降纖酶不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

蕾 茹，嚴(yán) 楠，江小青薛新海，楊軍霞，肖 衛(wèi)（長江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院內(nèi)科，湖北 荊州434000）

降纖酶是蛇毒制劑，有明確的抗栓作用，臨床主要用于治療缺血性心腦血管病，取得了很好的療效。我們匯總分析國內(nèi)關(guān)于降纖酶不良反應(yīng)的報(bào)道，旨在探討降纖酶不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)，以期為臨床安全合理使用藥物提供參考。

1 文獻(xiàn)來源與方法

通過CHKD文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)，以 “降纖酶”為主題詞并 “不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，收集1998年至2011年國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊相關(guān)文獻(xiàn)，篩查關(guān)于降纖酶不良反應(yīng)的報(bào)道，同時(shí)輔以文獻(xiàn)追溯法，查閱原始文獻(xiàn)中有關(guān)文章。查到符合條件的文獻(xiàn)共24篇，報(bào)道了41例次不良反應(yīng)，進(jìn)行總結(jié)分析。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

41例中，男性24例，女性17例，年齡20～93歲。用藥病因以缺血性腦血管疾病為主，還有冠心病、高血壓、高粘滯血癥、術(shù)后預(yù)防血栓、2型糖尿病并周圍神經(jīng)炎。

2.2 不良反應(yīng)類型和發(fā)生時(shí)間

以出血事件為主要表現(xiàn)，共13例［1－9］，年齡50～93歲，包括皮膚出血或瘀斑、皮下出血或血腫、切口出血、陰道出血、腦干出血、頸髓硬膜外出血；其次是過敏反應(yīng)，共12例［10－17］，年齡47～68歲，包括皮試陽性、高熱反應(yīng)、皮疹、喉頭水腫，甚至休克；動(dòng)脈栓塞5例［18］；肝功損害1例［19］；全身疼痛1例［20］；早搏、心悸、胸悶等心臟表現(xiàn)9例［15］。出血事件出現(xiàn)在用藥第1～9d，多發(fā)生在第2～4d；過敏反應(yīng)均發(fā)生在用藥1h內(nèi)。

2.3 處理和預(yù)后

均立即停止使用降纖酶；有出血者，根據(jù)病情，行止血、輸入人纖維蛋白原或血漿等治療；對(duì)過敏反應(yīng)者行抗過敏甚至抗休克治療；其他病例行原發(fā)病處理和對(duì)癥處理。41例中，除1例因腦干出血死亡和1例動(dòng)脈栓塞并發(fā)心源性休克死亡外，其余病例不良反應(yīng)癥狀全部緩解。

3 討 論

自1936年從矛頭蝮蛇蛇毒中提取部分純化的類凝血酶以來，人類對(duì)蛇毒酶類的研究和使用越來越多，其中臨床應(yīng)用最廣泛的是類凝血酶。降纖酶是我國從蝮蛇毒中分離純化出來的類凝血酶，其主要作用機(jī)理如下：①降低血漿FIB含量。它能解離纖維蛋白原結(jié)構(gòu)的肽鏈α，使其成為可溶性脫肽鏈α纖維蛋白單體，被纖溶酶迅速消溶和吞噬細(xì)胞消除，血漿FIB水平降低，繼之血液粘度降低。②增強(qiáng)溶纖活性。能促使組織纖溶酶原激活物 （t－PA）的釋放，加強(qiáng)纖維蛋白裂解和清除。③抑制血小板聚集。對(duì)血栓形成中血小板的初期聚集和血栓溶解時(shí)粘著在纖網(wǎng)中的初聚血小板均有解離作用。④降纖酶也能激活激肽途徑，產(chǎn)生緩激肽，舒張血管。因此，降纖酶抗栓作用明確，但同時(shí)伴隨著出血等風(fēng)險(xiǎn)。

降纖酶不良反應(yīng)原因分析：①血漿FIB降低的強(qiáng)度。降纖酶降纖強(qiáng)度與維持藥效的時(shí)間和用量成正相關(guān)。藥物起效時(shí)間僅需幾秒至幾分鐘，自身半衰期約6h，但降纖藥效可維持4～5d，1次靜滴10 U可維持血漿FIB低水平約48h，4～5d恢復(fù)。隔天5 U即可維持平穩(wěn)低水平，同時(shí)可防止肝內(nèi)反饋產(chǎn)生大量纖維蛋白原，引發(fā) “反彈”現(xiàn)象［21］。同時(shí)，藥物用量越大，出血事件發(fā)生率越高。文獻(xiàn)報(bào)道13例出血病例，大多為10 U連續(xù)使用數(shù)日，不良反應(yīng)可能主要與劑量大有關(guān)。5例動(dòng)脈栓塞亦可能為降纖酶激活纖溶活性，使血栓部分溶解，心臟或動(dòng)脈壁附壁血栓脫落，而導(dǎo)致動(dòng)脈栓塞。②蛇毒的抗原性。降纖酶是異種蛋白，其為半抗原，本身并無免疫原性，但在與機(jī)體蛋白結(jié)合形成抗原復(fù)合物時(shí)，可能引發(fā)過敏反應(yīng)。報(bào)道12例過敏反應(yīng)與此相關(guān)。肝功損害1例，亦可能與異種蛋白引起的變態(tài)反應(yīng)致肝細(xì)胞損傷有關(guān)。③降纖酶能激活激肽途徑，產(chǎn)生緩激肽。緩激肽是目前已知的最強(qiáng)致痛物質(zhì)［22］，1例全身疼痛反應(yīng)可能與之有關(guān)。④個(gè)體差異?？顾ㄋ幰鸪鲅涣挤磻?yīng)與年齡有關(guān)，老年患者易發(fā)生，原因可能為老年人血液系統(tǒng)和骨髓功能退化、功能低下，極易誘發(fā)失代償。同時(shí)其血管退行性改變，血管收縮功能下降，穿刺等損傷后不易止血。13例出血病例，平均年齡高于其他病例，與之一致。⑤藥品質(zhì)量。由于蛇毒的采集、生產(chǎn)提純和存放等受技術(shù)條件的限制，產(chǎn)品可能含有雜質(zhì)。蝮蛇蛇毒具有心臟毒性，易引起心律失常［23］。降纖酶是從蝮蛇蛇毒中分離提純出來的，如制劑不純，可引起心臟癥狀，報(bào)道中9例出現(xiàn)早搏、心悸等表現(xiàn)，不排除與此有關(guān)。

因此，應(yīng)提醒臨床使用時(shí)注意：①嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證。有出血傾向、近期有出血史或受傷史、嚴(yán)重的腦動(dòng)脈硬化、嚴(yán)重高血壓者、急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、高齡老年人要禁用或慎用。推薦對(duì)經(jīng)過嚴(yán)格篩選但不適合溶栓的腦梗死患者，尤其是高纖維蛋白原血癥者才選用降纖治療［24］。②注意用藥方法?！叭珖道w酶臨床再評(píng)價(jià)研究協(xié)作組”采用的是短期隔日使用方法：首劑量為15 U，以后隔日5 U，共4次，每次用藥后如患者血漿FIB＜0.5g／L，則推遲用藥，直至FIB水平＞0.5g／L后，方可應(yīng)用下一劑量藥物［25］。建議根據(jù)年齡和凝血功能可減量 （首劑量10 U）。③嚴(yán)密監(jiān)測凝血分析 （尤其注意血漿FIB水平）、血常規(guī)和肝功能，觀察皮膚瘀斑等出血臨床表現(xiàn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)出血傾向。研究證明血漿FIB含量＜1.3g／L時(shí)，出血的比例顯著增加［25］。④皮內(nèi)敏感試驗(yàn)。用藥前行皮試，尤其對(duì)過敏體質(zhì)者 （藥物或其它過敏史）。⑤長期輸液者需要留置套管針，避免反復(fù)穿刺或液體外滲，拔針止血按壓范圍適當(dāng)擴(kuò)大，按壓時(shí)間延長至約10 min。⑥用藥期間避免肌肉注射、動(dòng)脈或深部靜脈穿刺，避免外傷，對(duì)偏癱或煩躁患者使用保護(hù)具，預(yù)防墜床、受傷。⑦及時(shí)處理。如降纖幅度過大，有出血可能，可予適量纖維蛋白原注射劑或血漿等處理。過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)及時(shí)抗過敏等處理。

［1］曹永吉 .降纖酶致皮膚出血一例 ［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2003，11（1）：57.

［2］趙曉瑞 .降纖酶致皮下血腫2例 ［J］.中國誤診學(xué)雜志，2003，3（9）：1436.

［3］米冬花 .降纖酶靜滴外滲致穿刺部位皮下出血1例 ［J］.農(nóng)墾醫(yī)學(xué)，2003，25（4）：310.

［4］郭亞萍，王繼華 .降纖酶致患肢出血2例 ［J］.中國臨床藥學(xué)雜志，2001，10（4）：262.

［5］何錦軍，席亞鳴，張紅 .預(yù)防性應(yīng)用降纖酶致切口大出血2例報(bào)道 ［J］.暨南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2003，24（2）：103.

［6］金煒 .降纖酶引起停經(jīng)婦女陰道出血2例 ［J］.首都醫(yī)藥，2000，7（1）：31.

［7］陳曉玲，曹春玲，陳曉冬 .降纖酶引發(fā)腦干出血1例報(bào)告 ［J］.中國綜合臨床，2003，19（3）：204.

［8］牛好敏，郭雅聰 .降纖酶致頸髓硬膜外出血1例 ［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2003，22（3）：149.

［9］彭玲，劉海淑，王曙光 .降纖酶致血小板減少性紫癜1例 ［J］.中國誤診學(xué)雜志，2001，1（8）：1271－1272.

［10］郝娜，匡高峰 .降纖酶皮試陽性1例報(bào)告 ［J］.蛇志，2002，14（3）：14.

［11］宋友華 .靜脈滴注降纖酶出現(xiàn)高熱反應(yīng)3例 ［J］.中國新藥與臨床雜志，2001，20（4）：322.

［12］童延清，童世清，陳旭 .降纖酶致蕁麻疹1例 ［J］.卒中與神經(jīng)疾病，2002，9（1）：5.

［13］郎素芹，孫兆麗，?，| .降纖酶致過敏反應(yīng)1例報(bào)告 ［J］.齊魯護(hù)理雜志，2006，12（2）：194.

［14］張志更 .降纖酶致過敏反應(yīng)一例 ［J］.華北國防醫(yī)藥，2007，19（4）：55.

［15］鄭萬剛 .降纖酶不良反應(yīng)12例分析 ［J］.蛇志，1998，10（3）：32.

［16］李剛 .降纖酶致喉頭水腫 ［J］.中國誤診學(xué)雜志，2011，11（29）：7176.

［17］韋又嘉 .降纖酶致過敏性休克 ［J］.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2009，6（2）：117.

［18］宋郁喜 .降纖酶致動(dòng)脈栓塞5例 ［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，1999，6（2）：114－115.

［19］吳洪巧，初晶學(xué) .降纖酶致肝功能損害1例報(bào)道 ［J］.中國微循環(huán)，2002，6（4）：250.

［20］鄺立華，劉海燕 .靜滴降纖酶致全身疼痛1例 ［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2007，16（2）：123.

［21］湯圣希，舒雨雁 .蛇毒降纖酶的主要藥理作用 ［J］.蛇志，1999，11（3）：2.

［22］劉伯一，張海林 .緩激肽、離子通道與炎癥性疼痛 ［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2009，44（10）：1066.

［23］葛福興，金娟，徐劍君 .腹蛇咬傷致心臟損傷的臨床分析 ［J］.臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2010，19（2B）：178.

［24］中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組 .中國急性缺血性腦卒中診治指南2010［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43 （2）：146－152.

［25］全國降纖酶臨床再評(píng)價(jià)研究協(xié)作組 .降纖酶治療急性腦梗死臨床再評(píng)價(jià) （Ⅱ）［J］.中華神經(jīng)科雜志，2005，38（1）：11－16.