梁廷 侯杰
(吉林紫鑫藥業(yè)股份有限公司,吉林通化135300)
米格列奈鈣緩釋片制備工藝與體外釋放度研究
梁廷 侯杰
(吉林紫鑫藥業(yè)股份有限公司,吉林通化135300)
目的:確定米格列奈鈣緩釋片最佳制備工藝并對其體外釋放度進行考察。方法:采用單因素考察、正交試驗設計,確定米格列奈鈣緩釋片最佳制備工藝,并照《中國藥典》2010年版(二部)釋放度測定法測定其體外釋放度。結果:米格列奈鈣緩釋片處方:米格列奈鈣5.0 g,羥丙基甲基纖維素(HPMC,K15M)30.0 g,乳糖80.0 g,3%聚維酮(PVP)水溶液適量,硬脂酸鎂2.0 g;最佳制備工藝:將上述原輔料過120目篩,充分干燥,按處方量稱量、混勻,用3%PVP水溶液作為黏合劑制成軟材,40目篩制粒,50℃干燥;40目篩整粒,加潤滑劑混勻,測含量;用φ7.0 mm圓形淺弧沖壓片(8 kg/cm2),每片重120 mg;米格列奈鈣緩釋片體外釋放度符合良好的Higuchi方程(r=0.998 3)。結論:本研究制備的米格列奈鈣緩釋片具有良好的緩釋效果。
米格列奈鈣緩釋片;制備工藝;體外釋放度
米格列奈鈣是繼瑞格列奈、那格列奈后第3個美格列脲類藥物,是苯丙氨酸的衍生物,化學名:雙[2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸]單鈣鹽二水合物。該化合物由日本Kissei藥品工業(yè)株式會社研制,2004年首次在日本上市[1]。文獻[2-3]報道米格列奈鈣對于治療 2型糖尿病有顯著療效。趙秀麗等[4]曾對米格列奈鈣片在健康人體內(nèi)的藥物代謝動力學進行了報道。糖尿病需要長期服藥,而長期服藥不僅給生活帶來麻煩,還可能造成病人漏服,影響療效。因此,研制開發(fā)降糖類藥物緩釋片,可以使藥物作用持久,減少服藥次數(shù),提高病人用藥順應性,還能使血藥濃度平穩(wěn),有利于降低藥物的毒副作用,提高用藥安全性。
本研究參考多篇關于降糖類藥物開發(fā)進程的文獻[5-8],旨在確定米格列奈鈣緩釋片最佳制備工藝,同時對制備的米格列奈鈣緩釋片的體外釋放度進行考察。
1.1 儀器
1260型高效液相色譜儀 (安捷倫),ZRS-4智能溶出儀(天津大學無線電廠),78X-2型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠),ZP7沖旋轉式壓片機(上海天凡藥機制造廠),WK-60型搖擺式顆粒機 (上海超億制藥機械設備有限公司),CH-20型槽型混合機(上海超億制藥機械設備有限公司)。
1.2 材料
米格列奈鈣(北京嘉瑞時代科技有限公司,純度99.58%),羥丙基甲基纖維素(HPMC)(藥用輔料,遼寧奧達制藥有限公司),淀粉(藥用輔料,遼寧東源藥業(yè)有限公司),微粉硅膠(藥用輔料,鄭州賀鑫生物科技有限公司),乳糖(藥用輔料,鎮(zhèn)江市康富生物工程有限公司),聚維酮(PVP)K30(藥用輔料,上海維酮材料科技有限公司),硬脂酸鎂(藥用輔料,遼寧奧達制藥有限公司),乙醇(藥用輔料)。
2.1 處方篩選與工藝確定
2.1.1 壓片壓力的篩選 以淀粉為填充劑,HPMC為骨架材料,3%PVP水溶液為黏合劑制軟材,過40目篩網(wǎng)制粒,分別在5、8、10 kg/cm2的壓片壓力下壓制不同硬度的米格列奈鈣緩釋片,測定其釋放度,見圖1??芍? kg/cm2壓片壓力為最佳。
圖1 不同壓片壓力對米格列奈緩釋片釋放度的影響
2.1.2 填充劑的篩選 分別以淀粉、乳糖、微粉硅膠為填充劑,HPMC為骨架材料,3%PVP水溶液為黏合劑制軟材,過40目篩網(wǎng)制粒和相同壓力(8 kg/cm2)下壓片,測定并比較米格列奈鈣緩釋片的釋放度,見圖2。
圖2 不同填充劑對米格列奈緩釋片釋放度的影響
2.1.3 骨架材料的篩選 以3種黏度規(guī)格的HPMC(K4M,K15M,K100M)為骨架材料,以淀粉為填充劑,以3%PVP水溶液為黏合劑制軟材,過 40目篩網(wǎng)制粒和相同壓力(8 kg/cm2)下壓片,測定并比較米格列奈鈣緩釋片的釋藥速度,見圖3。
圖3 不同骨架材料對米格列奈緩釋片釋放度的影響
2.1.4 黏合劑的篩選 以淀粉為填充劑,HPMC為骨架材料,分別以3%PVP水溶液,3%PVP醇溶液,70%乙醇溶液作黏合劑制軟材,過40目篩網(wǎng)制粒和相同壓力下壓片(8 kg/cm2),測定米格列奈鈣緩釋片的釋放度,見圖4。
圖4 不同黏合劑對釋放度的影響
2.2 處方篩選
在預實驗和總結大量文獻資料的基礎上,確定影響米格列奈鈣緩釋片的主要因素為HPMC種類(A)、填充劑種類(B)、黏合劑種類(C)、壓片壓力(D),每個因素3個水平。因此,選用四因素三水平正交設計 L9(34)制備緩釋片,測定各處方的體外釋放度,以累積釋放百分率(Q)對時間的平方根回歸處理,求其線性相關系數(shù)(r)。正交實驗因素水平表見表1,正交設計安排與結果表見表2。
表1 正交實驗因素水平
表2 正交設計安排與結果
結果分析:以Q和r作為評價指標,并考慮到崩解時間和片面光潔度,確定最優(yōu)處方為A2B3C1D2,即HPMC:K15M,填充劑:乳糖,黏合劑:3%PVP水溶液,壓片壓力:8 kg/cm2。
2.3 制備工藝的確定
2.3.1 處方 米格列奈鈣5.0 g,HPMC(K15M)30.0 g,乳糖80.0 g,3%PVP水溶液適量,硬脂酸鎂2.0 g,共制成1 000片。
2.3.2 工藝 將原輔料過120目篩,充分干燥。按處方量稱量、混勻,用3%PVP水溶液作為黏合劑制軟材,40目篩制粒,50℃干燥;40目篩整粒,加潤滑劑混勻,測含量;用 φ7.0 mm圓形淺弧沖壓片,壓片壓力8 kg/cm2,每片重120 mg。
2.4 米格列奈鈣含量測定
[8-10],采用反相高效液相色譜法(RP-HPLC)測定釋放液中米格列奈鈣的含量,最終優(yōu)選色譜條件為:色譜柱 Eclipse XDB-C18柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動相:乙腈-水-正戊醇(43∶56∶1)(用磷酸調(diào)pH為2.15);流速:1.2 mL/min;檢測波長210 nm;柱溫:30℃;進樣量:20 μL。精密量取不同時間的釋放液1.0 mL,用0.22 μm的微孔濾膜過濾后注入高效液相色譜儀,測定其含量。
2.5 釋放度測定
取米格列奈鈣緩釋片,照《中國藥典》2010年版(二部)釋放度測定法(附錄X D第一法),采用溶出度測定法(附錄X C第三法)的裝置,以鹽酸水溶液(9→1 000)為釋放介質(zhì),在溫度(37±0.5)℃,轉速 100 r/min的條件下依法操作[10]。經(jīng) 1、2、4、6、8、10、12 h時,分別取溶液5 mL,濾過,并及時補充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì),照含量測定項下的色譜條件,分別精密吸取續(xù)濾液20 μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖。另精密稱取米格列奈鈣對照品約5 mg,精密稱定,置100 mL量瓶中,加甲醇5 mL使溶解,用流動相定容制成每1 mL中約含50 μg的溶液,同法測定,分別計算出每片在不同時間的釋放量。
2.6 米格列奈鈣緩釋片釋放度及與普通片的比較
為了驗證米格列奈鈣緩釋片釋放度的重現(xiàn)性,測定了3批緩釋片樣品,結果見表3。與米格列奈鈣普通片進行釋放度比較,對比結果見圖5,表明米格列奈鈣緩釋片的釋放度重現(xiàn)性良好,與普通片相比具有良好的緩釋效果。
表3 3批米格列奈鈣緩釋片樣品的釋放度 (%)
圖5 米格列奈鈣緩釋片與普通片釋放度對比
2.7 米格列奈鈣緩釋片釋藥動力學模型的建立
將上述3批樣品的Q均值(表3)進行數(shù)學擬合,結果見表4,表明米格列奈鈣緩釋片符合良好的Higuchi方程。
表4 米格列奈鈣緩釋片試藥動力學方程
采用單因素考察,正交試驗設計,最終確定米格列奈鈣緩釋片處方為米格列奈鈣5.0 g,HPMC(K15M)30.0 g,乳糖80.0 g,3%PVP水溶液適量,硬脂酸鎂2.0 g。共制成1 000片。體外釋放度結果表明,其符合良好的Higuchi方程(r=0.998 3),與普通片相比具有明顯的緩釋效果。實驗還發(fā)現(xiàn),骨架材料HPMC對緩釋效果有顯著影響,黏度過高不利于緩釋效果;用乳糖作填充劑,不僅緩釋效果好,而且片面光滑;3%PVP宜用水進行溶解;壓片壓力以8 kg/cm2為最佳。米格列奈鈣緩釋片的研制,國內(nèi)外未見報道,其體內(nèi)生物利用度問題,有待進一步研究。
參考文獻:
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Studies on the Preparation Technology and in vitro Release Rate of Mitiglinide Calcium Hydrate Sustained-release Tablets
Liang Ting,Hou Jie(Jilin Zixin Pharmaceutical Co.Ltd.,Jilin Tonghua 135300,China)
Objective:To determine the optimum preparation technology of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets and investigate the release rate in vitro.Methods:Using the single factor investigation and orthogonal test design to determine the optimum preparation technology of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets,and determine the release rate in vitro according to the Chinese Pharmacopoeia of 2010 edition.(volumeⅡ).Results:The formulation of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets included mitiglinide calcium(5.0 g),HPMC(K15M,30.0 g),lactose(80.0 g),3%PVP water solution (appropriate amount)and magnesium stearate (2.0 g).The optimum preparation technology was as follows:puting the above-mentioned raw materials through 120 mesh sieve,fully drying,weighing according to the formulation and mixing,making a soft material as a binder using 3%PVP water solution,granulating with 40 mesh sieve and drying at 50℃,processing granule with 40 mesh sieve,adding lubricant and blending,and determining the content,stamping with shallow circular arc(φ 7 mm)at a pressure 8 kg/cm2to make each piece at a weight of 120 mg.The release profile in virto of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets conformed to Higuchi equation(r=0.998 3).Conclusion:The release rate of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets prepared in this study has a good sustained release effect.
Mitiglinide Calcium Hydrate Sustained-release Tablets;Preparation Technology;Release Rate in vitro
10.3969/j.issn.1672-5433.2013.01.005
2012-04-16)
梁廷,男,助理工程師。研究方向:新藥開發(fā)與申報。E-mail:liangting0432@qq.com
侯杰,女,助理工程師。研究方向:新藥研究與開發(fā)。通訊作者E-mail:houjie0432@qq.com