夫西地酸鈉的藥理研究及臨床應用進展

陳衛(wèi)東　劉雪芳

[摘要]夫西地酸鈉是夫西地酸的一種衍生物，為窄譜抗生素，具有較好的耐藥性。其主要用于各種敏感細菌，尤其是葡萄球菌引起的感染，如骨髓炎、敗血癥、心內膜炎、反復感染的囊性纖維化、肺炎、皮膚及軟組織感染、外傷及創(chuàng)傷性感染等。本文對夫西地酸鈉的藥理、臨床及市場前景進行了綜述。

[關鍵詞]抗生素；夫西地酸鈉；藥理；臨床應用

[中圖分類號]R978.1 [文獻標識碼]A [文章編號]1674-4721（2012）12（a）-0024-02

抗生素是目前臨床上應用最廣泛的藥物之一，迄今已有數(shù)百種之多，自發(fā)現(xiàn)以來已經挽救了無數(shù)人的生命，為人類的健康提供了良好的臨床治療效果。據(jù)調查顯示，目前葡萄球菌在常見致病菌治病率占第四位，在重癥醫(yī)院內感染中，葡萄球菌占重要地位。由于長期的濫用，許多菌種都對抗生素產生了耐藥性，且日益增高，甚至有些疾病已經達到了難以控制的程度，所以為了人類的健康，人們正在不斷開發(fā)研制療效更好更優(yōu)越的抗生素。夫西地酸鈉是新型梭鏈孢酸類抗生素，有著良好的臨床治療效果，其主要用于各種敏感細菌，尤其是葡萄球菌引起的各種感染，如敗血癥、心內膜炎、骨髓炎、肺炎、反復感染的囊性纖維化、皮膚及軟組織感染、外科及創(chuàng)傷性感染等，美國《熱病》手冊推薦其為抗葡萄球菌感染的首選抗生素[1]。

1藥理作用

1.1抗菌機制

夫西地酸的結構與頭孢菌素P1、煙曲霉酸相似，僅僅只有一些結構基團不同，正是這些不同的基團增加了其抗菌活性[2]。夫西地酸具有殺菌抑菌以及免疫調節(jié)抗炎的作用，通過抑制細菌的蛋白質合成而產生殺菌作用，目前還沒有任何一種抗生素具備這種特性。其作用方式是通過干擾延長因子G，從而阻斷了核糖體的易位，并進一步抑制了蛋白質的合成。在口服或靜脈給藥后證明足夠的濃度可以殺死如下組織中的活性葡萄球菌：膿、滲出物、軟組織、骨組織、房水、灼傷、顱內膿腫等?？诜挽o脈注射夫西地酸都需與其他抗生素聯(lián)合使用。在夫西地酸鈉和其他抗生素在臨床使用中未發(fā)生交叉耐藥性。因為其主要對革蘭陽性菌有效，不會擾亂正常的胃腸道菌群[3]。

1.2抗菌活性

夫西地酸屬于抑菌劑，在高濃度時有殺菌作用，其對革蘭陽性菌、許多厭氧菌和幾種其他菌有強大的抗菌作用，對革蘭陰性菌幾乎無作用，青霉素、甲氧西林和其他抗菌素耐藥的菌株，均對本品高度敏感。在夫西地酸鈉和其他抗生素在臨床使用中未發(fā)生交叉耐藥性。在目前一些治療MRSA的有效藥物中，夫西地酸的MIC最低，最容易達到殺菌濃度。夫西地酸對厭氧菌，包括梭狀芽胞桿菌、放線菌、消化鏈球菌有較高的敏感性[4]，尤其對艱難梭菌和產氣莢膜梭菌及痤瘡丙酸桿菌感染有效。此外，夫西地酸對奈瑟菌屬和棒狀菌屬也有相當高的抗菌活性。也有報道將夫西地酸用于治療結核桿菌感染，取得了驚人的效果。夫西地酸與其他抗生素聯(lián)合治療時，可產生如下效果：（1）防止產生染色體介導的耐藥性；（2）增強抗菌活性；（3）擴大抗菌譜。

1.3耐藥性

GodtfredsenWO等[5]進行的夫西地酸體外實驗顯示易產生耐藥性金色葡萄球菌，故早期提議夫西地酸應與其他抗生素聯(lián)合應用。但越來越多的證據(jù)表明，夫西地酸單藥治療并沒有增加耐藥性的出現(xiàn)。1994年國際抗生素耐藥調查組報告[6]金黃葡萄球菌對夫西地酸的敏感性為96.8%～100.0%，對MRSA的敏感性非常高。夫西地酸鈉與其他抗菌藥物合用可減少耐藥性，短期內單獨使用不會產生耐藥性，但是，長期的單藥治療則易發(fā)生耐藥，應予避免。局部用于一般感染時，也不會增加耐藥性。

2藥代動力學

口服夫西地酸及其鹽類，胃腸道吸收后產生的最大血漿濃度是2～4h?？诜?00mg夫西地酸鈉片后，在進食狀態(tài)下：最大血漿濃度（Cmax）為31.76μg/mL，到達最大濃度的時間（Tmax）為3.37h，T1/2為10.53h；在空腹狀態(tài)下：Cmax為38.79μg/mL，Tmax為2.21h，T1/2為8.89h。在空腹受試者中，口服250mg夫西地酸鈉片后，平均夫西地酸鈉Cmax為11.6μg/mL，平均T1/2為8.7h。

夫西地酸具有脂溶性，夫西地酸及其鈉鹽分布在體液和各組織中，組織分布良好，易穿透細胞，較少穿透CSF，具有高度擴散性[7]。已知在膿液、痰液、軟組織、心臟、骨組織、滑液、死骨片、燒傷痂、腦膿腫和眼內，本品的濃度均超過其對葡萄球菌的最小抑菌濃度（0.03～0.16μg/mL）。夫西地酸及其鈉鹽能與血漿高度結合（95%）。本品在肝臟代謝，其主要通過膽汁排泄和濃縮，膽汁中藥物原形僅占0.3%[8]，幾乎不經腎臟排泄。在尿液中僅有少量（平均僅有0.15%）的夫西地酸及其鈉鹽被排泄，約2%通過糞便排泄。至少已明確有7種代謝產物，最常見的代謝產物是葡糖苷酸。在肝臟代謝后，大部分代謝產物分泌到膽管排泄。

夫西地酸在體內清除較慢，重復服用常規(guī)劑量即可蓄積。大約2％的夫西地酸藥物是以活性形式存在糞便中，其代謝清除幾乎完全通過肝臟代謝或膽汁排泄，血液透析對夫西地酸的濃度無明顯影響。夫西地酸鈉毒性極低，與臨床應用的其他抗菌藥物之間無交叉過敏性，因此，其可用于治療對其他抗菌素禁忌的患者。夫西地酸可與耐青霉素酶的青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素、氨基糖苷類、林可霉素、利福平或萬古霉素聯(lián)合使用，并可獲得相加或協(xié)同作用的效果。

3臨床應用

夫西地酸對各種敏感菌尤其是葡萄球菌，包括耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和MRSA引起的各種感染，如敗血癥、肺炎、腦膜炎、心內膜炎、骨與關節(jié)感染、燒傷感染、外科以及創(chuàng)傷感染、皮膚感染等具有良好的療效[9]。每天給藥夫西地酸鈉250mg2次、500mg2次和500mg3次作比較，其殺滅金黃色葡萄球菌的有效率分別為62%、77%和52%[10]。

4不良反應

在長期的臨床應用中，絕大多數(shù)患者對夫西地酸有較好的耐受性，其主要的不良反應有輕微的胃腸道不適、轉氨酶升高、黃疸（靜脈用藥發(fā)生率為17%，口服則為6%）、皮疹、血栓性靜脈炎和靜脈痙攣，未觀察到耳毒性和腎毒性[11]。長期使用夫西地酸將誘導白細胞減少和血小板減少，需定期進行隨訪血常規(guī)。

5小結

夫西地酸鈉的血漿半衰期長、患者耐受性好，且其對組織和體液的穿透力極強，其獨特的抗菌機制和低耐藥率使它的抗感染活力持久穩(wěn)定，是一個非常理想的抗感染藥物[12]。夫西地酸鈉能對抗嚴重葡萄球菌感染性疾病，這些患者大多數(shù)病情嚴重，如果在感染初期及時使用，療效將更好。夫西地酸鈉對葡萄球菌引起的骨和關節(jié)感染有顯著治療作用。夫西地酸鈉單獨使用以及在厭氧菌為主的感染（如感染性糖尿病足）中的應用是值得進一步研究的領域。

盡管夫西地酸被廣泛使用，但其至今仍對葡萄球菌保持很高的抗菌活性，且在臨床應用中未出現(xiàn)耐藥性明顯增加的趨勢。短期的單藥療法并未篩選耐藥株。自問世以來，由于多數(shù)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌對夫西地酸獨特的抗菌機制敏感，其已被廣泛應用于治療各種嚴重葡萄球菌的感染，尤其在耐甲氧西林的金葡菌感染的治療中發(fā)揮著特殊作用。且其具較高的安全性，無腎毒性和耳毒性，是治療耐甲氧西林葡萄球菌最有前景的藥物之一，與其他抗葡萄球菌藥物合用對防止抗生素耐藥性的產生有重要意義。

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（收稿日期：2012-07-18 本文編輯：陳 ?。?/p>