腎纖維化的藥物治療進展

胡 堯，張先覺，李又空

（長江大學(xué)荊州臨床醫(yī)學(xué)院荊州市中心醫(yī)院泌尿外科，湖北 荊州434020）

腎臟纖維化是多種進行性腎病發(fā)展的終末階段，將導(dǎo)致腎臟功能不可逆損傷。目前研究認為腎小管上皮細胞凋亡、上皮－間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化 （Epithelial to mesenchy mal transition，EMT）、氧化應(yīng)激、一氧化氮 （NO）等多個方面在腎纖維化的發(fā)生機制中發(fā)揮著非常重要的作用，多種抗腎纖維化的藥物也主要是通過作用于這幾個環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用的，因此我們即圍繞凋亡、EMT、氧化應(yīng)激、NO等幾個方面綜述近年來抗腎纖維化治療的新進展。

1 抗凋亡藥物

腎臟疾病發(fā)展的終末階段是腎臟纖維化導(dǎo)致的腎功能喪失，主要表現(xiàn)為進行性發(fā)展且不可逆的腎小管間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮。而在此病理生理過程中，腎細胞凋亡起著非常重要的作用。細胞凋亡異常主要包括間質(zhì)成纖維細胞的凋亡減少和腎小管上皮細胞的凋亡增加，分別對應(yīng)著形態(tài)學(xué)上的腎間質(zhì)纖維化和腎小管擴張、萎縮［1］。腎小管上皮細胞凋亡可能是纖維化腎臟萎縮的重要原因，故能夠調(diào)控腎細胞凋亡特別是抑制腎小管上皮細胞凋亡的藥物，就極可能對腎纖維化具有實際的治療作用。

1.1 作用于TGF－β1 的抗凋亡藥物

TGF－β1是目前公認的促纖維因子，可以通過多種途徑導(dǎo)致腎臟纖維化。最新研究發(fā)現(xiàn)它在腎小管上皮細胞的凋亡中同樣起著重要的作用，Miyaji ma等［2］研究發(fā)現(xiàn)，機械性的伸展可以導(dǎo)致體外培養(yǎng)的小管上皮細胞發(fā)生凋亡，而TGF－β1中和抗體可以抑制這種凋亡的發(fā)生。他們給予UUO大鼠TGF－β1中和抗體，發(fā)現(xiàn)可以通過上調(diào)線粒體Bcl－2表達及下調(diào)p53表達來抑制小管上皮細胞的凋亡并促進其增殖?？梢奣GF－β1在小管上皮細胞的凋亡中起著重要的作用，可以通過阻斷它來抑制凋亡進而發(fā)揮抗纖維化的治療作用。Miyaji ma等［3］還發(fā)現(xiàn)抗過敏藥物曲尼司特可以顯著減少UUO大鼠腎小管上皮細胞的凋亡達1倍以上，并且可促進小管上皮細胞的增殖。同時曲尼司特給藥組大鼠腎組織中的TGF－β1的水平僅為未給藥組的1／5左右，故他們推測曲尼司特的抗凋亡作用可能是通過減少組織中TGF－β1來實現(xiàn)的。

CD44是一種在炎癥反應(yīng)和細胞－細胞／細胞－基質(zhì)相互作用中起重要作用的糖蛋白，它可以通過加強TGF－β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來促進腎臟纖維化，Rouschop等［4－5］通過CD44基因缺陷小鼠研究發(fā)現(xiàn)，它與其配體透明質(zhì)酸酶相互作用可以促進TGF－β1對內(nèi)皮細胞的促凋亡作用，并最終導(dǎo)致腎臟纖維化的發(fā)生，他們的研究提示阻斷CD44信號通路可以抑制TGF－β1所致的細胞凋亡，并抑制纖維化的進展。

1.2 作用于血管緊張素系統(tǒng)的抗凋亡藥物

除TGF－β1外，血管緊張素系統(tǒng)在腎小管細胞凋亡與腎纖維化中同樣起著重要的作用，Bhaskaran等［6］研究發(fā)現(xiàn)ANGⅡ可以誘導(dǎo)體外培養(yǎng)小管上皮細胞的凋亡；而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或ANGⅡ受體基因缺陷可以明顯抑制UUO動物模型早期的小管細胞凋亡及其后發(fā)生的腎纖維化［7－8］。不同藥物的作用機制也各不相同，如替米沙坦 （Tel misartan）的抗凋亡作用與其抑制炎癥的過氧化反應(yīng)有關(guān)［9］；而培哚普利則是通過下調(diào)TGF－β1的表達抑制小管上皮細胞凋亡，從而減輕UUO所致的纖維化［10］。

1.3 其它

Shihab等［11］研究發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可以通過下調(diào)p53、Fas配體mRNA的表達來抑制環(huán)孢素A所致的腎小管細胞凋亡，據(jù)此推測吡非尼酮可通過抑制細胞凋亡來發(fā)揮抗纖維化的作用。Ki m等［12］通過建立大鼠模型發(fā)現(xiàn)，血紅素加氧酶可以減輕UUO所致的腎臟纖維化，其機制在于血紅素加氧酶可以通過增加Bcl－2表達來抑制小管上皮細胞的凋亡。

在細胞因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面，Misseri等［13］將聚乙二醇修飾的可溶性TNF－α受體1注入UUO大鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)可以抑制梗阻所致的半胱天冬酶活性，并最終減少梗阻所致的小管上皮細胞凋亡。而TNF－α受體1基因缺陷小鼠UUO后小管上皮細胞凋亡及間質(zhì)纖維化明顯減少。這些研究提示，TNF－α所介導(dǎo)的信號通路在細胞凋亡中起著重要的作用，可以通過阻斷TNF－α信號通路抑制凋亡來發(fā)揮抗纖維化作用。Ma等［14］研究發(fā)現(xiàn)，阻斷JNK信號傳導(dǎo)通路可以明顯抑制UUO所致的小管上皮細胞凋亡，并可以進一步減少間質(zhì)的纖維化程度。他們推測JNK信號通路的阻斷可以通過降低TGF－β1、CTGF等細胞因子表達發(fā)揮抗凋亡、對抗纖維化的作用。

可見，抗腎小管上皮的凋亡在腎纖維化的治療中起著非常重要的作用，同時，不同藥物抗凋亡的作用機制也不是完全獨立的，而是存在著一定的相關(guān)性，共同發(fā)揮抗腎纖維化的作用。

2 抗EMT藥物

EMT是指成熟的上皮細胞失去上皮細胞表型而獲得未成熟的間充質(zhì)細胞表型的過程，對于了解腎臟纖維化的發(fā)病機制有著極其重要的意義。Iwano等［15］在UUO模型中用特異性綠色熒光蛋白 （GFP）和Lac Z分別標(biāo)記成纖維細胞和近端腎小管上皮細胞，發(fā)現(xiàn)在腎纖維化過程中腎間質(zhì)36%的成纖維細胞來源于腎小管上皮細胞的轉(zhuǎn)分化，14%～15%來源于骨髓，其余則來源于腎臟固有成纖維細胞的增殖。因為其他節(jié)段小管上皮細胞也可能通過EMT產(chǎn)生成纖維細胞，所以該研究仍低估了EMT發(fā)生的比率。該實驗說明腎小管上皮細胞EMT在腎間質(zhì)纖維化的形成中發(fā)揮著極其重要的作用，逆轉(zhuǎn)或者抑制EMT的過程可以起到抗腎纖維化的治療作用。

2.1 作用于TGF－β1的抑制EMT藥物

TGF－β1不僅是促進凋亡的關(guān)鍵因素，也是促進EMT發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，抑制其表達可以通過抑制EMT減輕腎纖維化。Par k等［16］發(fā)現(xiàn)促紅細胞生成素 （EPO）可以抑制UUO所致的腎間質(zhì)纖維化。他們隨后在體外犬腎 MDCK細胞培養(yǎng)的基礎(chǔ)上進一步研究發(fā)現(xiàn)，EPO可以直接抑制TGF－β1所致的EMT，并減少TGF－β1對Smad2的磷酸化。因此研究人員認為EPO可以通過抑制TGF－β1所致EMT來發(fā)揮抗纖維化的作用。Tu mbarello等［17］發(fā)現(xiàn)黏著斑銜接蛋白Hic－5是TGF－β1誘導(dǎo)EMT發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，TGF－β1通過Rho A刺激Hic－5的表達，并通過其表達誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，因此認為可以通過調(diào)節(jié)Hic－5的表達來達到抑制EMT并最終抗纖維化的治療目的。Zeisberg等［18］發(fā)現(xiàn)骨形成蛋白－7（bone mor phogenetic pr otein－7，BMP－7）可以抑制TGF－β1誘導(dǎo)間充質(zhì)細胞向上皮細胞的轉(zhuǎn)分化，并可減少腎小管上皮細胞分泌致炎細胞因子和生長因子，逆轉(zhuǎn)腎小管上皮細胞EMT過程，進而減輕腎纖維化的程度。

2.2 通過其它途徑抑制EMT的藥物

EMT是一種有序的調(diào)節(jié)過程，多種細胞因子相互作用促進它的發(fā)生，因此直接通過藥物、細胞因子及其拮抗劑干預(yù)EMT的關(guān)鍵步驟可以達到抑制EMT的目的。維生素D的活性代謝產(chǎn)物鈣三醇在免疫調(diào)節(jié)、細胞增殖分化等多種生理過程中發(fā)揮著重要作用，目前有研究表明它可以減少UUO所致膠原沉積、抑制纖維結(jié)合蛋白及膠原Ⅰ、Ⅲ的表達，而研究表明其抗纖維化的機制在于有效抑制了EMT［19－20］。研究人員發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑雷怕霉素和霉酚酸酯不僅可以直接抑制腎小管上皮細胞的EMT，還可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)EMT的過程，并可以通過抑制EMT減少纖維蛋白的生成［21，22］。Lange－Sperandio等［23］研究發(fā)現(xiàn)細胞趨化因子－1拮抗劑BX471可以通過抑制粒細胞的浸潤來減少EMT，并減少膠原沉積。實驗中大鼠UUO 24h后即可出現(xiàn)EMT，并且伴隨著Snail1和Snail2／Slug轉(zhuǎn)錄增加。而使用BX471后，Snail1和Snail2／Sl ug表達減少，EMT被有效的抑制，從而最終緩解腎臟纖維化。該研究說明趨化因子拮抗劑可以通過抑制Snail1和Snail2／Sl ug表達來減輕EMT，進而緩解纖維化的癥狀。

抑制或逆轉(zhuǎn)EMT可以起到抗腎纖維化的作用，而且藥物在抗EMT的同時表現(xiàn)出多效性，即可以通過作用于凋亡或其它途徑發(fā)揮抗腎纖維化的作用。

3 抗氧化應(yīng)激在腎纖維化治療中的作用

氧化應(yīng)激所產(chǎn)生的氧自由基 （ROS）可以誘導(dǎo)炎性細胞浸潤并促進其釋放多種促纖維化因子，因此氧化應(yīng)激不僅可以直接導(dǎo)致腎臟組織結(jié)構(gòu)的損傷，而且可以加重多種疾病所致的腎臟纖維化。同時由于腎組織需要較高的氧耗來完成水和電解質(zhì)的主動轉(zhuǎn)運和重吸收，所以腎小管更易受到氧化損傷。Kobayashi等［24］研究發(fā)現(xiàn)，腎臟次全切可以導(dǎo)致殘余腎臟小管間質(zhì)纖維化，具體表現(xiàn)為Ⅰ、Ⅳ型膠原積聚；而作為細胞內(nèi)十分重要的抗氧化劑，過氧化氫酶基因缺陷小鼠在腎臟次全切后，殘余腎臟的纖維化程度更加嚴重，并且伴隨著CTGF、TGF－β1等多種促纖維化因子表達上升。該研究提示疾病狀態(tài)下的腎臟氧化反應(yīng)明顯增多，同時伴有明顯加重的纖維化，而抑制或清除腎臟的ROS則可能為纖維化的治療提供一種新的途徑。

氧化應(yīng)激參與多種疾病的病理過程，如目前研究發(fā)現(xiàn)多種藥物在治療糖尿病腎病的同時可以通過其抗氧化應(yīng)激的作用來減少腎間質(zhì)纖維化的程度。Anjaneyul u等［25］發(fā)現(xiàn)地爾硫卓不僅可以通過阻斷鈣離子通道來減輕糖尿病腎病大鼠腎組織損傷，而且可以減少糖尿病大鼠腎臟的氧化應(yīng)激，可以通過抗氧化應(yīng)激來減輕間質(zhì)纖維化程度。二十碳五烯酸在治療2型糖尿病的同時表現(xiàn)出抗腎纖維化的作用，Hagiwara等［26］研究認為其作用機制在于抗氧化應(yīng)激及抑制TGF－β1的表達。Bhatti等［27］發(fā)現(xiàn)α硫辛酸可以通過抑制氧化應(yīng)激減輕糖尿病大鼠的腎小球硬化及小管間質(zhì)纖維化。

腎積水是常見的臨床表現(xiàn)，發(fā)展至終末期可導(dǎo)致腎小管間質(zhì)的廣泛纖維化。Pat等［28］研究發(fā)現(xiàn)UUO可以導(dǎo)致梗阻側(cè)腎臟氧化應(yīng)激及ROS產(chǎn)生增多，同時伴有膠原、α－SMA及纖維結(jié)合蛋白表達增多及上皮細胞凋亡增加，而氟伐他汀則可以通過抗氧化應(yīng)激及抑制p ERK活性來對抗UUO所致的腎纖維化。Manucha等［29］研究發(fā)現(xiàn)，UUO大鼠口服血管緊張素Ⅱ的受體阻滯劑氯沙坦后腎臟氧化應(yīng)激受到明顯的抑制，具體表現(xiàn)為ROS釋放減少及超氧化物歧化酶 （SOD）活性增加，他們同時發(fā)現(xiàn)氯沙坦可以上調(diào)熱休克蛋白70（HSP70）的表達并減少小管間質(zhì)纖維化，因此研究人員認為氯沙坦可以通過抑制氧化應(yīng)激上調(diào)HSP70的表達，并通過HSP70進一步作用發(fā)揮抗纖維化的作用。柳氮磺吡啶 （SF）在炎性腸病及風(fēng)濕病的治療中發(fā)揮著重要的作用，Demir bilek等［30］發(fā)現(xiàn)它可以通過抑制氧化應(yīng)激、NF－кB活性減輕UUO所致纖維化。

除以上提到的糖尿病腎病及UUO所致纖維化，還有多種藥物可以通過抑制氧化應(yīng)激發(fā)揮抗纖維化的作用。Vesey等［31］在腎小管上皮細胞的體外培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑NAC可以直接對抗IL－1β的促纖維化作用，減少小管上皮細胞纖維結(jié)合蛋白的產(chǎn)生。而番茄紅素則可以通過抗氧化應(yīng)激來減輕環(huán)孢素A所致的腎臟纖維化［32］。異葎草酮是植物啤酒花的成分，Namikoshi等［33］發(fā)現(xiàn)它可以通過清除腎組織中的ROS來減輕高血壓大鼠模型的腎纖維化評分，并具有改善腎功能的作用。

4 一氧化氮的腎臟保護作用

一氧化氮 （NO）是一種內(nèi)皮衍生舒張因子，在許多疾病中發(fā)揮著重要的作用，最新研究發(fā)現(xiàn)它與腎臟纖維化也有著密切的關(guān)系，認為上調(diào)NO含量或增加其活性可以發(fā)揮抗腎纖維化的治療作用，而這一作用既有其獨立的作用機制，又與TGF－β1、氧化應(yīng)激等各環(huán)節(jié)聯(lián)系緊密。

研究人員給大鼠口服NO合酶 （NOS）抑制劑N－硝基－L－精氨酸 （L－NAME）降低腎臟NO的水平，他們發(fā)現(xiàn)L－NA ME可以使小管間質(zhì)膠原沉積增加從而加重腎纖維化程度，研究提示NO具有一定的腎臟保護作用，降低其含量可以加重腎小管間質(zhì)纖維化［34－35］。Huang等［36］進一步研究發(fā)現(xiàn)，NO可以通過其第二信使c GMP經(jīng)c GMP依賴蛋白激酶 （c GMP－dependent pr otein kinase，PKG）途徑抑制JAK2－STAT5和cyclin D1／cdk4的激活，以此來抑制晚期糖基化終產(chǎn)物 （AGE）誘導(dǎo)的成纖維細胞的增殖。Wang等［37］則成功的通過激活劑增加c GMP活性來減輕腎小球腎炎中的小管間質(zhì)纖維化。這些研究提示NO具有十分顯著的抗腎纖維化作用，并且其作用與其第二信使c GMP有著密切的關(guān)系。

目前大量研究以NO作為治療靶點，希望通過直接或間接上調(diào)NO的表達來減輕纖維化程度。Wani等［38］研究發(fā)現(xiàn)，外源性的NO前體S－亞硝基－L－谷光苷肽可以刺激體外培養(yǎng)的腎小球系膜細胞CTGF、血小板反應(yīng)蛋白、膠原等基因表達下降。L－精氨酸作為NO的前體物質(zhì)，Ito等［39］研究發(fā)現(xiàn)給予UUO大鼠L－精氨酸雖然不能改善大鼠的腎功能狀況，但是卻可以通過增加NO活性及含量并以此來抑制UUO所致的腎纖維化。Yuan等［40］研究發(fā)現(xiàn)，鎂離子可以減輕環(huán)孢霉素A所致大鼠腎小球腎炎的纖維化程度，他們認為其機制在于鎂離子可以通過增加一氧化氮合酶來發(fā)揮抗纖維化的作用。Namikoshi等［33］的研究中異葎草酮也是通過清除過多ROS從而上調(diào)NO來發(fā)揮抗纖維化治療的作用。

5 中藥的抗纖維化作用

近年來中醫(yī)藥工作者在防治腎間質(zhì)纖維化方面進行了大量的研究工作并且取得了顯著的成績，已發(fā)現(xiàn)多種中藥成分或合劑具有抗腎纖維化的作用。中藥抗腎纖維化的機制是多元的，不同藥物的機制各不相同，但也主要是從以上提到的幾個方面發(fā)揮作用。

布洛芬是中藥大黃中提取的一種蒽醌類衍生物，是臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，Rong等［41］研究發(fā)現(xiàn)它在體外細胞培養(yǎng)中可以抑制IL－1β所致的系膜細胞增殖及膠原、纖維蛋白的合成，并可以降低p38 MAPK活性，同時口服布洛芬8周可以明顯提高腎臟次全切除大鼠的腎功能狀況，所以研究人員認為布洛芬可以通過降低p38 MAPK的活性來拮抗腎臟纖維化及發(fā)揮腎臟保護作用。Meng等［42］發(fā)現(xiàn)黃芪當(dāng)歸合劑可以通過增加NO的產(chǎn)生、NOS活性及腎臟對ROS的清除能力來減輕UUO所致的腎纖維化。Lee等［43］在犬腎細胞體外培養(yǎng)的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)中藥溫脾湯五苓散合劑 （Wen－pi－tang－Hab－Wu－lingsan，WH W）可以通過阻斷TGF－β1／Smad2／α－SMA信號通路發(fā)揮抗纖維化的治療作用。

6 結(jié) 語

由以上論述可見，小管上皮細胞凋亡導(dǎo)致小管的萎縮塌陷，加重纖維化的程度；EMT導(dǎo)致小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化為成纖維細胞，并產(chǎn)生更多的膠原及纖維結(jié)合蛋白，直接引起纖維化；氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)炎細胞浸潤并促進多種促纖維化因子的釋放；NO則是腎臟內(nèi)源性的保護因素。因此凋亡和EMT可以認為是腎臟纖維化的主要發(fā)病機制，而氧化應(yīng)激和NO則分別是加重及減輕腎纖維化程度的重要因素，中藥可以通過作用于以上幾個方面來發(fā)揮抗纖維化的治療作用。所以藥物治療可以通過以上幾個方面來發(fā)揮抗腎纖維化的治療作用。

同時我們認為，不同機制和因素之間并不是完全獨立的，而是相互聯(lián)系相互作用構(gòu)成一個十分復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，共同促進腎纖維化的發(fā)展；另一方面，藥物也不完全是通過單一的機制發(fā)揮抗纖維化作用，很多藥物都是同時通過作用于纖維化的不同方面來發(fā)揮作用。這也正說明了腎纖維化治療的復(fù)雜性，相信隨著對腎纖維化機制研究的不斷深入，科研工作者必將找到一種可以抑制甚至是逆轉(zhuǎn)纖維化的治療方法。

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