鉑類抗腫瘤藥物的研發(fā)進(jìn)展及市場(chǎng)情況

張建忠 柯櫻 沈佳琳

（上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司 上海 200020）

鉑類藥物的研究最早興起于40年前，1967年美國(guó)密執(zhí)安州立大學(xué)教授Roserlberg等[1]首次發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗腫瘤活性。這一發(fā)現(xiàn)迅速引起了腫瘤界的廣泛興趣，之后鉑類抗腫瘤藥物的研究成為熱點(diǎn)，隨著一個(gè)個(gè)有歷史意義的試驗(yàn)結(jié)果的公布，腫瘤化療療效有了大幅度地飛躍。1995年WHO對(duì)上百種抗腫瘤藥物進(jìn)行排名，順鉑在療效及市場(chǎng)等方面的綜合評(píng)價(jià)位于第二位。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，我國(guó)所有的化療方案中有70%～80%以鉑為主或有鉑類藥物參加配伍[2]。同時(shí)，鉑類金屬藥物也是當(dāng)前抗腫瘤藥物最為活躍的研究開發(fā)領(lǐng)域之一，新的鉑類抗腫瘤藥奧沙利鉑、洛鉑等已相繼推出。鉑類藥物的抗腫瘤作用機(jī)制也有了進(jìn)一步了解?，F(xiàn)就其作用機(jī)制、國(guó)內(nèi)外上市開發(fā)現(xiàn)狀、國(guó)內(nèi)外銷售情況及國(guó)內(nèi)研究開發(fā)進(jìn)展等進(jìn)行綜述。

1 作用機(jī)制

1.1 細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制

幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都具有一個(gè)共同的特點(diǎn)，即與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體約束的無限增殖狀態(tài)。從細(xì)胞生物學(xué)角度，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或者導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.2 鉑類抗腫瘤藥物的抗腫瘤作用機(jī)制

鉑類抗腫瘤藥物的抗腫瘤作用機(jī)制與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥不同，通過大量的研究和實(shí)驗(yàn)，初步確定鉑類抗腫瘤藥物的抗癌機(jī)制可分為4個(gè)步驟：跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、水合解離、靶向遷移、作用于DNA，引起DNA復(fù)制障礙，從而抑制癌細(xì)胞的分裂。與其他抗腫瘤藥一樣，鉑類抗腫瘤藥影響DNA合成的作用是非特異性的。但癌細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受損后的修復(fù)功能不完善，因此，癌細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥的細(xì)胞毒作用更為敏感，從而顯示出藥物的抗腫瘤作用[3]。

鉑類化合物的抗腫瘤作用主要在于其類似雙功能基烷化劑，DNA是其作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。以順鉑為例，其進(jìn)入體內(nèi)后在低氯環(huán)境中氯解離，形成水合陽離子，主要與DNA等生物大分子結(jié)合形成共價(jià)鍵。DNA上主要的結(jié)合位點(diǎn)是G和A的N7，由于DDP與兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，故理論上可以形成鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)、DNA一蛋白質(zhì)分子間交聯(lián)，從而使DNA鏈局部扭結(jié)或解旋，阻止DNA聚合酶推進(jìn)，致使DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄失敗，造成腫瘤細(xì)胞死亡。其中鏈內(nèi)交聯(lián)占大部分，鏈間交聯(lián)的形成不到5%。由此可見，鉑類化合物是一類周期非特異性抗腫瘤藥物。雖然鉑類重金屬化合物抗腫瘤作用機(jī)制類似，但不同鉑類化合物的適應(yīng)證、毒性反應(yīng)不盡相同。鉑配合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后水解成水合物，該水合物進(jìn)一步去質(zhì)子化生成羥基化的配位離子，這些離子均活潑，在體內(nèi)與DNA的兩個(gè)鳥嘌呤堿基N-7位絡(luò)合成一個(gè)封閉的五元螯合環(huán)，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部變性失活而喪失復(fù)制能力[4]。

2 國(guó)內(nèi)外鉑類抗腫瘤藥的上市現(xiàn)狀

目前國(guó)內(nèi)外已上市的主要鉑類抗腫瘤藥情況見表1。

表1 國(guó)內(nèi)外已上市的鉑類抗腫瘤藥概況[5]

2.1 順鉑 (cisplatin，DDP)

順鉑是順二氯二氨合鉑(Ⅱ)的簡(jiǎn)稱，縮寫為DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美國(guó)上市，是第一個(gè)上市的鉑類抗腫瘤藥物，目前已被收錄入中、美、英等國(guó)的藥典。在我國(guó)以順鉑為主或有順鉑參與配伍的化療方案占所有化療方案的70%～80%。順鉑仍是目前應(yīng)用最廣泛的藥物之一，含鉑類化療方案是晚期非小細(xì)胞肺癌的首選方案，亦是小細(xì)胞肺癌的主要組方之一。順鉑是頭頸癌單藥有效率最高的藥物之一；順鉑加五氟尿嘧啶（5-FU）是頭頸癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，聯(lián)合紫杉醇、 吉西他濱亦是非常有前景的頭頸癌化療方案。順鉑及卡鉑一直是治療睪丸癌（尤其是非精原細(xì)胞性）、卵巢癌的主要治療藥物。順鉑與其他化療藥物聯(lián)合是侵襲性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

如今，順鉑是治療睪丸癌、卵巢癌、膀胱癌、頭部和頸部腫瘤、小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌最廣泛使用的抗癌藥物之一。盡管順鉑臨床上有很好的療效，但它缺乏對(duì)腫瘤組織的選擇性，導(dǎo)致一些嚴(yán)重的副作用，如腎功能損害，神經(jīng)毒性，耳毒性（平衡/聽力損失）。此外，長(zhǎng)期或大劑量順鉑治療可能引起嚴(yán)重的貧血。為了解決這些問題，新的順鉑類似物，第二代和第三代鉑類藥物在過去30年多年被開發(fā)出來[5]。

此外，Okuda等[6]用順鉑聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療晚期非小細(xì)胞肺癌伴有間質(zhì)性肺疾病(ILD)急性發(fā)作的患者，共19例，結(jié)果顯示應(yīng)答率為42.1%，無進(jìn)展生存時(shí)間為4.4個(gè)月，中位生存時(shí)間為7.4個(gè)月，1年生存率為36.8%。中性粒細(xì)胞減少癥是最常見的3到4級(jí)的毒性，在63.2%的患者之間發(fā)生；化療相關(guān)的ILD急性加重有3例(15.8%)發(fā)生，導(dǎo)致1個(gè)病人死亡(5.3%)。結(jié)論是順鉑和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合化療可作為晚期非小細(xì)胞肺癌患者有ILD的治療選擇。

2.2 卡鉑 (carboplatin，CBP)

卡鉑是由美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)癌癥研究所及Johnson Matthey公司于20世紀(jì)80年代合作開發(fā)，是進(jìn)入臨床的第2個(gè)鉑類絡(luò)合物。卡鉑結(jié)構(gòu)上以CBDCA取代順鉑分子上的兩個(gè)氯離子，增加了化合物的水溶性?？ㄣK毒副作用小，療效與順鉑相似?？ㄣK的化學(xué)穩(wěn)定性好，與順鉑相比，腎、耳、神經(jīng)毒性明顯降低，劑量限制性毒性為骨髓抑制，毒性作用呈劑量依賴性，作用機(jī)制相同，因此可替代順鉑用于某些腫瘤的治療；與非鉑類抗腫瘤藥物無交叉耐藥性，可與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用?？ㄣK除可作為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、卵巢癌(上皮)、胚細(xì)胞瘤、肝胚細(xì)胞瘤5種腫瘤的首選治療藥物外，還可作為膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、生殖細(xì)胞癌、腎癌、頭頸部癌、成神經(jīng)細(xì)胞癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞癌8種腫瘤的次選治療藥物[7]，臨床推薦劑量為300 ～ 400 mg/m2。

Tsubamoto等[8]在一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行卡鉑聯(lián)合伊立替康治療卵巢上皮癌患者的化療，采用靜脈注射伊立替康和卡鉑的方法，在2005至2009年之間，跟蹤統(tǒng)計(jì)了40例卵巢癌患者，平均年齡59歲，結(jié)果顯示總體反應(yīng)率為43%，其中患者在最近1次治療后無鉑類治療間隔期小于6個(gè)月，反應(yīng)率為21%，中位無進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月，而患者在最近1次治療后無鉑類治療間隔期大于等于6個(gè)月的，反應(yīng)率為52%，中位無進(jìn)展生存期為9.1個(gè)月，3至4級(jí)的毒性包括中性粒細(xì)胞減少65%，血小板減少48%，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少5%，惡心5%，腹瀉5%和疲勞5%。

2.3 奧沙利鉑(oxaliplatin，L-OHP)

奧沙利鉑是草酸-(反式-1-1,2 -環(huán)己烷二胺)合鉑的全稱，是由瑞士Debiopharm公司研制開發(fā)，法國(guó)Sanofi公司生產(chǎn)銷售。它作為一種穩(wěn)定的、水溶性鉑類烷化劑，是第一個(gè)明顯對(duì)結(jié)腸癌有效及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物，對(duì)耐順鉑的腫瘤細(xì)胞亦有作用。它最初于 1996年在法國(guó)上市，用于治療結(jié)(直)腸癌等腫瘤。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2000年批準(zhǔn)了該國(guó)產(chǎn)藥在國(guó)內(nèi)上市。由于奧沙利鉑突出的療效 ,美國(guó) FDA于2002年也正式批準(zhǔn)了其在美國(guó)的臨床應(yīng)用。與順鉑、卡鉑相比，奧沙利鉑具有口服吸收良好、無交叉耐藥性、抗腫瘤活性譜廣等優(yōu)點(diǎn)[5]。

2.4 奈達(dá)鉑 (nedaplatin，CDGP)

奈達(dá)鉑由日本鹽野義制藥公司研制開發(fā)，研發(fā)代號(hào)254－S，于1995年6月首次在日本上市，我國(guó)對(duì)該藥物的研究較早，2003年由南京東捷藥業(yè)（后被先聲并購后并入先聲東元制藥）最先實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化，商品名捷佰舒，全稱是順式-乙醇酸-二氨合鉑(Ⅱ)，縮寫CDGP。

在日本，奈達(dá)鉑獲準(zhǔn)的適應(yīng)證有頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌等。最大耐受量80 mg/m2。有臨床研究顯示奈達(dá)鉑聯(lián)合其他化療藥物治療復(fù)發(fā)或順鉑耐藥的生殖細(xì)胞腫瘤、頭頸部鱗癌等有顯著療效。一項(xiàng)研究將奈達(dá)鉑與多西紫杉醇聯(lián)合化療作為復(fù)發(fā)或耐藥的食管癌二線治療，結(jié)果顯示此方案安全性與有效性較好，不良反應(yīng)低。奈達(dá)鉑的劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少。由于其腎、消化道系統(tǒng)毒性均明顯低于順鉑，不需要水化利尿，故對(duì)于老年人及合并腎功能不全的腫瘤患者可被認(rèn)為是一種安全、有效的藥物[9]。

Ⅲ期試驗(yàn)證實(shí)順鉑/長(zhǎng)春堿和奈達(dá)鉑/長(zhǎng)春堿治療NSCLC的療效相似。有人用小劑量奈達(dá)鉑/5-FU聯(lián)合放療治療食管癌，部分應(yīng)答率為80%，完全應(yīng)答率為50%。另有實(shí)驗(yàn)證明，紫杉醇+奈達(dá)鉑方案對(duì)人卵巢癌的療效比紫杉醇+卡鉑或順鉑方案更好。

2.5 庚鉑 (heptaplatin，sunpla)

庚鉑(SKI-2053R)又名依鉑(eptaplatin)或舒鉑(sunpla，sunplatinum)，由韓國(guó)Sunkyong工業(yè)研究中心開發(fā)，于1999年在韓國(guó)上市，化學(xué)名為順丙二酸雙氨甲基異丙基二氧戊環(huán)合鉑(Ⅱ) (cis-malonato[(4R,5R)-4,5-bis(aminomethyl)-2-isopropyl-1,3-dioxolane]platinum(Ⅱ))，其水溶性好，穩(wěn)定性高，與DNA 交聯(lián)后阻止DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞有絲分裂，為非周期特異性抗腫瘤藥。

臨床試驗(yàn)表明，其對(duì)胃癌有一定的療效，與氟尿嘧啶聯(lián)用治療胃、腸道癌和子宮癌、小細(xì)胞癌的療效與順鉑相似，不良反應(yīng)小于卡鉑。臨床常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐等胃、腸道反應(yīng)，少數(shù)有腹瀉、頭痛、失眠及皮疹等現(xiàn)象；白細(xì)胞降低和血小板減少等血液毒性、骨髓抑制及腎毒性損害等為劑量限制性毒性，停藥后癥狀可迅速恢復(fù)[9]。

2.6 洛鉑(lobaplatin, D-19466)

洛鉑又名絡(luò)鉑或樂鉑，化學(xué)名二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑，該藥由德國(guó)Asta Medica AG Frankfurt開發(fā)。其作用機(jī)制除影響DNA的合成、復(fù)制以外，還可以影響原腫瘤基因c-mye基因的表達(dá)。該藥的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當(dāng)或者更好。洛鉑對(duì)多種腫瘤有效，許多對(duì)順鉑和卡鉑有應(yīng)答的患者對(duì)洛鉑也有應(yīng)答，無論是初治或經(jīng)最初的治療病情未緩解者。洛鉑與順鉑無交叉耐藥，而且還能克服某些臨床腫瘤模型對(duì)順鉑的耐藥性。骨髓抑制是其劑量限制性毒性，主要表現(xiàn)為可恢復(fù)性血小板減少。它的最大耐受劑量為60 mg/m2，每3～4周1次。也可見劑量依賴性的惡心、嘔吐、厭食、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生。臨床上主要用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病、不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌[5]。

2.7 米鉑 (miriplatin)

米鉑注射液（miriplatin hydrate）是大日本住友制藥株式會(huì)社開發(fā)的脂溶性鉑復(fù)合物抗癌藥，于2009 年10月16 日獲得日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)，用于治療肝細(xì)胞癌。本品專用混懸液已于同年8 月20 日獲得批準(zhǔn)。2010 年1月20 日，米鉑注射液及其專用混懸液同時(shí)上市銷售，商品名為miripla。本品是溶于專用碘化罌粟子油脂肪酸乙酯、肝動(dòng)脈內(nèi)給藥的抗癌藥物，其與碘化罌粟子油脂肪酸乙酯的親和性高，且肝動(dòng)脈內(nèi)給藥后滯留于腫瘤部位，混懸液中的鉑成分可長(zhǎng)時(shí)間緩慢釋放進(jìn)入血液或組織中，鉑二價(jià)化合物與DNA 結(jié)合，通過阻止DNA 合成抑制癌細(xì)胞增殖，提高了抗癌效果。Ⅱ期A 階段臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：本品給藥后血中總鉑濃度（ng）等級(jí)極低，屬微量且維持時(shí)間長(zhǎng)，給藥后約1 年Cmax大約降至17%。未見等級(jí)4 的嚴(yán)重不良反應(yīng)，所見不良反應(yīng)幾乎都在給藥后4～6周消失，可控且在耐受范圍。本品對(duì)肝細(xì)胞癌的療效（TE）良好，CR 率達(dá)60%[10]。 Aramaki等[11]將米鉑與表柔比星注射液對(duì)照治療經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）局部控制的肝癌患者，42例采用表柔比星、27例采用米鉑治療。顯示結(jié)果，應(yīng)答率（患者完全緩解和部分緩解）表柔比星組和米鉑組分別為85.7%和81.5%，無進(jìn)展生存期分別為5.1個(gè)月和7.5個(gè)月。

3 國(guó)外在研的鉑類抗腫瘤藥

3.1 研發(fā)進(jìn)展

當(dāng)順鉑(DDP)被發(fā)現(xiàn)有抗腫瘤作用后，科學(xué)家就不懈地在以鉑為中心的結(jié)構(gòu)上竭盡變化，其根本目的在于降低毒性、克服耐藥性、擴(kuò)展抗瘤譜。共衍生出下列鉑類化合物及其進(jìn)入臨床的代表藥物（表2）。

表2 鉑類藥物的類別及進(jìn)入臨床的代表藥物

自20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗腫瘤活性以來，鉑類金屬抗腫瘤藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展。但作為抗腫瘤藥物投入臨床的僅30種左右，其中20多種因抗腫瘤活性弱或毒性過強(qiáng)而被淘汰，表2中多數(shù)代表藥物也在淘汰之列。目前有6個(gè)藥物仍在臨床試驗(yàn)階段，極有可能獲得批準(zhǔn)，其中沙鉑和吡鉑處在Ⅲ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)中都表現(xiàn)出了良好的療效，且口服有效；NDDP和BBR 3464處在Ⅱ期（表3）。另外兩個(gè)藥為prolindac和lipoplatin，如果獲批，它們將是最先上市的多聚體或脂質(zhì)體鉑類化合物[12]。

表3 國(guó)外在臨床并有上市前景的鉑類抗腫瘤藥

3.2 沙鉑(satraplatin, JM216)

沙鉑又名乙酸鉑或賽特鉑，化學(xué)名為順式-二氯-反式-乙酸(氨環(huán)己胺)合鉑。由美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)Johson Matthey公司和美國(guó)癌癥研究所共同開發(fā)。JM216的結(jié)構(gòu)已完全不同于順鉑或卡鉑，而是混胺二羧酸4價(jià)鉑的配合物，合成比順鉑或卡鉑復(fù)雜得多，包括多步取代和氧化反應(yīng)。JM216在1992年就進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，是第一個(gè)進(jìn)入臨床驗(yàn)證的口服鉑類藥物。與鬼臼素有協(xié)同抗腫瘤作用。其劑量限制性毒性為骨髓抑制及惡心嘔吐。Ⅱ期單藥臨床研究可以看出，該藥對(duì)SCLC和激素抵抗的前列腺癌(HRPC)有效。Ⅲ期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)考察沙鉑與潑尼松聯(lián)合方案治療HRPC的療效。原計(jì)劃入組380例病例，但由于施貴寶公司投資終止，只完成了50例，結(jié)果顯示沙鉑和潑尼松聯(lián)合用藥與潑尼松單獨(dú)組相比，導(dǎo)致PSA反應(yīng)顯著增加（33%比9%；P= 0.046）和中位數(shù)無進(jìn)展生存期（PFS）（5.2個(gè)月和2.5個(gè)月；P= 0.023）。沙鉑總的中位生存時(shí)間為15個(gè)月，潑尼松組約12個(gè)月。沙鉑至今還沒有在任何一個(gè)國(guó)家獲批準(zhǔn)。目前沙鉑聯(lián)合多西他賽治療前列腺癌、聯(lián)合紫杉醇治療非小細(xì)胞肺癌、聯(lián)合卡培他濱治療晚期實(shí)體瘤等的各期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。該藥口服抗腫瘤活性高，療效與順鉑相當(dāng)而且與順鉑不產(chǎn)生交叉耐藥，是一種具有開發(fā)前景的第三代鉑類抗腫瘤藥[13]。

3.3 吡鉑 (picoplatin)

吡鉑是一種能夠克服鉑類耐藥的鉑類似物，吡鉑是為對(duì)抗谷胱甘肽介導(dǎo)的耐藥而設(shè)計(jì)研發(fā)，它的獨(dú)特構(gòu)象使其免受親核基團(tuán)尤其是巰基的攻擊。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)它作用于順鉑、卡鉑和奧沙利鉑耐藥的細(xì)胞仍有效。吡鉑于1997 年進(jìn)入臨床試驗(yàn)，最大耐受劑量為150 mg/m2，劑量限制性毒性主要是中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、惡心和嘔吐。一項(xiàng)比較吡鉑聯(lián)合最佳支持治療（BSC）與BSC對(duì)比的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（SPEAR研究）最近被公布，選擇既往鉑類化療在6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的SCLC患者，共401例，按照2∶1比例隨機(jī)分組，吡鉑組和BSC組的中位生存時(shí)間分別為21 周和20 周（P=0.09）。既往治療未緩解或在45天內(nèi)復(fù)發(fā)的患者生存期有改善，兩組的PFS和TTP均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究者認(rèn)為生存未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能和后續(xù)治療不均衡有關(guān)，回顧性分析顯示對(duì)于既往治療未緩解或在45天內(nèi)復(fù)發(fā)的患者生存期有顯著改善。研究結(jié)果表明其一線和二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌、二線治療小細(xì)胞肺癌均無效。目前吡鉑和氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸聯(lián)合治療結(jié)腸癌，和多西他賽聯(lián)合治療前列腺癌，治療進(jìn)展或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中[14]。

3.4 NDDP

屬環(huán)己二胺類化合物，全稱是順式-雙-新癸酸-反式-R,R-1,2-環(huán)己二胺合鉑，為親脂性配合物，由美國(guó)脂質(zhì)體公司開發(fā)，是第一個(gè)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的親脂性鉑同系物。其膠囊脂質(zhì)體L-NDDP 在小鼠白血病模型上與順鉑無交叉耐藥性。其Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)為通過腹腔內(nèi)注射途徑來治療腹膜轉(zhuǎn)移癌及肉瘤病，顯示L-NDDP腹腔內(nèi)注射全身吸收很少且緩慢，腹膜-血漿藥物濃度百分比高，并推導(dǎo)出Ⅱ其臨床試驗(yàn)的用藥方案為每28 d 400 mg/m2，已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。由Aronex 公司研究的NDDP 的另一種脂質(zhì)體Aroplatin克服了順鉑的耐藥性及部分毒性，也已進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)[15]。

3.5 triplatin tetranitrate(BBR3464)

BBR 3464（4硝酸三核鉑）是由羅氏公司和弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)聯(lián)合開發(fā)的一種鉑復(fù)合物類抗癌藥。意大利Boehringer Mannheim公司，現(xiàn)改名為Novuspharma公司已經(jīng)從羅氏公司獲得該產(chǎn)品的授權(quán)，并已在歐洲完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)證為實(shí)體瘤。Novuspharma公司在意大利和英國(guó)已經(jīng)開始治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。2001年1月在美國(guó)開始了一項(xiàng)治療小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。此外，在歐洲還在進(jìn)行治療卵巢癌和胃癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。針對(duì)胰腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也已經(jīng)在美國(guó)開始病人募集工作。多核鉑類化合物在結(jié)構(gòu)上和順鉑有差異，其作用機(jī)制和順鉑也有不同，這樣的化合物有可能克服順鉑或卡鉑的耐藥性。雙核鉑類化合物包含兩個(gè)活性鉑中心，兩者由二元胺長(zhǎng)鏈相連，它可以和DNA 形成特殊形式的加成物，如“長(zhǎng)距”、鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)，這是傳統(tǒng)的單核鉑類化合物所見不到的。三核鉑類化合物是在雙核復(fù)合物的alkanediamine 骨架上引入了第三個(gè)鉑中心，其目的是提高復(fù)合物和DNA的結(jié)合能力。BBR 3464就是一種三核鉑類化合物，是兩個(gè)單功能[trans-PtCl(NH3)2]鉑單元經(jīng)由一個(gè)鉑四胺單元[trans-Pt(NH3)2(NH2(CH2)6NH2)2]2+連接形成。三核鉑類化合物顯示了比順鉑更強(qiáng)的抗腫瘤活性，特別是對(duì)那些經(jīng)常會(huì)對(duì)其它抗癌藥產(chǎn)生耐藥性的腫瘤類型，如肺癌和非小細(xì)胞肺癌[16]。

在Ⅰ期臨床試驗(yàn)，劑量限制性毒性為骨髓抑制、腹瀉。37例小細(xì)胞肺癌患者納入到一項(xiàng)多中心研究。血液學(xué)毒性包括嗜中性白血球減少癥（62%），發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（16%），貧血（10%），疲勞（5%）和低血鉀（5%）。在34例可評(píng)估的患者中，11例患者疾病穩(wěn)定，23例患者出現(xiàn)持續(xù)的疾病進(jìn)展。結(jié)果顯示在治療小細(xì)胞肺癌病單獨(dú)使用BBR 3464，療效不確切，不支持進(jìn)入Ⅱ期臨床[17]。

3.6 奧沙利鉑聚合體(prolindac)

奧沙利鉑聚合體( prolindac) 是一種納米聚合體，由奧沙利鉑的活性部分結(jié)合到HPMA 上形成的，提高了對(duì)癌細(xì)胞的透過能力和停留能力。該聚合體在生理pH 值環(huán)境下穩(wěn)定，但含氧量低的腫瘤細(xì)胞胞外環(huán)境中pH 值較低，導(dǎo)致活性部分持續(xù)減少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了較奧沙利鉑而言，prolindac 的生長(zhǎng)抑制能力更強(qiáng)，對(duì)普通細(xì)胞的毒性較低，血藥濃度更高更持久，腫瘤內(nèi)有更多的藥物活性部分。

Nowotnik等[18]的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了prolindac單藥治療既往接受過至少2 次鉑類治療的晚期卵巢癌患者的效果。由于每周方案會(huì)使藥物半衰期延長(zhǎng)，所以該試驗(yàn)改為每2～3 周連續(xù)靜脈點(diǎn)滴2 h 方案。結(jié)果顯示治療耐受性很好，有臨床意義的疾病穩(wěn)定發(fā)生率為42%。該試驗(yàn)結(jié)果優(yōu)于或至少不亞于奧沙利鉑的試驗(yàn)結(jié)果。所有患者均發(fā)生不良反應(yīng)，但都為1～2級(jí)的輕微不良反應(yīng)。它和氟尿嘧啶、吉西他濱、多西他賽、SN-38 的聯(lián)合化療都顯示出了協(xié)同作用。目前prolindac 還在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

3.7 順鉑脂質(zhì)體(lipoplatin)

為了減少順鉑的系統(tǒng)不良反應(yīng)，在增加劑量的同時(shí)提高療效，研究者們制造出脂質(zhì)體包裹的順鉑，命名為lipoplatin。這種納米脂質(zhì)體比順鉑更容易穿過細(xì)胞膜，同時(shí)不易被免疫原識(shí)別。由于體液中循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)和分子更小，因此有更多的機(jī)會(huì)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。

Kosmas等[19]在不含鱗癌的非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)中同樣驗(yàn)證了lipogem 方案療效略優(yōu)于cisgem方案，同時(shí)發(fā)現(xiàn)lipogem 方案的不良反應(yīng)包括腎毒性、神經(jīng)毒性和虛弱均少于cisgem 方案。Koukourakis 等[20]將lipoplatin、氟尿嘧啶和放療聯(lián)合治療12 例局部晚期胃癌患者，幾乎無腎毒性和中性粒細(xì)胞減少，接受5 周期化療后80% 患者的腫瘤消失，該結(jié)果支持進(jìn)一步的相關(guān)研究。

4 國(guó)外鉑類抗腫瘤藥的市場(chǎng)情況

多個(gè)鉑類藥物的全球銷售數(shù)據(jù)見表4，總額達(dá)到30億美元左右，因順鉑、卡鉑、尤其是奧沙利鉑銷售額的下降，鉑類藥物2012年銷售額同比下降13%左右。

表4 多個(gè)已上市鉑類藥物全球銷售額（億美元）2)

4.1 上市情況

目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的鉑類藥物國(guó)產(chǎn)藥物見表5。

4.2 市場(chǎng)情況

從IMS數(shù)據(jù)可得知，2012年抗腫瘤劑市場(chǎng)銷售為238.17億元，同比增長(zhǎng)22.91%；其中鉑類藥物市場(chǎng)銷售約為15億元，同比增長(zhǎng)10%左右，與烷化劑的44%、抗代謝物的33%和單抗類抗腫瘤劑的32%相比，還是有較大的差距。

表5 批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)的鉑類藥物情況3)

部分國(guó)內(nèi)已上市抗腫瘤劑在國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院的銷售數(shù)據(jù)見表6。

表6 國(guó)內(nèi)已上市抗腫瘤劑樣本醫(yī)院銷售額（億元）4)

4.3 開發(fā)注冊(cè)情況

國(guó)內(nèi)開發(fā)鉑類藥物最有亮點(diǎn)的是雙環(huán)鉑(dicycloplatin，DCP)，雙環(huán)鉑是由我國(guó)自主研發(fā)的國(guó)家化藥1類抗癌新藥的超分子化合物。雙環(huán)鉑最初由北京大學(xué)研發(fā)，其研制是基于分子生物學(xué)的觀點(diǎn)，利用癌細(xì)胞中DNA的解旋酶的濃度和活性異常的特點(diǎn)研發(fā)成功的鉑類抗癌新藥。在腫瘤細(xì)胞復(fù)制過程中，聚集在腫瘤細(xì)胞核中DNA周圍高濃度的DNA解旋酶將雙環(huán)鉑的氫鍵打開，釋放的卡鉑與DNA形成加和物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。這種取得靶向的方式也可以理解為分子開關(guān)。所以雙環(huán)鉑系的結(jié)構(gòu)是在卡鉑的基礎(chǔ)上，以強(qiáng)氫鍵將環(huán)丁二羧酸基團(tuán)(CBDCA)和另一個(gè)環(huán)丁二羧酸結(jié)合，作為一個(gè)新的鉑絡(luò)合物申報(bào)。目的是增加水溶性、提高穩(wěn)定性、降低毒性、提高抗腫瘤活性。臨床前研究結(jié)果表明其具有抗瘤活性。該藥物申請(qǐng)單位北京市興大科學(xué)系統(tǒng)公司于2003年3月獲得SFDA核發(fā)的臨床試驗(yàn)批件并開展臨床試驗(yàn)，2012年5月獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的1.1類新藥證書國(guó)藥證字H20120020。抗腫瘤新藥雙環(huán)鉑與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物順鉑、卡鉑、奧沙利鉑相比，具有不可比擬的性能優(yōu)點(diǎn)：①毒性低，比世界王牌抗癌藥順鉑小22倍，且?guī)缀醪划a(chǎn)生化療反應(yīng)[21]。②抗癌活性高，乳腺癌的抗癌數(shù)據(jù)顯示大于卡鉑3倍以上。③水溶性好、水中穩(wěn)定性好，事實(shí)證明，雙環(huán)鉑可制成水劑長(zhǎng)期保存。④劑量低，顯效率達(dá)60%～90%。對(duì)癌癥晚期的治愈率達(dá)30%。

2005年12月，北京三思維爾高科技開發(fā)有限公司申報(bào)1.1類西茜鉑的臨床批文，2010年5月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局給予不批準(zhǔn)，后北京三思維爾申請(qǐng)復(fù)審，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局做出維持原不批準(zhǔn)的審評(píng)結(jié)論。此外，還有4家企業(yè)申報(bào)了3.1類新藥米鉑的臨床批文，目前正在審評(píng)中。

5 展望

新型鉑類化合物的出現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)大了重金屬化合物治療的臨床適應(yīng)證，且有低毒高效的趨勢(shì)，對(duì)于提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期有重要的意義。隨著技術(shù)的進(jìn)步，研究者可從分子水平研究鉑類抗腫瘤藥物的體內(nèi)、外活性，研制出抗腫瘤活性高、 不良反應(yīng)小的新型鉑類藥物，同時(shí)研究出新的給藥方式，如緩釋技術(shù)、靶向給藥系統(tǒng)及開發(fā)有效的新聯(lián)合用藥方案等，以滿足臨床治療的需要。進(jìn)一步研究現(xiàn)有鉑類藥物的聯(lián)合用藥方案，以擴(kuò)大它們?cè)诎┌Y治療中的適應(yīng)證和提高療效則是醫(yī)務(wù)工作者大有可為的課題。

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