影像技術(shù)在診斷非酒精性脂肪性肝病中的應(yīng)用

王澤和，楊 焰，黃密伶，何興祥

廣東藥學院附屬第一醫(yī)院1．消化內(nèi)科;2．B超室，廣東廣州510080

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，包括單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌［1］，常與肥胖、Ⅱ型糖尿病、高血壓等代謝綜合征并存。它是西方國家常見的一種慢性肝疾病，大約20%～30%的成人患病［2］。在我國發(fā)達地區(qū)，成人NAFLD患病率在15%左右［3］。盡管NAFLD主要根據(jù)肝內(nèi)的病理改變來定義，但肝外伴發(fā)疾病仍是影響其預后的重要因素。國內(nèi)外研究已證實NAFLD是大腸腸腺瘤性息肉、動脈粥樣硬化、冠心病等疾病獨立危險因素，并與疾病嚴重程度密切相關(guān)，認為可能以胰島素抵抗為其共同的發(fā)病基礎(chǔ)［4-5］。

由于NAFLD起病隱匿，早期臨床癥狀不典型，患者大多在體檢或有明顯臨床表現(xiàn)就診時才被發(fā)現(xiàn)。目前NAFLD的檢查方法中，肝活檢是定量診斷NAFLD的“金標準”。不過該項檢查具有創(chuàng)傷性，可并發(fā)膽汁性肝炎、感染及一定的致死率［6］，同時取樣標本的誤差也會對結(jié)果造成影響。相比而言，無創(chuàng)性檢查更易被患者接受，影像技術(shù)作為無創(chuàng)性檢查方法中的一種，可用于NAFLD患者的早期定性篩查及臨床治療方案療效的評估。至于影像技術(shù)定量診斷NAFLD的方法，國內(nèi)外學者進行了大量研究，盡管這些方法目前不能完全取代肝活檢，但一定程度上為NAFLD的診斷提供了有力的依據(jù)?，F(xiàn)將這些方法綜述如下。

1 超聲(ultrasound，US)診斷

肝脂肪變性是以甘油三酯在細胞漿內(nèi)積聚為特征的改變，當甘油三酯的含量超過肝濕重的5%時，常規(guī)超聲檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟在聲像圖上表現(xiàn)為“明亮肝”［7］，據(jù)此可對NAFLD患者進行定性診斷。研究表明常規(guī)超聲診斷脂肪肝的敏感度為60%～94%，特異度為84% ～95%［8］。雖然常規(guī)超聲診斷脂肪肝敏感度與特異度較高，但也存在諸多不足:首先由于超聲成像技術(shù)的自身限制，常規(guī)超聲診斷脂肪肝時，會漏診一部分肝臟脂肪變性程度不高的患者;其次在超聲圖像上，我們也無法鑒別診斷NAFL與NASH。再次，由于超聲依賴于操作者的主觀判斷，因此經(jīng)驗和熟練程度不同的醫(yī)師診斷的符合率存在著一定偏倚。為了彌補超聲常規(guī)診斷方法的不足，國內(nèi)外學者對超聲定量診斷脂肪肝的方法進行研究，隨著技術(shù)的進步以及設(shè)備的更新，取得了一些進展，主要有如下方法。

超聲直方圖法(ultrasonic histogram):Mancini等［9］利用超聲直方圖測量肝腎指數(shù)(hepatic-renal ratio，H/R ratio)，以1H磁共振質(zhì)子波譜為對照。發(fā)現(xiàn)超聲直方圖下測得的肝腎回聲比值與1H磁共振質(zhì)子波譜測定肝甘油三酯含量之間有很好的符合性。且當肝腎指數(shù)的截斷值為2．2時，定量診斷肝脂肪變性的敏感度為100%，特異度為95%。這種方法的主要缺點是，當肝脂肪浸潤不均勻或腎臟有病變時，檢查的準確性較差。Webb等［10］收集了111例慢性肝病患者的資料，利用超聲直方圖測定肝腎指數(shù)，與肝活檢定量診斷的肝脂肪含量相比較，發(fā)現(xiàn)肝腎指數(shù)與肝脂肪變性之間密切相關(guān)，當肝臟脂肪變性＞5%時，肝腎指數(shù)為1．49，定量診斷肝脂肪變性的敏感度為100%，特異度為91%，當肝臟脂肪變性≥25%時，肝腎指數(shù)為1．86，定量診斷肝脂肪變性的敏感度為90%，特異度為90%，當肝臟脂肪變性≥60時，肝腎指數(shù)為2．23，定量診斷肝脂肪變性的敏感度為90%，特異度93%。

國內(nèi)桑亮等［11］對超聲直方圖診斷NAFLD進行了研究，發(fā)現(xiàn)肝、腎對比度與肝內(nèi)管道系統(tǒng)的顯示對超聲診斷脂肪肝有決定性的意義，提高了脂肪肝診斷的客觀性。

背向散射積分法(integrated backscatter，IBS):IBS是一項聲學定量分析技術(shù)，是通過分析處理組織散射的射頻信號判斷組織的病理狀態(tài)。脂肪肝時肝細胞內(nèi)的脂肪小滴是良好的散射源，使超聲信號散射。散射的信號相互作用使得背向散射的強度增加，因此，利用背向散射積分法測得的結(jié)果較真實。通過標化IBS，標化IBS=實測IBS×TGC(時間增益補償)均值÷自身TGC值，發(fā)現(xiàn)肝臟的IBS值與超聲入射方向無關(guān)，能較好地對脂肪肝進行量化診斷［12］。

此外，還有國內(nèi)外學者研究了超聲診斷NAFLD的多種輔助方法，均有一定的應(yīng)用價值，如超聲測頸動脈中內(nèi)膜厚度，超聲測皮下脂肪厚度等。其中，桑亮等［13］利用超聲測量腎周脂肪囊的厚度，發(fā)現(xiàn)正常組與脂肪肝組之間差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)，可用于肝臟脂肪超聲診斷的參考。

2 CT(com puted tomography，CT)診斷

CT通過分別測量肝與脾的CT值，計算兩者之間的比值來定量診斷NAFLD。正常肝臟組織的CT值約50～57 HU，比脾臟高4 HU左右，但是隨著甘油三酯在肝組織內(nèi)的沉積，每一毫克甘油三酯的沉積可使CT值降低1．6 HU。大量研究表明肝脾CT值的差值與病理活檢肝脂肪含量有較高的相關(guān)性。Park等［14］通過平掃154例脂肪肝患者，發(fā)現(xiàn)當肝脂肪變性＞30%時，敏感性為82%。CT的優(yōu)點在于:CT可檢測的肝脂肪變性范圍較大，對局灶性的肝脂肪變性也有很高的診斷價值。而缺點是:不適合早期的脂肪肝患者，或者脾臟的CT值有明顯改變的患者。而且存在很多的干擾因素，CT值除受肝臟脂肪含量影響外，還受元素鐵、銅、纖維素、水腫等多方面的影響［15］。此外，CT具有放射性，價格亦較超聲貴，因此臨床一般較少用于常規(guī)檢查。

3 核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)與氫質(zhì)子磁共振波譜(1 H magnetic resonance spectroscopy，1 H-MRS)診斷

化學位移MRI成像利用水和脂類的不同共振頻率，通過對比不同相位影像的信號來判斷脂肪肝的存在［16］。有研究指出MRI測定脂肪含量的嚴重度與肝活檢有很好的相關(guān)性［17-18］。Kim等［19］對57位受試者的研究發(fā)現(xiàn)，MRI的結(jié)果與肝活檢的結(jié)果有很大的相關(guān)性，敏感度為100%，特異度為92．3%。MRI的優(yōu)點主要為方便、快捷、準確、無輻射，但價格昂貴，且不適用于體內(nèi)攜有金屬的患者，臨床MRI也很少應(yīng)用于NAFLD的篩查。

現(xiàn)今高脂高糖飲食、久坐少動等不良生活方式使得肥胖、Ⅱ型糖尿病、高血脂、NAFLD等慢性代謝性疾病的患病率顯著升高，了解糖類和脂質(zhì)的代謝過程及在各個器官的異常積聚情況必然是研究相關(guān)疾病的重點。MRS是利用磁共振現(xiàn)象和化學位移作用對特定原子核及其化合物進行定量分析的方法，因而在代謝性疾病研究過程中發(fā)揮顯著作用。該檢查可以無創(chuàng)、直接、準確、可重復地測定細胞內(nèi)糖脂代謝產(chǎn)物濃度，而這些是常規(guī)穿刺活檢技術(shù)無法實現(xiàn)的。目前側(cè)重于代謝綜合征研究的 MRS主要為磁共振氫譜(1HMRS)、磷譜(31P-MRS)、碳譜(13C-MRS)等。

由于人體組織含氫最多的是水和脂肪，1H-MRS檢測信號最強的是水和脂肪，研究表明1H-MRS觀察分析(-CH2)n脂類的變化，不僅可以無創(chuàng)性地了解監(jiān)測脂肪肝的病理代謝變化，而且可以進一步對脂肪肝作出定性和定量診斷［20-22］，較之肝穿刺，MRS具有無創(chuàng)性地獲取生物活體病生理信息變化和反映病變范圍廣的明顯優(yōu)點。1H-MRS主要利用MRI工作站軟件計算各ROI的水峰峰值(Pwater)、脂肪峰峰值(Plipid)、水峰峰下面積(Awater)和脂肪峰峰下面積(Alipid)各參數(shù)，以及MRS的肝細胞相對脂肪含量(relative lipid content，RLC)2即 RLC2。有文獻認為［23］，RLC1＞5．5%、RLC2＞20%可作為脂肪肝診斷的標準。國內(nèi)學者通過對22例脂肪肝患者行肝臟1H-MRS掃描和CT平掃對照，表明肝臟1H-MRS掃描可對肝臟內(nèi)脂質(zhì)含量進行準確定量，優(yōu)于CT平掃［24］。但1HMRS受磁場強度、梯度場強度、勻場技術(shù)、檢查參數(shù)、ROI選擇等多重因素影響，在技術(shù)優(yōu)化上亦需進一步探討，且其掃描時間較長，一定程度影響患者的舒適度和依從性。

另外，近年Fibroscan與MRE的出現(xiàn)，引起了學者們的關(guān)注，成為評估NAFLD患者肝纖維化程度的重要手段。目前Fibroscan在歐洲國家已廣泛應(yīng)用，我國尚屬起步階段，其主要基于超聲技術(shù)，根據(jù)聲波傳導速率與組織硬度相關(guān)的原理對肝臟進行瞬時彈性測定，從而準確評估肝臟的纖維化程度，受操作者因素的影響較小，結(jié)果較之更為客觀。Yoneda等［25］對 97例NAFLD患者行Fibroscan檢查，發(fā)現(xiàn)肝的硬度與肝纖維化的程度相關(guān)，并與肝活檢的結(jié)果一致。Wong等［26］應(yīng)用Fibroscan對NAFLD患者和慢性乙肝患者進行研究，發(fā)現(xiàn)Fibroscan對脂肪肝的陽性預測值＞95%，也可用于對脂肪肝患者的篩查。Sasso等［27］利用基于Fibroscan的CAP(可控衰減系數(shù))對115例患者進行檢查，并以肝脂肪變性病理分度為參考，通過ROC曲線評價CAP的效能，發(fā)現(xiàn)CAP能檢測很小的脂肪變(10%)并可對肝纖維化程度進行評判。目前，F(xiàn)ibroscan無創(chuàng)性診斷肝纖維化的檢查手段對有無肝纖維化及肝硬化的診斷有著重要的意義，現(xiàn)階段雖不能完全取代肝組織活檢，但可適用于初次活檢后隨訪患者，可靠價廉，且重復性好，將其與血清生化指標及二維超聲表現(xiàn)結(jié)合，更有助于提高其診斷價值。然而應(yīng)用Fibroscan檢查時，體質(zhì)指數(shù)是影響檢測值成功率的最主要因素，這與皮下脂肪層減弱彈性波有關(guān)，且需保證足夠?qū)拵У睦唛g隙以保證檢查結(jié)果的準確性，因而針對肋骨間隙狹窄、肥胖或肝細胞炎癥和水腫等患者，效果欠佳，一定程度限制其應(yīng)用范圍。

目前非酒精性脂肪性肝病患病率呈逐年上升趨勢，已成為慢性肝病最常見的原因之一。對于肝臟脂肪變性及肝纖維化程度定量診斷，影像技術(shù)因其無創(chuàng)性成為當前研究的熱點之一。比較超聲、CT、MRI三種檢查優(yōu)缺點，得出以下結(jié)果:超聲價格便宜，操作簡便，適于常規(guī)檢查;CT能準確評價肝脂肪含量及局灶性肝脂肪變，但因其放射性而受限;MRI能定量診斷NAFLD，但因其價格昂貴，不能用于普查。而 Fibroscan可用于對NAFLD患者肝纖維化程度進行定量診斷以動態(tài)監(jiān)測NAFLD發(fā)展為NASH及肝纖維化的病程。綜上所述，隨著對NAFLD診斷研究的深入，未來可利用影像技術(shù)結(jié)合血清學、病理學、人體學指標等多方面數(shù)據(jù)，建立相應(yīng)的診斷模型，為NAFLD的早期診斷提供幫助。

［1］Farrell GC，Larter CZ．Nonalcoholic fatty liver disease:from steatosis to cirrhosis［J］．Hepatology，2006，43(2 Suppl 1):99-112．

［2］Wieckowska A，McCullough AJ，F(xiàn)eldstein AE．Noninvasive diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis:present and future［J］．Hepatology，2007，46(2):582-589．

［3］Fan JG，F(xiàn)arrell GC．Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China［J］．J Hepatol，2009，50(1):204-210．

［4］Hwang ST，Cho YK，Park JH，et al．Relationship of non-alcoholic fatty liver disease to colorectal adenomatous polyps［J］．J Gastroenterol Hepatol，2010，25(3):562-567．

［5］Kim D，Choi SY，Park EH，et al．Nonalcoholic fatty liver disease is associated with coronary artery calcification［J］．Hepatology，2012，56(2):605-613．

［6］Bravo AA，Sheth SG，Chopra S．Liver biopsy［J］．N Engl J Med，2001，344(7):495-500．

［7］Basaranoglu M，Kayacetin S，Yilmaz N，et al．Understanding mechanisms of the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease［J］．World J Gastroenterol，2010，16(18):2223-2226．

［8］Mehta SR，Thomas EL，Bell JD，et al．Non-invasive means of measuring hepatic fat content［J］．World J Gastroenterol，2008，14(22): 3476-3483．

［9］Mancini M，Prinster A，Annuzzi G，et al．Sonographic hepatic-renal ratio as indicator of hepatic steatosis:comparison with(1)H magnetic resonance spectroscopy［J］．Metabolism，2009，58(12):1724-1730．

［10］Webb M，Yeshua H，Zelber-Sagi S，et al．Diagnostic value of a computerized hepatorenal index for sonographic quantification of liver steatosis［J］．AJR Am J Roentgenol，2009，192(4):909-914．

［11］Sang L，Wang XM，Ou GC，et al．The value of the histogram of ultrasound in diagnosing and grading of fatty liver［J］．Chin J Med Imaging，2010，26(1):104-105．

桑亮，王學梅，歐國成，等．超聲直方圖對脂肪肝的診斷及分度［J］．中國醫(yī)學影像技術(shù)，2010，26(1):104-105．

［12］Zang FB，Gao XJ．The ultrasound backscattering integral measurement of normal adult liver［J］．Chin J Ultrasonogr，2001，10(6): 328-330．

臧福波，高曉軍．正常成人肝臟超聲背向散射積分的測定［J］．中華超聲影像學雜志，2001，10(6):328-330．

［13］Sang L，Wang XM，Wang BY，et al．The application value of renal weeks fat thickness of capsule in the diagnosis of fatty liver［J］．World Chinese Journal of Digestology，2009，17(18):1871-1874．

桑亮，王學梅，王炳元，等．腎周脂肪囊厚度在脂肪肝診斷中的應(yīng)用價值［J］．世界華人消化雜志，2009，17(18):1871-1874．

［14］Park SH，Kim PN，Kim KW，et al．Macrovesicular hepatic steatosis in living liver donors:use of CT for quantitative and qualitative assessment［J］．Radiology，2006，239(1):105-112．

［15］Xia MF，Gao X．The research progress of noninvasive diagnosis methodology of nonalcoholic fatty liver disease［J］．Chin J Endocrinol Metab，2010，26(7):623-626．

夏明鋒，高鑫．無創(chuàng)性診斷非酒精性脂肪肝的方法學進展［J］．中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26(7):623-626．

［16］Mazhar SM，Shiehmorteza M，Sirlin CB．Noninvasive assessment of hepatic steatosis［J］．Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7(2):135-140．

［17］Hussain HK，Chenevert TL，Londy FJ，et al．Hepatic fat fraction:MR imaging for quantitative measurement and display-early experience［J］．Radiology，2005，237(3):1048-1055．

［18］Thomas EL，Hamilton G，Patel N，et al．Hepatic triglyceride content and its relation to body adiposity:a magnetic resonance imaging and proton magnetic resonance spectroscopy study［J］．Gut，2005，54 (1):122-127．

［19］Kim SH，Lee JM，Han JK，et al．Hepatic macrosteatosis:predicting appropriateness of liver donation by using MR imaging-correlation with histopathologic findings［J］．Radiology，2006，240(1):116-129．

［20］Ling MF，Brauer M．Ethanol-induced fatty liver in the rat examined by in vivo1H chemical shift selective magnetic resonance imaging and localized spectroscopic methods［J］．Magnetic Resonance Imaging，1992，10(4):663-677．

［21］Choji T．Evaluation of fatty liver changes and fatty degeneration in liver tumors by1H-MRS［J］．Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi (Japanese)，1993，53(12):1408-1414．

［22］Szczepaniak Lidia S，Babcock Evelyn E，F(xiàn)ritz S，et al．Measurement of intracellular triglyceride stores by 1H spectroscopy:validation in vivo［J］．Am J Physiol，1999，276(1):977-989．

［23］Ricci PE，Pitt A，Keller PJ，et al．Effect of voxel position on singlevoxel MR spectroscopy findings［J］．AJNR Am J Neuroradiol，2000，21(2):367-374．

［24］Wang N，Dong H，Rao JJ，et al．Application of proten magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS)and CT in the diagnosis and evaluation of therapeutic effects in nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)［J］．Radiol Practice，2007，22(12):1322-1325．

王南，董慧，饒晶晶，等．1H-MRS和CT在非酒精性脂肪肝診療中的應(yīng)用研究［J］．放射學實踐，2007，22(12):1322-1325．

［25］Yoneda M，Yoneda M，Mawatari H，et al．Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)［J］．Dig Liver Dis，2008，40(5): 371-378．

［26］Wong GL，Wong VW，Chan HL．Is transient elastography inaccurate in chronic hepatitis B and non-alcoholic fatty liver disease?［J］．J Hepatol，2011，55(2):497-498．

［27］Sasso M，Beaugrand M，de Ledinghen V，et al．Controlled attenuation parameter(CAP):a novel VCTE guided ultrasonic attenuation measurement for the evaluation of hepatic steatosis:preliminary study and validation in a cohort of patients with chronic liver disease from various causes［J］．Ultrasound Med Biol，2010，36(11): 1825-1835．