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    蛞蝓膠囊大鼠長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)研究

    2013-03-21 17:44:08周永恒夏承來(lái)段才聞嚴(yán)鵬科謝金魁廣州醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部廣州5050南華大學(xué)藥理研究所湖南衡陽(yáng)4000
    關(guān)鍵詞:蛞蝓藥組毒性

    周永恒 ,夏承來(lái) ,段才聞 ,嚴(yán)鵬科 *,謝金魁 *(.廣州醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部,廣州 5050;.南華大學(xué)藥理研究所,湖南 衡陽(yáng) 4000)

    蛞蝓(Limax)是一種危害農(nóng)作物有肺的軟體動(dòng)物,屬腹足類腹足綱蛞蝓科,我國(guó)各地有產(chǎn)。蛞蝓藥用在漢朝的《神農(nóng)本草經(jīng)》就已記載,此后《本草綱目》、《中藥大辭典》等均對(duì)蛞蝓有詳細(xì)論述。蛞蝓有清熱解毒、活血祛瘀、軟堅(jiān)散結(jié)等功能,常用于治療咳、喘、痰嗚、咽喉腫痛、半身不遂等癥,近年研究主要在肺癌、肺氣腫、支氣管炎、支氣管哮喘等方面。殷志等[1]研究證實(shí)蛞蝓提取物L(fēng)E對(duì)人肺癌A549細(xì)胞有生長(zhǎng)抑制作用;謝金魁等[2]研究提出蛞蝓提取物EL-3抗肺癌的作用機(jī)制是多靶點(diǎn)復(fù)合性的;本研究組[3]研究證實(shí)蛞蝓對(duì)實(shí)驗(yàn)性肺氣腫合并肺動(dòng)脈高壓具有較好治療作用,蛞蝓凍干粉對(duì)急性支氣管炎有較強(qiáng)的鎮(zhèn)咳和祛痰作用[4];國(guó)外研究者僅利用蛞蝓作為嗅覺(jué)和味覺(jué)神經(jīng)調(diào)控的動(dòng)物模型來(lái)研究[5]。本試驗(yàn)受試物蛞蝓膠囊是以廣西百色地區(qū)足襞蛞蝓為原料制備的勻漿凍干制劑,按《藥品注冊(cè)管理辦法》注冊(cè)分類,屬中藥2類新藥。目前國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)有蛞蝓膠囊長(zhǎng)期毒性研究的文獻(xiàn)報(bào)道,本試驗(yàn)旨在按《中藥、天然藥物長(zhǎng)期毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]和《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》開(kāi)展蛞蝓膠囊對(duì)大鼠的長(zhǎng)期毒性研究,探討蛞蝓膠囊重復(fù)用藥的長(zhǎng)期毒性,為后期的臨床研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    1 材料

    1.1 藥物

    蛞蝓膠囊(南華大學(xué)藥物藥理研究所研制,批號(hào):20101015),臨床應(yīng)用途徑為口服,預(yù)期人臨床劑量 11.0 mg·kg-1·d-1,推薦臨床用藥時(shí)間為60 d。實(shí)驗(yàn)時(shí)取膠囊內(nèi)容物蛞蝓凍干粉用 0.9%生理鹽水配制成溶液供灌胃使用。

    1.2 動(dòng)物

    SD大鼠,清潔級(jí),♀♂各半,體質(zhì)量(75.0±8.6)g,來(lái)源于湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào):SCXK(湘)2003-0003。

    1.3 儀器與試劑

    BECKMAN全自動(dòng)生化分析儀(德國(guó)BECKMAN公司);日立7110型血細(xì)胞分析儀(日本日立);FA1004型電子天平(上海天平儀器廠);1512型組織切片機(jī)(德國(guó)來(lái)卡公司);OLYMPUSCH顯微鏡攝影系統(tǒng)(日本OLYMPUS公司)。

    血細(xì)胞檢測(cè)稀釋液(中科院中生公司,批號(hào):1002016);血液生化檢測(cè)試劑分別為:血糖、總蛋白、總膽固醇、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶、肌酐、尿素氮(北京中生生物工程高技術(shù)公司產(chǎn)品,批號(hào)分別為:100202,100401,100125,100213,100217,100201,100201)。

    2 方法

    2.1 劑量設(shè)定

    預(yù)期人臨床劑量 11.0 mg·kg-1·d-1,按標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物的等效劑量折算系數(shù)法計(jì)算出大鼠劑量為 70.0 mg·kg-1·d-1[7]。大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)原則上低劑量大于等效劑量或者最低有效劑量,高劑量一般為低劑量的10倍左右,中劑量為高、低劑量的對(duì)數(shù)中位數(shù)[8],計(jì)算出低、中、高劑量(175.0,553.0,1 750.0 mg·kg-1)。

    2.2 動(dòng)物分組、給藥、飼養(yǎng)與抽樣

    取SD大鼠160只,♀♂各半,將動(dòng)物適應(yīng)環(huán)境飼養(yǎng)2周,均衡隨機(jī)分成4組,每組40只。4組大鼠分別給 0.9%生理鹽水(對(duì)照組),蛞蝓膠囊175.0,553.0,1 750.0 mg·kg-1,給藥容積均為 10.0 mL·kg-1;每日上午 9∶00~10∶00 定時(shí) 1 次灌胃給藥,每周給藥6 d,連續(xù)給藥26周,并停藥觀察4周。每周根據(jù)大鼠體質(zhì)量變化調(diào)整給藥量。動(dòng)物在清潔級(jí)動(dòng)物室中飼養(yǎng),喂全價(jià)顆粒飼料,飲冷開(kāi)水;實(shí)驗(yàn)室溫度19~24 ℃,濕度50%~70%。于第13周給藥后夜間禁食,自由飲水。次日每組取♀♂各5只測(cè)各項(xiàng)指標(biāo);試驗(yàn)結(jié)束時(shí)(26周)每組取♀♂各10只測(cè)各項(xiàng)指標(biāo);恢復(fù)期觀察1個(gè)月(4周),每組取剩余動(dòng)物測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)。

    2.3 檢測(cè)指標(biāo)

    ①一般觀察指標(biāo)。給藥期間,每日觀察動(dòng)物存活、外觀、行為、活動(dòng)、毛色、精神狀態(tài)、呼吸、糞便情況;每周稱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重 1次;每周稱剩余飼料并計(jì)算平均每日每只大鼠進(jìn)食量。②血液學(xué)、生化學(xué)和尿常規(guī)檢測(cè)。分別于給藥第 13周、26周和恢復(fù)期4周后,進(jìn)行血液學(xué)指標(biāo)[紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白計(jì)數(shù)及分類、淋巴細(xì)胞(LYM)、中性粒細(xì)胞(GRAN)、單核細(xì)胞(MID,含單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞及其他白細(xì)胞前體)、血小板(PLT)、出凝血時(shí)間(CT、PT)]、生化學(xué)指標(biāo)[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總蛋白(TP)、尿素氮(BUN)、肌酐(UREA)、總膽固醇(CHOL)、甘油三脂(TG)、血糖(GLU)、肌酸激酶(CK),鉀(K)]和尿液分析(尿膽原、膽紅素、酮體、隱血、蛋白質(zhì)、葡萄糖、pH、亞硝酸鹽、紅細(xì)胞、白細(xì)胞)。③解剖學(xué)、病理學(xué)檢查,分別于第13周、第26周、恢復(fù)期4周,處死各組部分動(dòng)物進(jìn)行系統(tǒng)解剖學(xué)和病理組織學(xué)檢查。

    2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    體質(zhì)量、攝食量、血液學(xué)、血清生化學(xué)指標(biāo)和臟器系數(shù)均為計(jì)量資料,用±s 表示,根據(jù)方差分析結(jié)果,各組之間進(jìn)行t檢驗(yàn)。用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件,比較給藥組與對(duì)照組均數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

    3 結(jié)果

    3.1 對(duì)大鼠一般狀況、行為活動(dòng)及死亡的影響

    試驗(yàn)期間各組與對(duì)照組比較,各給藥組在給藥26周和恢復(fù)期4周的觀察中,外觀、行為、活動(dòng)毛色、精神狀態(tài)、呼吸、糞便的性狀等均無(wú)明顯改變。對(duì)照組、給藥各組在給藥前、給藥 1~26周、恢復(fù)期4周內(nèi)均無(wú)動(dòng)物死亡。

    3.2 對(duì)大鼠體質(zhì)量的影響

    試驗(yàn)期間各組動(dòng)物體質(zhì)量均有增長(zhǎng),與對(duì)照組比較,各給藥組在給藥26周和恢復(fù)期4周期間大鼠體質(zhì)量均無(wú)明顯影響,給藥組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

    3.3 對(duì)大鼠進(jìn)食量的影響

    與對(duì)照組比較,各給藥組在給藥期和恢復(fù)期期間大鼠進(jìn)食量均無(wú)明顯影響,給藥組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

    3.4 對(duì)一般血液學(xué)指標(biāo)的影響

    與對(duì)照組比較,各給藥組在實(shí)驗(yàn)中期、實(shí)驗(yàn)?zāi)┢诤屯K幓謴?fù)期 4周期間,各項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)(RBC、WBC,血紅蛋白計(jì)數(shù)及分類,LYM,GRAN,MID,PLT,CT、PT)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均>0.05)。

    3.5 對(duì)大鼠血液生化指標(biāo)的影響

    與對(duì)照組比較,各給藥組在實(shí)驗(yàn)中期、實(shí)驗(yàn)?zāi)┢诤屯K幓謴?fù)期4周期間,各項(xiàng)生化指標(biāo)(ALT,AST,TP,BUN,UREA,CHOL,TG,GLU,CK,K)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

    3.6 對(duì)大鼠尿液的影響

    與對(duì)照組比較,各給藥組在實(shí)驗(yàn)前、實(shí)驗(yàn)中期、實(shí)驗(yàn)?zāi)┢诤屯K幓謴?fù)期 4周期間,大鼠尿液各項(xiàng)指標(biāo)(尿膽原、膽紅素、酮體、隱血、蛋白質(zhì)、葡萄糖、pH、亞硝酸鹽、紅細(xì)胞、白細(xì)胞)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    3.7 對(duì)大鼠臟器系數(shù)的影響

    于實(shí)驗(yàn)中期、實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)、停藥恢復(fù)期觀察4周后,處死各組部分動(dòng)物進(jìn)行系統(tǒng)解剖檢查發(fā)現(xiàn):各組動(dòng)物發(fā)育良好,口、鼻、眼、耳未見(jiàn)異常分泌物,各臟器(腦、心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸、附睪、子宮、卵巢)肉眼未見(jiàn)明顯形態(tài)學(xué)改變。給藥組與對(duì)照組比較,各臟器系數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    3.8 對(duì)大鼠臟器病理組織學(xué)的影響

    在給藥的第13、26周和恢復(fù)期4周,取動(dòng)物臟器用 10%甲醛溶液固定,其中對(duì)照組和高劑量組器官予石臘包埋,常規(guī)切片、HE染色,用OLYMPUS-CH顯微鏡攝影系統(tǒng)進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。肉眼觀察,組織表面與切面均未見(jiàn)異常改變。腦、垂體、脊髓、胸腺、甲狀腺、甲狀旁腺、食管、唾液腺、胃、小腸、大腸、肝、胰腺、腎、腎上腺、脾、心、氣管、肺、主動(dòng)脈、睪丸、附睪、前列腺、子宮、乳腺、卵巢、膀胱、坐骨神經(jīng)、視神經(jīng)、骨髓、淋巴結(jié)等實(shí)質(zhì)性臟器給藥組與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異,未見(jiàn)急性和慢性中毒性損傷樣病理改變。

    4 討論

    長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容,是藥物從藥學(xué)研究進(jìn)入臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)。本試驗(yàn)通過(guò)大鼠重復(fù)給藥表征蛞蝓膠囊的毒性作用,預(yù)測(cè)其可能對(duì)人體產(chǎn)生的不良反應(yīng),降低臨床試驗(yàn)受試者和藥品上市后使用人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果蛞蝓膠囊按低劑量 175.0 mg·kg-1、中劑量 553.0 mg·kg-1、高劑量 1 750.0 mg·kg-1給大鼠連續(xù)灌胃給藥 26周,停藥恢復(fù) 4周,給藥組與對(duì)照組比較,大鼠的外觀體征、腺體分泌、呼吸、糞便、飼料的日消耗量、給藥局部反應(yīng)等均未見(jiàn)異常。給藥組體質(zhì)量增長(zhǎng)正常,血常規(guī)及血液生化檢查,與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。主要臟器的病理組織學(xué)檢查,未見(jiàn)因藥物毒性引起的明顯病理改變。結(jié)果提示:蛞蝓膠囊對(duì)大鼠灌胃給藥的安全劑量是 1 750.0 mg·kg-1。

    本次實(shí)驗(yàn)的高劑量 1 750.0 mg·kg-1按千克體質(zhì)量折算相當(dāng)于70 kg成人臨床用藥劑量159倍,一般認(rèn)為,按體質(zhì)量計(jì)算,大鼠1 d內(nèi)最大給藥量相當(dāng)于成人臨床日用劑量的 100倍以上是較安全的[9]。綜上所述,蛞蝓膠囊對(duì)大鼠長(zhǎng)期反復(fù)用藥無(wú)明顯的毒性作用,可預(yù)測(cè)臨床劑量以 11.0 mg·kg-1·d-1,連續(xù)用藥為 60 d,是比較安全的。

    [1]YIN Z, ZHUANG Y Z, CAO J G, et al. Inhibition effect of Limax extract in growth of A549 cell line and tumorigenicity in mice [J]. J Nanhua Univ(Med Ed)(南華大學(xué)學(xué)報(bào) 醫(yī)學(xué)版),2009, 37(1): 45-47.

    [2]XIE J K, CAO J G, ZHANG A Q, et al. Research of EL-3 on anti-lung cancer mechanism [J]. J Tradit Chin Med Univ Hunan(湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)), 2011, 31(7): 6-10, 17.

    [3]YU J, YAN P K, ZHANG S J, et al. Therapeutic effect of Slug capsule on experimental emphysema complicated with pulmonary artery hypertension in hamsters [J]. Chin J New Drugs Clin Rem(中國(guó)新藥與臨床雜), 2009, 28(9): 667-670.

    [4]LIN G Q, YAN P K, LUO Q F, et al. Therapeutic effect of Lyophilizing Slug powder on acute bronchitis in mice [J].Guide China Med(中國(guó)醫(yī)藥指南), 2011, 9(21): 248-250.

    [5]WATANABE S, INOUE T, MURAKAMI M, et a1.Modulation of oscillatory neural activities by cholinergic activation of interneurons in the olfactory center of a terrestrial slug [J]. Brain Res, 2001, 896(1/2): 30-35.

    [6]State Food and Drug Administration. The guide of studying to the new traditional Chinese drug(中藥新藥研究指南)[S].2004: 123.

    [7]XU S Y. Experimental Methodology of Pharmacology(藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué))[M]. Beijing: People's Medical Publishing House,2002: 203.

    [8]State Food and Drug Administration. The Guiding Principle of Investigative Techniques on Drugs(藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則)[M]. Beijing: Chinese Science and Technology on Medicine Publishing House, 2007: 20-25.

    [9]CHEN Q. Research Methods in Pharmacology of Chinese Materia Medica(中藥藥理研究方法學(xué))[M]. Beijing: People's Medical Publishing House, 1994: 112.

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