新診斷2型糖尿病患者短期胰島素泵強化治療后治療方案的選擇＊

張先祥，陽 皓△，羅 涌，李啟富，郭 蓮，李 彥，徐 偉，向 娟，樂 曦

（1.重慶市三峽中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶萬州404000；2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 400016）

胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺陷是高血糖發(fā)生、發(fā)展的主要推動力，隨著2型糖尿?。╰ype 2diabetes mellitus，T2DM）病程進展，β細胞功能呈持續(xù)下降趨勢。而高血糖所致的糖毒性和脂代謝紊亂所致的脂毒性是胰島β細胞功能持續(xù)性下降的關(guān)鍵原因。糖尿病控制及并發(fā)癥研究（diabetes control and complications trial，DCCT）及英國糖尿病前瞻性研究（UK prospective diabetes study，UKPDS）均顯示胰島素強化治療可將血糖控制到理想水平，防止或延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生［1-2］。T2DM的常規(guī)階梯式治療方式常常錯過了逆轉(zhuǎn)β細胞功能的機會。而對新診斷的T2DM進行早期胰島素強化治療，血糖控制達標能夠恢復內(nèi)源性胰島素分泌功能，改善胰島素抵抗，誘導病情緩解，還能減少遠期糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生［3-6］。

本研究采用胰島素泵強化治療新診斷T2DM患者，使之在短期內(nèi)血糖控制達標，然后分為基礎(chǔ)胰島素治療組和常規(guī)口服藥物治療組，隨訪2年，比較干預前后糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島β細胞功能、胰島素敏感性等相關(guān)指標，旨在探討新診斷T2DM的優(yōu)化治療模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月至2010年10月，根據(jù)1999年WHO的診斷標準本科室門診新診斷的T2DM患者72例，其中，男42例，女30例，平均年齡（50.38±9.98）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（25.45±3.12）kg／m2。納入標準：年齡大于或等于18歲；BMI 20～30kg／m2；空腹血糖（FBG）≥11.0mmol／L；從未接受口服降糖藥或胰島素治療；未使用調(diào)脂藥物；排除1型糖尿病、酮癥酸中毒和感染等應(yīng)激情況；無胰島素類藥物禁忌證。所有研究對象均為中國漢族個體，各組均排除心、肝、腎等臟器疾病和高血壓及其他內(nèi)分泌疾病。本研究方案獲得本院倫理委員會批準，試驗操作遵循了赫爾辛基宣言，所有受試者均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均住院接受胰島素泵強化治療，采用諾和銳（諾和諾德公司）持續(xù)皮下輸注。全天初始胰島素劑量＝（0.4～0.6）U×體質(zhì)量，基礎(chǔ)率和餐前大劑量各占50%，餐前劑量以早∶中∶晚（1∶1∶1）分配，根據(jù)個體化原則調(diào)整胰島素劑量。血糖控制達標后（FBG＜7.0mmol／L，2h PBG＜10.0mmol／L）繼續(xù)維持胰島素泵治療2周，治療期間不加用降糖藥物和降脂藥物。

強化治療結(jié)束后將血糖控制達標的受試者按1∶1的比例分為單純基礎(chǔ)胰島素治療組（G組）和口服降糖藥物治療組（OAD組）。在整個門診隨訪期，所有受試者均堅持合理的糖尿病飲食和運動鍛煉，并以清晨空腹血糖作為劑量調(diào)整參考指標（以FBG 4.4～7mmol／L為理想血糖控制目標）。G組給予基礎(chǔ)胰島素皮下注射（每天1次），基礎(chǔ)胰島素起始劑量為強化治療期全天基礎(chǔ)胰島素劑量的80%；OAD組每天給予二甲雙胍緩釋片1 500mg，如FBG不達標可增加二甲雙胍劑量至每天2 000mg，如仍不達標可加用格列美脲。對所有患者進行為期2年的隨訪，包括定期血糖監(jiān)測、飲食及運動教育、根據(jù)血糖情況調(diào)整藥物劑量等。

1.3 標本檢測 測量各受試者身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，并計算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＝體質(zhì)量（kg）／身高2（m2）和腰臀比（waist hip ratio，WHR）＝腰圍／臀圍。禁食8h以上采集空腹靜脈血，測定HbA1c、FBG、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）以及血脂；口服75g無水葡萄糖后2h再次采集靜脈血，測定糖負荷后2h血糖（2hpost-glucose load blood glucose，2hPBG）和 胰 島 素 （2hpost-glucose load insulin，PINS）。血漿葡萄糖測定采用葡萄糖氧化酶法；血漿胰島素測定采用放射免疫法（中國原子能科學研究院藥盒）；HbA1c測定采用高效液相法（美國Bio-Rad藥盒）；血脂測定采用酶法（四川邁克生物藥盒）；體內(nèi)脂肪百分比（body fat%）用TBF-410體脂分析儀測定。計算HOMA-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）＝ （FBG×FINS）／22.5；HOMA-胰 島 素 分 泌 指 數(shù)（HOMA-IS）＝（20×FINS／FPG-3.5）。隨訪期主要療效指標為HbA1c，次要療效指標為受試者達到HbA1c7.0%的人數(shù)百分比。此外還觀察了受試者的體質(zhì)量、HOMA-IR、HOMAIS等的變化。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，正態(tài)分布計量資料以±s表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示，且進行統(tǒng)計分析前均經(jīng)過自然對數(shù)轉(zhuǎn)換。T2DM組治療前后比較采用配對t檢驗，兩組間計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用One-way ANOVA分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 胰島素泵強化治療前后所有受試者生化指標情況 本研究入組受試者72例，胰島素泵治療前所有受試者的平均HbA1c為（10.88±2.16）%，平均FBG為（13.19±2.61）mmol／L，平均2hPBG為（22.80±3.79）mmol／L。

所有受試者經(jīng)胰島素泵強化治療后血糖均能達到控制目標。2周時FBG穩(wěn)定在（5.62±1.27）mmol／L，餐后2h血糖穩(wěn)定在（8.64±3.04）mmol／L（P＜0.05），與治療前比較明顯改善；平均 HbA1c也降至（9.92±1.75）%；胰島素泵強化治療后血脂譜明顯改善，三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平明顯降低（P＜0.05）；FINS、PINS和 HOMA-IS明顯升高，HOMA-IR顯著降低（P＜0.05）；治療前后體內(nèi)脂肪百分比、BMI及WHR無明顯變化（表1）。

2.2 強化治療后隨訪情況

2.2.1 胰島素泵治療后各組基線情況 胰島素泵強化治療期，將受試者分為兩組，其中，G組男22例，女14例，平均年齡（51.07±8.38）歲，平均BMI（24.86±3.15）kg／m2；OAD組男20例，女 16例，平均年齡（49.71±8.45）歲，平均 BMI（26.03±2.96）kg／m2。兩組間各基線指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 胰島素泵強化治療前、后臨床生化指標比較（±s）

表1 胰島素泵強化治療前、后臨床生化指標比較（±s）

＊：P＜0.05，與治療前比較。

25.45±3.12 25.01±3.46 WHR 0.94±0.04 0.92±0.05 Body fat（%） 26.53±2.78 26.41±2.94 TG（mmol／L） 2.73±1.35 1.62±1.07＊TC（mmol／L） 5.50±1.32 4.08±1.92＊HDL（mmol／L） 1.25±0.21 1.27±0.25 LDL（mmol／L） 3.21±1.24 2.49±1.18＊HbA1c（%） 10.88±2.16 9.92±1.75 FBG（mmol／L） 13.19±2.61 5.62±1.27＊2hPBG（mmol／L） 22.80±3.79 8.64±3.04＊FINS（mU／L） 5.58（2.59～10.27） 8.39（4.20～24.07）＊PINS（mU／L） 16.06（4.39～41.16） 40.72（11.13～121.70）＊HOMA-IR 3.57（1.90～7.42） 2.07（0.94～4.61）＊HOMA-IS 17.10（3.99～38.85） 58.49（24.61～139.10）項目 治療前 治療后BMI（kg／m2）＊

表2 胰島素泵強化治療后受試者人口統(tǒng)計學和基線特征（±s）

表2 胰島素泵強化治療后受試者人口統(tǒng)計學和基線特征（±s）

合計n項目 G組 OAD組36 36 72年齡（歲） 51.07±8.38 49.71±8.45 50.38±9.98男∶女 14∶22 16∶20 30∶42體質(zhì)量（kg） 66.61±8.96 68.07±8.81 67.35±8.82 BMI（kg／m2） 24.69±3.15 25.43±2.96 25.01±3.46 HbA1c（%） 9.85±2.52 9.98±2.41 9.92±1.75 FBG（mmol／L） 5.53±1.70 5.72±1.59 5.62±1.27 2hPBG（mmol／L）8.82±1.99 8.45±1.87 8.64±3.04

2.2.2 強化治療后各組受試者血糖控制隨訪情況 第1年門診隨訪，G組有1例退出觀察，OAD組無受試者退出觀察，完成1年隨訪共71例。其中，G組的平均 HbA1c為（6.13±0.47）%，HbA1c7%的人數(shù)百分比為91.4%；OAD組的平均HbA1c為（6.21±0.38）%，HbA1c7% 的人數(shù)百分比為91.7%。兩組間平均HbA1c差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

第2年門診隨訪，G組又有1例退出觀察，OAD組有1例退出觀察，完成2年隨訪共69例，其中，G組的平均HbA1c為（6.91±0.57）%，HbA1c7%的人數(shù)百分比為76.5%；OAD組的平均 HbA1c為（6.43±0.62）%，HbA1c7%的人數(shù)百分比為85.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖1。

2.3 強化治療后各組胰島素敏感性及胰島β細胞功能隨訪情況 胰島素泵強化治療改善了新診斷T2DM患者胰島素敏感性及胰島素β細胞功能，具體體現(xiàn)為HOMA-IR降低和HO-MA-IS升高。隨訪發(fā)現(xiàn)，與強化治療后相比，兩組受試者HOMA-IR和HOMA-IS均能獲得長期改善（P＜0.05）。但2年隨訪與1年隨訪相比HOMA-IS呈現(xiàn)輕度下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 各組患者胰島素敏感性及β細胞功能2年隨訪情況

2.4 強化治療后各組受試者體質(zhì)量隨訪情況 在胰島素泵強化后的降糖治療中，通過飲食和運動鍛煉控制體質(zhì)量是降糖方案的重要環(huán)節(jié)，這在超重或肥胖的新診斷T2DM患者中尤為重要。在2年的隨訪中，盡管G組受試者平均體質(zhì)量有升高的趨勢，但與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而OAD組患者平均體質(zhì)量降低（P＜0.05）。

圖1 各組患者2年血糖控制隨訪情況

3 討 論

胰島素泵強化治療模擬胰島素生理性分泌模式，不僅能迅速有效地降低血糖，解除高血糖對胰島β細胞的毒性作用，改善高血糖誘導的胰島素抵抗，還能使胰島β細胞得到休息，促進其修復，逆轉(zhuǎn)其早期功能性損傷［5-6］。翁建平等［7］報道新診斷的T2DM患者接受胰島素強化治療后，3個月緩解率72.6%，6個月緩解率67%，12個月緩解率47.1%，24個月緩解率42.3%，而47%的患者隨訪12個月以上僅需飲食控制。張波等［8］對病程小于5年的T2DM患者進行2周胰島素泵強化治療后隨訪發(fā)現(xiàn)，1年時緩解率57.4%，2年時緩解率64.9%，3年時緩解率60.0%。上述研究結(jié)果提示新診斷的T2DM患者接受胰島素泵強化治療血糖控制達標后，能獲得長期血糖控制受益。與這些研究結(jié)果相一致，本研究納入72例初診時血糖水平較高的T2DM患者，經(jīng)胰島素泵強化治療2周后，所有受試者不僅血糖控制達標，同時血脂紊亂、胰島素抵抗及胰島素敏感性均得到改善。但是對于新診斷的T2DM使用胰島素強化治療后，選擇何種治療方式才能使糖尿病患者的血糖長期控制達標及胰島功能得到長期改善目前仍無定論。

本研究對72例初診時血糖水平較高的T2DM患者給予胰島素泵強化治療2周，然后分為基礎(chǔ)胰島素組和口服藥物組隨訪2年。結(jié)果1年隨訪發(fā)現(xiàn)，無論基礎(chǔ)胰島素治療組，還是口服降糖藥物治療組，T2DM患者的HbA1c、胰島素敏感性以及胰島β細胞功能均能得到長期緩解，兩組HbA1c達標人數(shù)百分比均達到90%以上。并且與短期強化治療結(jié)束時相比，盡管T2DM患者的HOMA-IR無明顯改變，但其HOAM-IS得到進一步改善。這提示T2DM患者胰島β細胞功能的改善與糖尿病的長期緩解密切相關(guān)。2年隨訪發(fā)現(xiàn)，單純基礎(chǔ)胰島素治療組平均HbA1c較1年隨訪時升高，且高于同期口服藥物組。這可能與隨病程進展糖尿病患者胰島素分泌功能尤其是一相胰島素分泌功能逐漸發(fā)生缺陷，而單純基礎(chǔ)胰島素治療對餐后血糖控制不足有關(guān)。Monnier等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在血糖控制較好的糖尿病患者中以餐后血糖對HbA1c的貢獻為主，而空腹血糖對HbA1c的貢獻隨著糖尿病的惡化而增加。因此，作者認為為了到全面血糖控制達標，胰島素強化治療后選擇單純基礎(chǔ)胰島素治療的患者如果餐后血糖控制不佳，有必要加用餐后血糖控制藥物，如α-糖苷酶抑制劑、格列奈類等藥物。

絕大多數(shù)T2DM患者伴隨有超質(zhì)量或肥胖，體質(zhì)量與胰島素敏感性和胰島β細胞功能密切相關(guān)；而體質(zhì)量也是降糖治療必須考慮的重要因素之一，體質(zhì)量增加一方面影響血糖達標；另一方面同時會加重T2DM的大血管并發(fā)癥的發(fā)生風險［10］。胰島素強化治療后續(xù)降糖治療中生活方式干預、控制體質(zhì)量是極其重要的環(huán)節(jié)，貫穿于糖尿病治療的始終。在本研究中無論是基礎(chǔ)胰島素治療組還是口服降糖藥物治療組，在良好的生活方式干預下，受試者的體質(zhì)量均無明顯增加，這也是確保糖尿病長期緩解的要素之一。

綜上所述，本研究表明胰島素泵強化治療能有效控制血糖，快速糾正高糖毒性和脂毒性，改善新診斷的T2DM患者的胰島素敏感性和胰島β細胞功能。強化治療后無論是采用口服降糖藥物還是基礎(chǔ)胰島素治療均能有效控制血糖達標，并能使經(jīng)胰島素泵強化治療后得到改善的胰島素敏感性和胰島β細胞功能得以長期維持。生活方式干預、控制體質(zhì)量、全面控制血糖、維持胰島β細胞功能及胰島素敏感性對糖尿病長期緩解極為重要。

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