Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在心血管系統(tǒng)中作用的研究進展＊

謝婧雯 綜述，劉曉燕 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科／兒童發(fā)育疾病研究省部共建教育部重點實驗室兒科學(xué)重慶市重點實驗室／重慶市（兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防）國際科技合作基地 400014）

Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以介導(dǎo)腫瘤細胞生長、分裂與增殖，近年來，隨著國內(nèi)外學(xué)者對Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的深入研究，其在心血管、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中所發(fā)揮的重要生物學(xué)效應(yīng)，也逐漸引起人們的重視。本文就目前Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的構(gòu)成及其在心血管系統(tǒng)中所起的重要作用作一綜述。

1 Akt蛋白的家族構(gòu)成

Akt即細胞內(nèi)反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因v－Akt的同源物，是一種蛋白激酶。這種蛋白激酶與蛋白激酶C（PKC）和蛋白激酶A（PKA）具有相似性，因此它又被稱為蛋白激酶B（PKB）。目前已知的 Akt蛋白家族包括 Akt1（PKBα），Akt2（PKBβ）和 Akt3（PKBγ），它們在氨基酸序列上具有高達80%的同源性。這3種基因在生物體內(nèi)的分布于多種組織、器官和細胞。Akt1蛋白在各種組織、器官中均表達，Akt2蛋白廣泛表達于肝、肌肉組織，Akt3高表達于腦組織。不存在心臟特有的Akt蛋白亞型。

2 Akt蛋白的活化機制

Akt能使絲氨酸／蘇氨酸磷酸化，其Thr308位點磷酸化是活化Akt所必須的，但Ser473位點磷酸化能使Akt獲得最大的活性［1］。靜息細胞中，Akt大部分位于細胞質(zhì)，當其受到缺血缺氧，胰島素缺乏等各種刺激時，其上游的胞內(nèi)磷脂酰肌醇－3激酶（phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K）被激活后在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸（phosphatidylinositol－3，4，5－trisphosphate，PIP3），PIP3結(jié)合并激活細胞內(nèi)含有 PH結(jié)構(gòu)域的信號蛋白Akt，形成一個信號級聯(lián)復(fù)合物［2］，此時Akt發(fā)生從細胞質(zhì)到細胞膜的轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致Akt的Ser473和Thr308位點同時磷酸化而被激活（P－Akt），繼而在細胞質(zhì)和細胞核中表達，發(fā)揮其調(diào)控作用。另外，對于Akt蛋白的活化，也有不依賴PI3K激活的途徑，有研究表明，蛋白激酶CK2可以激活A(yù)kt蛋白使其磷酸化，但這一過程并不依賴PI3K［3］。通常情況下將磷酸化Akt活性升高并過表達作為衡量Akt信號通路激活的標志。

3 Akt蛋白的下游信號和主要功能

Akt在細胞膜上被激活，轉(zhuǎn)位到細胞質(zhì)中或者細胞核內(nèi)。活化后的磷酸Akt通過下游一系列靶蛋白的磷酸化調(diào)控多種細胞活動和生物學(xué)效應(yīng)，如通過調(diào)控bcl－2家族、叉頭轉(zhuǎn)錄因子（forkhead－related transcription factor，F(xiàn)KHR）等細胞因子可以抑制凋亡基因的表達和增強抗凋亡基因的表達［4－6］，從而促進細胞的存活，通過作用于雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）調(diào)控細胞生長［7］，通過糖原合成酶－3β（glycogen synthase kinase－3β，GSK－3β）調(diào)控cyclin D聚集及刺激糖原合成，從而促進細胞增殖［8－9］。Akt還能磷酸化和激活內(nèi)皮細胞NO合成酶、caspase9、GSK－3β［10－11］，進而對細胞周期、細胞凋亡和細胞增殖等產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

4 Akt信號通路在心臟中的生物學(xué)作用

4.1 Akt信號通路與心肌細胞肥厚 對轉(zhuǎn)基因小鼠心臟模型的研究發(fā)現(xiàn)，Akt的活化不僅可以誘導(dǎo)心肌細胞的肥大，還能增強小鼠心肌收縮力［12］。國外也有研究表明，短期Akt的活化誘導(dǎo)生理性心肌肥厚，這一途徑的持續(xù)活化，將導(dǎo)致心臟功能障礙［13］。這說明輕度至中度激活A(yù)kt可以誘導(dǎo)心臟肥大從而保護心肌功能［14］，但是活化的Akt表達水平過高，并且持續(xù)表達，將導(dǎo)致心肌細胞病理性肥大［15］，可能會給心肌帶來不良損傷。

4.2 Akt信號通路與心肌細胞凋亡 2000年，Walsh及其同事首次揭示Akt在心臟系統(tǒng)中的作用，Akt促進心肌細胞的存活，抑制心肌細胞凋亡，并且保護小鼠心臟抑制缺血－再灌注的損傷［16］。Akt信號通路對缺血缺氧損傷后的心肌細胞存活起主要的調(diào)控作用，它的激活為細胞提供了抗凋亡信號［17］。而低氧誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡可以因PI3K／Akt信號通路激活而有效的被抑制［18］。既往研究顯示，在缺氧誘導(dǎo)的小鼠心肌細胞體外模型中：Akt突變型的活性表達可以減少心肌細胞凋亡［19］。還有研究表明：當表達一個負性調(diào)節(jié)成分抑制內(nèi)源Akt活性，可以加速低氧誘導(dǎo)的心肌細胞功能下降［20］。

4.3 Akt信號通路與心肌細胞增殖 盡管目前的國內(nèi)外研究多集中于Akt在心肌細胞存活、心肌細胞肥厚等方面，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在人類和小鼠的胚胎干細胞中：抑制Akt信號通路將會下調(diào)心肌細胞的增殖［21］。國內(nèi)也有報道：研究者通過胰島素刺激和（或）體外高表達來激活A(yù)kt，結(jié)果顯示Akt明顯促進心肌細胞的有絲分裂［22］。這也提示Akt在一定程度上影響心肌細胞增殖。

5 Akt信號通路與心臟疾病

近年來的眾多研究表明，Akt信號通路與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。例如心臟發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程錯綜復(fù)雜，這就涉及信號通路及一些與心臟發(fā)育功能相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子在心臟早期發(fā)育過程中的相互作用。其中，Akt1和Akt3基因敲除的小鼠會導(dǎo)致心臟發(fā)育缺陷，這表明Akt蛋白在心臟發(fā)育過程中起著重要的調(diào)控因素［23］。NO可能通過磷酸化Akt的作用，導(dǎo)致舒張功能障礙明顯減輕，并且改善心肌肥厚和心肌纖維化［24］。早期研究顯示，當Akt信號通路被胰島素激活后，通過磷酸化和激活內(nèi)皮細胞NO合成酶，阻止急性缺血－再灌注導(dǎo)致的心肌細胞凋亡和保護心臟免受缺血損害［4，25］。但是，近兩年也有研究表明：動物實驗中，胰島素的表達量增加通過激活A(yù)kt信號通路，會加重心臟損害和促進心肌病理性的肥大，導(dǎo)致心臟功能障礙和加速心臟衰竭［26］。目前產(chǎn)生這兩種矛盾觀點的原因尚不清楚，有待于進一步的研究論證。

綜上所述，盡管Akt信號通路對心血管系統(tǒng)作用的研究結(jié)果還不盡一致，有時結(jié)果之間存在矛盾，但是Akt信號通路調(diào)控心肌細胞存活和凋亡，介導(dǎo)心肌細胞肥大及對心肌細胞增殖和細胞周期的重要影響卻是公認的，因此，更深入的研究Akt信號通路在心血管系統(tǒng)中的調(diào)控和作用機制意義重大。

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