賓等結(jié)核病高發(fā)國(guó)家。

2012年10月18日，美國(guó)衛(wèi)生部門(mén)官員首次證實(shí)，與全國(guó)腦膜炎暴發(fā)有關(guān)的三批類固醇中有一批含有致命真菌。這次腦膜炎暴發(fā)導(dǎo)致的死亡人數(shù)已經(jīng)達(dá)到20人。另有分布在23個(gè)州的約1.4萬(wàn)人注射過(guò)新英格蘭化合中心生產(chǎn)的受污染類固醇。疾控中心表示，美國(guó)目前的真菌性腦膜炎疫情主要由嘴突臍孢菌引起，而實(shí)驗(yàn)室測(cè)試證實(shí)，新英格蘭化合中心生產(chǎn)的一個(gè)批次的類固醇已經(jīng)受到這類真菌的污染。真菌性腦膜炎是由致病菌侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后引起的腦膜炎癥，起病緩慢，主要癥狀為低熱、頭痛、嘔吐、情緒淡漠、肌肉反射性痙攣等，如不及時(shí)救治，可致患者死亡或永久性腦損傷。

破解致命真菌的鑰匙在哪里

真菌最易感染免疫系統(tǒng)受損的患者，特別是艾滋病患者和因器官移植而必須采取終身免疫抑制治療的患者。據(jù)估計(jì)，全球每年因真菌感染導(dǎo)致的死亡人數(shù)高達(dá)100萬(wàn)，而其中撒哈拉以南地區(qū)就有近60萬(wàn)。

導(dǎo)致人類致病的真菌主要是條件致病性真菌，分布在外界環(huán)境（如空氣、塵埃、土壤）、人體（如皮膚、口咽、消化道、陰道）、醫(yī)院（如醫(yī)療器械上）以及其他如未加熱食品、餅干、冷凍湯、果汁、蔬菜、水果、水及乳制品中。常見(jiàn)的條件致病性真菌主要有念珠菌、隱球菌、曲霉菌等。

真菌分泌的外毒素及其孢子、菌絲等可通過(guò)食物攝入、呼吸道吸入等方式引起人類產(chǎn)生過(guò)敏、幻覺(jué)，甚至急性中毒死亡。如人類短時(shí)間內(nèi)攝入一定劑量的黃曲霉素污染的花生、玉米等，即可誘發(fā)肝癌、胃癌等惡性腫瘤，孕婦攝入后還會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形，而近期蒙牛牛奶被查出黃曲霉素M1超標(biāo)即和奶牛攝入發(fā)霉的飼料有關(guān)；人類攝入錐蓋傘屬等真菌后還可產(chǎn)生幻覺(jué)；而我國(guó)西南地區(qū)有分布的鵝膏菌屬，人類一旦誤食可迅速導(dǎo)致死亡。

在真菌感染中，又以曲霉菌的危害最大。它除了潛伏在花草植物中，像水里、微塵內(nèi)也有它的蹤跡。感染曲霉菌的骨髓移植病人當(dāng)中，每10人就有超過(guò)8人喪命。曲霉菌會(huì)造成嚴(yán)重的肺感染，病人會(huì)感覺(jué)胸口疼痛、發(fā)燒和咳嗽。感染不是局限在某個(gè)部位，而是會(huì)快速傳染到各個(gè)器官，包括腦部。雖然沒(méi)有對(duì)曲霉菌引發(fā)的感染進(jìn)行過(guò)仔細(xì)跟蹤，但研究表明，在20世紀(jì)80年代和90年代期間因曲霉屬真菌感染而死亡的人數(shù)翻了兩番。

白色念珠菌是一種常見(jiàn)菌，在四分之三的人體上可以發(fā)現(xiàn)該菌。它是寄居在口腔和腸道黏膜上、皮膚表面的通常無(wú)害的一種天然微生物菌群。但是，一旦免疫系統(tǒng)被削弱時(shí)，該菌也能造成嚴(yán)重傷害。這時(shí)它將從無(wú)害的真菌變成能侵犯身體的惡性病原體，其后果是真菌感染、皮膚感染，更糟的情況下侵?jǐn)_人體內(nèi)臟器官并導(dǎo)致死亡。念珠菌病雖然在上一代前比較少見(jiàn)，但得自念珠菌屬真菌（通常存活于皮膚上）的血液感染癥已成為第四大常見(jiàn)的感染癥。

新生隱球菌首先通過(guò)肺部感染侵入人體，而后蔓延至包括大腦在內(nèi)的其他各處器官，被稱為隱球菌病，可導(dǎo)致胸痛、干咳、腹部腫脹、頭痛、視力模糊等癥狀。其中以隱球菌性腦膜炎最為嚴(yán)重，如治療不及時(shí)，約有86%的患者可在一年內(nèi)死亡；即使在目前已有多種藥物治療的情況下，其死亡率仍在40%～65%。更可怕的是，在那些幸免于死的病人中，部分患者還可留有失明、聽(tīng)力障礙、偏癱、頭痛、下肢肌肉萎縮等后遺癥，其致殘率約為20%。

自2004年白色念珠菌的完整基因草圖發(fā)表以來(lái)，研究人員已編目了十余種致病真菌的基因組。這些基因組研究可能會(huì)很快揭示出真菌是如何在人體中生存的，并幫助研究人員提出新的方法來(lái)消滅這些病菌?？茖W(xué)家最近還發(fā)現(xiàn)了人類免疫細(xì)胞中會(huì)對(duì)真菌和其他入侵者發(fā)出警報(bào)的分子家族，以及真菌躲避這些細(xì)胞的機(jī)制。

總的來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果可能很快就會(huì)解決真菌感染治療中最具挑戰(zhàn)性的一個(gè)問(wèn)題，即如何讓你擺脫這個(gè)人類最親密接觸者的騷擾。

抗真菌新藥開(kāi)發(fā)方興未艾

自從第一個(gè)抗真菌藥物兩性霉素B 問(wèn)世以來(lái)，人類與真菌的斗爭(zhēng)已持續(xù)了40多年。迄今，人們?cè)陬A(yù)防和治療淺表真菌病方面已取得了很大的進(jìn)展，在深部真菌病的研究方面也獲得了一定的成效。然而，免疫抑制劑、廣譜抗生素、抗腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用，腹膜透析、血透和移植工作的開(kāi)展以及免疫缺陷性疾病的出現(xiàn)，導(dǎo)致條件致病菌感染劇增，真菌病的發(fā)生率也隨之大幅度上升。因此，尋求新型、高效、安全抗真菌藥物的研究迫在眉睫。

迄今為止，臨床醫(yī)學(xué)界使用頻率最高的抗真菌藥物主要有三類，即多烯烴大環(huán)化合物類，如兩性霉素B、制霉菌素等；烷基胺類，如阿莫羅芬等；咪唑類，如酮康唑、咪康唑、氟康唑、益康唑和新上市的伊曲康唑等等。其他抗真菌藥物有灰黃霉素與氟胞嘧啶等。

20世紀(jì)90年代以來(lái)，抗真菌藥物研制工作取得了令人矚目的進(jìn)展，其中新上市的咪唑類藥物療效尤為顯著。例如伊曲康唑與氟康唑是目前唯一兩種可口服的治療系統(tǒng)性真菌病的藥物，而且其抗菌譜要比早期上市的咪康唑與酮康唑更廣。最新的研究表明，伊曲康唑口服后能積聚于脾臟和肺組織中，故可治療多種深部器官真菌感染疾病。氟康唑的抗菌譜雖然比伊曲康唑要窄一些，但它在臨床上廣泛用于預(yù)防系統(tǒng)性真菌病。在西方國(guó)家，常規(guī)給HIV陽(yáng)性患者使用氟康唑，以防止危險(xiǎn)的隱球菌腦膜炎等罕見(jiàn)真菌性腦膜炎。氟康唑的生物利用度高達(dá)90%以上，且同樣可以用來(lái)治療念珠菌病。

近年來(lái)，我國(guó)真菌病臨床防治水平取得重大突破。中國(guó)工程院院士廖萬(wàn)清領(lǐng)導(dǎo)的課題組在國(guó)家自然基金資助下，通過(guò)兩次全國(guó)性和18次區(qū)域性針對(duì)特定人群的流行病學(xué)研究，先后發(fā)現(xiàn)10種新病原真菌及新病種（3種為國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)），其中新生隱球菌上海變種采用廖氏命名，并被美國(guó)真菌菌種保藏中心收錄。在此基礎(chǔ)上，課題組研制出復(fù)方酮康唑霜等具有顯效的新藥，并使內(nèi)臟器官深部真菌感染的治愈率達(dá)到83.8%。他們?cè)趪?guó)際上首次建立了新生隱球菌A型標(biāo)準(zhǔn)菌及裴氏著色真菌DNA克隆庫(kù)，運(yùn)用相關(guān)研究成果治療30余例隱球菌性腦膜炎，治愈率達(dá)100%，病殘率、復(fù)發(fā)率為零，大大超過(guò)國(guó)際水平。

有研究人員將目前的真菌治療方法比作上世紀(jì)60年代和70年代的癌癥療法，那時(shí)大部分癌癥療法是將快速增長(zhǎng)的細(xì)胞而不是特定的癌細(xì)胞作為靶標(biāo)。今天，醫(yī)生擁有的很多藥物可集中火力攻擊惡性腫瘤細(xì)胞的特殊缺陷，藥物雞尾酒處方也可使幾種癌癥機(jī)制同時(shí)失效。真菌感染似乎有類似的復(fù)雜性，包括共享非靶標(biāo)細(xì)胞的特性等，因而也將需要同樣復(fù)雜的治療方案。

目前，抗真菌新藥的開(kāi)發(fā)方興未艾，一些高科技手段如計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的應(yīng)用將更加促進(jìn)抗真菌藥物的創(chuàng)新性研究。在不久的將來(lái)，人類在抗真菌治療方面一定會(huì)取得重大突破。

（作者為自由撰稿人）