核苷(酸)類藥物治療后仍發(fā)生肝癌的乙型肝炎肝硬化患者15例分析

王定祥

南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院感染科，江蘇 南通 226600

隨著核苷(酸)類藥物(NAs)在乙型肝炎肝硬化治療中的廣泛應(yīng)用，有效的抗病毒治療可以延緩乙型肝炎肝硬化的病情進(jìn)展，降低肝癌的發(fā)生，但由于肝癌的發(fā)生是在多種危險因素單獨(dú)或協(xié)同作用下發(fā)生、發(fā)展的，即使使用NAs 治療，乙型肝炎肝硬化仍可進(jìn)展為肝癌?，F(xiàn)將我科2009年1月－2011年9月住院的NAs 治療后發(fā)生肝癌的乙型肝炎肝硬化15例患者的資料報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 15例患者中，其中男12例，女3例，年齡39～72歲，平均年齡(59.5±9.9)歲。乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《慢性乙肝防治指南》中有關(guān)乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，肝硬化病史3～15年。肝功能Child-Pugh 評分為A級4例，B級8例，C級3例。肝癌的診斷符合1990年中國抗癌協(xié)會制定的標(biāo)準(zhǔn)，診斷至少需2種影像學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)［2］。有3例甲胎球蛋白(AFP)正常，平均值為(437.6±434.9)ng/ml。

1.2 肝癌分期 根據(jù)巴塞羅拉肝病臨床中心綜合各種分期方法，將肝癌分為早期、中期/進(jìn)展期、晚期(終末期)［3］。早期肝癌指臨床無癥狀和體征，肝臟出現(xiàn)單個結(jié)節(jié)直徑＜2.0 cm，或單個結(jié)節(jié)直徑在2.0～5.0 cm，或3個結(jié)節(jié)直徑均≤3 cm。中期/進(jìn)展期肝癌指臨床上出現(xiàn)癥狀，腫塊直徑＞5 cm 或多個結(jié)節(jié)者。晚期肝癌即終末期，伴有黃疸、腹水或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3 NAs 耐藥的判斷 采用實(shí)時熒光PCR 方法檢測HBV DNA 定量結(jié)合直接測序檢測所有突變來判斷NAs的耐藥情況。

1.4 抗腫瘤療效評價 參照2000年頒布的RECIST標(biāo)準(zhǔn)［4］，按治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。

2 結(jié)果

15例患者中，早期肝癌9例(60.0%)，中期/進(jìn)展期肝癌5例(33.3%)，晚期肝癌1例(6.7%)。NAs 服藥時間最短為7個月，最長為13年，平均用藥時間(3.7±3.2)年。15例患者診斷肝癌時有4例(26.7%)發(fā)生NAs耐藥，出現(xiàn)病毒學(xué)和生化突破。其中7例拉米夫定治療患者中耐藥基因檢測發(fā)現(xiàn)拉米夫定耐藥2例;7例阿德福韋酯治療患者，2例檢測到阿德福韋酯耐藥。1例用藥13年患者，因耐藥先后序貫應(yīng)用拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋，在恩替卡韋應(yīng)用2年后出現(xiàn)肝癌，未檢測到恩替卡韋耐藥。

15例患者中2例肝功能A級的早期肝癌行肝癌切除術(shù)，3例行射頻消融，8例行肝動脈化療栓塞，1例行放射治療，1例晚期肝癌伴大量腹水者未行抗腫瘤治療。隨訪觀察，死亡2例，1例為39歲的進(jìn)展期肝癌，1例為晚期肝癌。完全緩解(CR)4例，部分緩解(PR)3例，穩(wěn)定(SD)5例，進(jìn)展(PD)1例。

3 討論

我國多數(shù)肝癌發(fā)生于乙型肝炎肝硬化的患者，研究表明肝癌的主要危險因素中，HBV 是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的主要病因［5］。NAs 具有抑制HBV DNA的復(fù)制能力，但對共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)無效，有效的NAs 治療后，外周血中檢測不到HBV DNA，而肝臟中仍有乙型肝炎病毒并可能整合到肝細(xì)胞基因組上，從而激活致癌基因并使抑癌基因發(fā)生突變，且隨著NAs治療療程延長導(dǎo)致耐藥的增加。本文觀察到15例使用NAs 治療的乙型肝炎肝硬化患者在診斷為肝癌時，有26.7%的患者發(fā)生NAs 耐藥，耐藥后HBV 又再度活躍復(fù)制，增加了肝炎活動、肝功能失代償及肝癌的風(fēng)險。另外乙型肝硬化除HBV 感染外，患者年齡、家族史、飲酒、代謝因素及環(huán)境因素等多種因素長期協(xié)同作用最后演變?yōu)楦伟?］，所以乙型肝炎肝硬化患者在應(yīng)用NAs 后，仍有進(jìn)一步進(jìn)展為肝癌的可能。黃玉波等［7］研究認(rèn)為NAs對失代償期乙型肝炎肝硬化患者能延長其生存期但并不減少肝癌的發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為即使發(fā)生了HBsAg 清除，特別是肝硬化時間較長、年齡較高者，在HBsAg 清除后數(shù)年仍可發(fā)生肝癌［8］，亦說明肝癌是多因素長期累積的綜合結(jié)果。本文15例患者，早期肝癌占60.0%，與NAs 治療的乙型肝炎肝硬化患者有較好的依從性、能定期檢查AFP、肝臟彩超或CT 有關(guān)。由于肝硬化患者肝功能代償能力差，僅2例行手術(shù)治療，余12例行非手術(shù)治療，1例晚期肝癌伴大量腹水者未行抗腫瘤治療。經(jīng)治療后獲得CR +PR+SD 者共12例，主要是因?yàn)榻^大多數(shù)為早期及進(jìn)展期肝癌。

由此可見，對于NAs 治療的乙型肝炎肝硬化患者雖仍有進(jìn)一步進(jìn)展為肝癌的風(fēng)險，但如能加強(qiáng)隨訪、定期監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、及時治療肝癌，是可以提高患者的生活質(zhì)量、延長其生存期的。

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