可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體基礎與臨床研究新進展

沈瀟，劉乃豐

(東南大學醫(yī)學院，江蘇 南京 210009)

晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products，RAGE)是晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的信號傳導受體[1]，是細胞表面免疫球蛋白超家族中的一種多配體受體，在許多細胞中表達。其無糖化的內源性配體包括促炎分子S100/鈣粒蛋白家族、高流變簇盒蛋白1(HMGB-1)，淀粉樣蛋白多肽b(Ab)和b2整合蛋白巨噬細胞抗原復合體-1等。RAGE-配體軸不但在糖尿病、動脈粥樣硬化、免疫/炎癥疾病、老化、腫瘤和神經(jīng)退變性疾病的病理生物學中有重要作用[2]，而且與PCI術后血管再狹窄相關[3]。sRAGE是RAGE的可溶性形式，與RAGE有部分相似的結構，可與其配體結合，競爭性抑制RAGE的活性。因此，能保護細胞免受RAGE-配體軸所介導的損害性反應[2]。此外，sRAGE還可作為循環(huán)中AGEs和其他RAGE配體的清道夫受體。

1 可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體

1.1 sRAGE的結構和來源

sRAGE在循環(huán)中表達豐富，由1個V型免疫球蛋白樣區(qū)和2個C型免疫球蛋白樣區(qū)組成，半衰期約為22 h。其中V區(qū)是sRAGE與配體結合的關鍵部位，在與RAGE競爭結合配體中有重要作用[4]。

現(xiàn)研究表明在內皮細胞中sRAGE含量最高，平滑肌細胞及循環(huán)血液中的炎癥細胞如單核細胞和淋巴細胞也能產(chǎn)生sRAGE。目前，sRAGE的產(chǎn)生有兩種不同的機制:(1)RAGE膜結合型受體的胞外區(qū)脫落受膜結合蛋白酶調節(jié)，包括非金屬蛋白酶(ADAM)-10和基質金屬蛋白酶(MMP)-9等[5-7]。已有數(shù)據(jù)說明RAGE胞內和胞外的蛋白水解，受相關級聯(lián)信號放大的調節(jié)，如配體結合 RAGE 和細胞內鈣的釋放[5，8]，但是該機制還有待深入研究。(2)RAGE前mRNA轉錄體的選擇性剪接[2]存在于可溶性剪接亞型的表達中，命名為內源性分泌型(esRAGE)，也被稱為RAGEv1，具有羧基端16氨基酸序列的特異性[9]。

1.2 sRAGE 的調控

目前已有研究發(fā)現(xiàn)sRAGE水平部分是受基因調控的。Jang等[10]在大型無糖尿病不肥胖的人群研究中評估了Gly82Ser基因多態(tài)性與胰島素抵抗、炎癥、氧化應激以及AGEs、sRAGE的關系。82Ser變異體在細胞表面高表達，與配體親和性高，并有促炎作用[11]。與該研究相一致的，Ser/Ser基因型的人群中sRAGE水平顯著降低。因此，低sRAGE水平與82Ser等位基因相關，可從分子水平上引起RAGE及其配體軸的高反應性。

sRAGE水平也受另一些與動脈粥樣血栓形成的相關基因的影響。事實上，過氧化物酶增殖子活化受體c2基因Pro12 Ala多態(tài)性的Ala等位基因，與低sRAGE水平獨立相關[12]。相似的，編碼乙二醛酶Ⅰ基因中的A419C多態(tài)性參與AGEs的解毒作用，與血透患者中sRAGE顯著相關[13]。

1.3 sRAGE 的檢測

人血漿中sRAGE的檢測有兩種不同的酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISAs)方法:第一種是檢測總sRAGE，由裂解和選擇性剪接RAGE(定量 sRAGE ELISA)得到;第二種是由RAGEv1/esRAGE(esRAGE ELISA)得到。比較由兩種不同的ELISA方法檢測得到的sRAGE水平，發(fā)現(xiàn) esRAGE只代表 20% 的 sRAGE[14]。因此sRAGE和esRAGE不是等價的生物標志物。但是，沒有研究能夠明確地驗證這兩種不同方法間的關系，所以sRAGE目前尚不能被準確的定量。

2 sRAGE與內科疾病

2.1 心血管疾病

已有的研究顯示循環(huán)中sRAGE的異?？梢鹦难芗膊〉陌l(fā)生、發(fā)展，例如動脈粥樣硬化和高血壓等。許多動物模型研究都說明了sRAGE在動脈粥樣硬化的作用。Park等[15]報道，在ApoE缺乏的動脈粥樣硬化小鼠模型中每天給小鼠輸注sRAGE，動脈粥樣硬化的發(fā)生減少，發(fā)展減慢，獨立于血糖和脂質水平。值得注意的是，在大劑量輸注sRAGE的情況下，糖尿病小鼠的動脈粥樣硬化負荷與無糖尿病小鼠相比，并沒有增加，說明sRAGE是未來阻止動脈粥樣硬化藥理學策略中的潛在靶點。

Bucciarelli等[16]用 Park等建立的模型，進一步研究了sRAGE在ApoE缺乏的動脈粥樣硬化小鼠中的作用。結果表明，動脈粥樣硬化的進展可被sRAGE中斷。此外，Bucciarelli等還發(fā)現(xiàn)與接受安慰劑治療的糖尿病小鼠相比，接受sRAGE的小鼠的主動脈組織中MCP-1、COX-2、VCAM-1和 MMP-9活性顯著降低。這些促動脈粥樣硬化介質的低表達與sRAGE治療小鼠斑塊中低水平RAGE相關。這些結果說明，sRAGE在糖尿病脈管系統(tǒng)的動脈粥樣硬化的產(chǎn)生和進展中有決定性作用。

基于一些動物模型的研究結果，越來越多的臨床研究評估了sRAGE在人類動脈粥樣硬化中的作用。Falcone等[17]第1個嘗試研究 sRAGE在人體中的作用。他們發(fā)現(xiàn)，與無冠脈疾病的對照組相比，有冠脈疾病的患者血漿中sRAGE較低。這是第1個說明在無糖尿病男性患者中血漿sRAGE水平和冠脈疾病呈負相關的研究。但是在他們的研究中存在許多局限性，例如他們研究的主要人群是離散的同種人群，檢測sRAGE的方法也是非特異性的。

此外，Koyama等[18]發(fā)現(xiàn)，esRAGE 與頸動脈粥樣硬化獨立相關。為了了解人體中血漿sRAGE水平與動脈粥樣硬化之間的關系，Katakami等[19]在小隊列(n=179)的2型糖尿病患者中，評估了血漿esRAGE和頸動脈內膜中層厚度(IMT)間的關系，結果發(fā)現(xiàn)esRAGE水平與頸動脈IMT獨立相關[20]。他們還發(fā)現(xiàn)在小部分有終末期腎臟病的患者中，循環(huán)中esRAGE水平是心血管疾病死亡率的獨立預計因子[21]。但是他們只研究了esRAGE的作用，并沒有研究由RAGE蛋白水解產(chǎn)生的sRAGE作用。并且，因樣本量較小導致多變量分析的深度受限。

Montaner等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與心因性中風相比，sRAGE水平在動脈粥樣化血栓形成和空洞性卒中中要低，說明 sRAGE可為缺血發(fā)作提供病原學診斷依據(jù)。

sRAGE不僅與動脈粥樣硬化相關，與高血壓也有一定關系。Geroldi等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與血壓正常的對照組相比，無糖尿病的高血壓患者血漿sRAGE濃度較低，sRAGE水平與血壓呈負相關，在控制了其他的混雜因素后，這種負相關依然存在。目前，sRAGE水平與血壓呈獨立負相關的機制尚不清楚。Germanova等[24]發(fā)現(xiàn)，sRAGE在先兆子癇患者中水平升高，在先兆子癇患者血漿中亦存在 AGEs水平升高，推測sRAGE水平升高可能是機體對抗 AGEs損傷產(chǎn)生的一種代償性保護機制。

在高血壓的藥物治療中，F(xiàn)orbes等[25]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，血管緊張素酶抑制劑(ACEI)培哚普利能增加人體血漿sRAGE水平并減少AGEs的濃聚。

Katakami等[19]發(fā)現(xiàn)高水平的esRAGE與高水平的高密度脂蛋白(HDL)相關，說明sRAGE與脂質代謝異常相關。Santilli等[26]報道，與對照組相比，高膽固醇血癥患者的sRAGE水平要低，用他汀類治療后患者血漿中sRAGE明顯增高。這些數(shù)據(jù)與體外研究相一致，說明他汀類能通過降低脂質水平，來干擾RAGE信號，例如通過氧化酶抑制ROS的生成，以及直接抗氧化和抗炎作用。阿托伐他汀在體外抑制RAGE介導的CRP表達，并且能降低2型糖尿病高膽固醇血癥患者血中AGEs水平。

總之，sRAGE可能有一天被證明是心血管疾病的有效生物標志物，并且是治療和預防動脈粥樣硬化的潛在靶點。當然，還需要進一步的研究來了解sRAGE和心血管疾病之間的關系。

2.2 糖尿病及其并發(fā)癥

冠心病合并代謝綜合征的患者是急性心血管事件的高危人群[27]。盡管目前認為高血糖和心血管疾病風險相關[28]，但是少有證據(jù)說明血糖降低與心血管疾病風險減少相關[29]。此外，最合適的血糖目標值仍在議論之中。因此，干預代謝控制的潛在分子靶點受到更多的關注，而sRAGE是目前研究關注的焦點之一。

Katakami等[19]在2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，血漿esRAGE水平和糖化血紅蛋白(HbA1c)呈負相關性。Basta等[30]報道，與無糖尿病對照組相比，2型糖尿病患者血漿中 sRAGE水平較低，循環(huán)中 sRAGE與HbA1c呈負相關。同時，Basta等還發(fā)現(xiàn)，sRAGE與胰島素抵抗指數(shù)、S100A12和C反應蛋白(CRP)顯著負性相關。

低sRAGE水平與體內氧化應激增強和內皮功能失調相關，代謝綜合征患者在接受口服降糖藥物或胰島素治療后，血漿sRAGE水平顯著增高，而HbA1c水平下降[31]。說明一些藥物可能會直接影響RAGE-配體軸，例如噻唑烷二酮類可對抗過氧化物酶活化受體C[32]。研究發(fā)現(xiàn)用羅格列酮治療的患者 sRAGE和esRAGE水平顯著升高，并且用8 mg·d－1的羅格列酮比用4 mg·d－1的血中sRAGE 和esRAGE 水平要高[33]。

氧化應激、內皮功能失調和血管增生是糖尿病微血管發(fā)病機制的主要特征[34]。像大血管疾病一樣，循環(huán)中sRAGE能成為內源性生物標志物和保護因子，抵抗糖尿病微血管病變。與無糖尿病視網(wǎng)膜病變患者相比，有糖尿病視網(wǎng)膜病變患者sRAGE和esRAGE水平都顯著降低[35]。但是，在研究糖尿病腎臟病變和慢性腎臟病(CKD)中sRAGE或esRAGE水平，卻出現(xiàn)了有爭議的結果[36]。

藥代動力學研究說明循環(huán)中sRAGE可能經(jīng)過腎臟排泄[36]。與對照組相比，有CKD的2型糖尿病患者血漿sRAGE水平增高，并且sRAGE水平和腎臟病嚴重程度之間明顯直接相關。并且，2型糖尿病患者中沒有CKD的血漿esRAGE水平要低，并且esRAGE的增加與 CKD的進展程度相一致。Semba等[37]報道，sRAGE、esRAGE在循環(huán)中的水平與腎小球濾過率的下降顯著獨立相關。

此外，Nin等[38]報道，在大量1型糖尿病患者中腎臟功能與sRAGE水平呈顯著負相關性。目前尚不清楚，sRAGE在CKD中水平增高是因為腎功能下降導致sRAGE排除減少，還是為了抵抗RAGE-配體軸的毒性作用而表達上調，需要進一步的研究證實。

盡管終末期腎臟病(ESRD)透析患者比留有腎功能的患者血漿esRAGE水平要高，但是低水平esRAGE在這個環(huán)境中仍是心血管死亡的預測因子。因此，esRAGE的升高能抵抗ESRD患者中RAGE介導的動脈粥樣硬化的加速[39]。

另外，Humpert等[40]在研究中發(fā)現(xiàn)，sRAGE 或esRAGE與糖尿病周圍神經(jīng)或自主神經(jīng)病變無相關性。

綜上所述，目前研究認為，sRAGE是糖尿病及其并發(fā)癥的重要生物標志物，但是仍須深入研究中間機制。

2.3 神經(jīng)疾病

在阿爾茲海默病(AD)中，許多證據(jù)說明Ab觸發(fā)病理級聯(lián)反應可導致神經(jīng)損傷[41]。RAGE調節(jié)Ab介導的氧化應激、NF-κB活化、促炎分子在神經(jīng)元中的表達、糖代謝的改變、蛋白激酶信號缺陷和凋亡細胞的死亡。在小鼠模型中，阻斷RAGE可使Ab介導的毒性減弱[41]。

與健康對照組相比，有輕微認知障礙或AD的患者sRAGE水平顯著降低[42-43]。此外，在神經(jīng)心理測試包括小型的神經(jīng)狀態(tài)檢查中發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中sRAGE與認知功能顯著正相關[43]。因此，sRAGE被認為是AD認知功能障礙發(fā)生和進展的內源性保護因子。低水平sRAGE也可以解釋心血管危險因子和AD間流行病學的相關性。此外，與健康對照組相比，多發(fā)性硬化患者和肌萎縮側索硬化患者血漿sRAGE水平均較低[44-45]。

基于這些初步的觀察結果，還需要進一步的研究更好地了解sRAGE在神經(jīng)退變性疾病中的臨床及治療作用。

2.4 風濕免疫疾病

目前研究說明sRAGE在炎癥性疾病中異常表達，包括風濕及免疫性疾病，例如風濕性關節(jié)炎(RA)、干燥綜合征(SS)、川崎病(KD)等。Leach等發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，RA患者血中 sRAGE水平明顯降低[46]。此外，與沒有治療RA的患者相比，用MTX治療RA的患者滑液中sRAGE水平較高。但是，目前還不能證實低水平sRAGE是RA的結果還是原因。

有研究測定了原發(fā)和繼發(fā)干燥綜合征患者以及ANA陽性的患者血中sRAGE水平，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性SS患者比繼發(fā)性SS和ANA陽性的患者sRAGE平均水平要低，而后兩組 sRAGE水平無差異[47]，猜測 sRAGE可能與原發(fā)性SS的發(fā)病機制相關。

Manzi等[48]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，KD 和全身炎癥反應發(fā)作的少年原發(fā)性關節(jié)炎(JIA)患者sRAGE水平較低，而慢性炎癥的JIA患者sRAGE水平較高。這些結果顯示，sRAGE水平在急性炎癥中降低，而在慢性炎癥中增加，可能是抗炎反饋機制的作用。

Norata等[49]檢測了10名處于狼瘡靜止期和活動期患者的血中AGEs和sRAGE水平，并且與10名年齡和性別匹配的對照組相比較，發(fā)現(xiàn)SLE患者血中sRAGE水平比對照組高。與SLE靜止期相比，在活動期血中sRAGE水平顯著上升。因此假設在SLE患者中sRAGE的增多是保護性的，通過結合 AGEs，將AGEs清除。

結合上述結果，推測sRAGE和RAGE-配體軸之間存在正負反饋調節(jié)，能從正面或反面影響風濕免疫病程，但是需要更進一步的大樣本的研究。

另外，有研究[50]表明血漿中sRAGE水平不是炎癥性腸病的炎癥指標或生物標志物，其與腸黏膜組織中sRAGE有一定相關性。

2.5 腫瘤

RAGE的配體，包括S100/鈣粒蛋白和HMGB-1，在很多腫瘤中與其轉移和惡化相關[51-52]。這些配體能通過自分泌和旁分泌直接活化腫瘤細胞，刺激細胞增殖，侵襲周圍組織，促進血管生成，產(chǎn)生耐藥性，并使腫瘤轉移。在體外，阻斷配體和RAGE結合可抑制一些分子效應物的活化，如 p44/p42、p38和 SAP/JNK MAP激酶，它們與腫瘤增殖、侵襲和MMPs的表達緊密相連。Tesarova等[53]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，乳癌患者sRAGE水平降低，并且在低級別癌癥和雌激素受體較活躍的患者中sRAGE水平高一些。Krechler等[54]發(fā)現(xiàn)，胰癌中 sRAGE表達降低，甚至比糖尿病患者體內水平還要低。此外，體內RAGE表達增強，sRAGE水平降低，促炎信號轉導活動加強，可能為浸潤性胃癌的一個危險因素[55]。sRAGE可在流行病學中為糖尿病、心血管疾病和癌癥間的相關性提供潛在證據(jù)。

3 展 望

sRAGE在許多疾病狀態(tài)下低表達，如動脈粥樣硬化、糖尿病、腫瘤等。而在用sRAGE治療后，某些病理狀態(tài)能夠得到改善，說明sRAGE可能是這些疾病的潛在生物標志物和分子治療靶點。目前，許多關于sRAGE的問題還沒有弄清楚，例如可溶性RAGE亞型的產(chǎn)生和清除機制，sRAGE和esRAGE的區(qū)別以及藥理學上如何對它們水平的調節(jié)等。如果RAGE-配體、RAGE和sRAGE呈現(xiàn)出一個有正負反饋的動態(tài)平衡，那么就有必要用sRAGE與RAGE或者RAGE配體的比值來考慮問題而不是只用sRAGE。

所以，未來的研究尚需要解決許多問題，但是有了目前這些信息，人們可以設計更好的研究來確定sRAGE在臨床實踐中的作用。

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