卵巢過度刺激綜合征的中西醫(yī)研究進(jìn)展

★ 程慧芳 程 涇

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)2011級碩士研究生 杭州 310052；2.浙江省溫州中山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合生殖科 溫州 325014)

卵巢過度刺激綜合征的中西醫(yī)研究進(jìn)展

★ 程慧芳1程 涇2*

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)2011級碩士研究生 杭州 310052；2.浙江省溫州中山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合生殖科 溫州 325014)

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是指輔助生殖技術(shù)中誘導(dǎo)排卵或促超排卵藥物引起的并發(fā)癥，是一種新的醫(yī)源性疾病，不僅影響妊娠成功率，甚至危及生命。本文就近年對OHSS的中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及預(yù)測指標(biāo)、診斷、治療方法、預(yù)防措施等進(jìn)展作進(jìn)一步綜述。

卵巢過度刺激綜合征；病因病機(jī)；中西醫(yī)治療；高危因素；防治

OHSS是隨著近20年來生殖輔助技術(shù)(ART)的蓬勃發(fā)展, 超促排卵藥物的廣泛應(yīng)用而出現(xiàn)的一類新的嚴(yán)重醫(yī)源性并發(fā)癥。它不僅影響妊娠成功率，甚至危及生命。現(xiàn)就近年來對OHSS的中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、預(yù)測指標(biāo)、診治、預(yù)防等進(jìn)展做一綜述。

1 病因病機(jī)

1.1 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

OHSS是由于外源性促性腺激素(Gn)對卵巢的過度刺激，使卵巢分泌過多雌二醇(E2),加上絨毛膜促性腺激素(hCG)的作用,大量卵泡黃素化而形成多發(fā)性黃體囊腫,從而引起卵巢過度刺激癥候群。目前認(rèn)為主要與下列因素有關(guān):

1.1.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF) OHSS

患者的卵泡液、胸腔積液、腹水中VEGF水平均高于血清,VEGF在OHSS的發(fā)病機(jī)制中可能起主導(dǎo)作用[1],是導(dǎo)致OHSS血管通透性增加的主要因素。

1.1.2 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS) OHSS的發(fā)生與hCG激活機(jī)體凝血系統(tǒng)及一些炎性因子有關(guān)[2],外源性或內(nèi)源性的hCG均可使血液及卵泡液中的腎素原增加，使其向腎素的轉(zhuǎn)化增加RAAS。通過該系統(tǒng)的最終活性產(chǎn)物血管緊張素Ⅱ，影響血管生成，并增加毛細(xì)血管的通透性。

1.1.3 血小板活化因子(PAF) PAF[3]引起血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，使細(xì)胞間隙增大，從而增加血管通透性而引起OHSS。

1.1.4 IL-6和IL-8等炎性因子 白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-6、IL-8(IL-21β、IL-22、IL-26、IL-28)可通過參與血管生化、趨化或黏附中性粒細(xì)胞等作用增加血管通透性，因而可能與OHSS的發(fā)生有關(guān)。

1.1.5 腫瘤壞死因子(TNF-a) TNF-a具有生血管及調(diào)節(jié)血管通透性、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)等作用,而卵巢具有分泌TNF作用,并與OHSS患者血管高通透性有關(guān)。

1.1.6 前列腺素(PG) 促超排卵藥物使患者體內(nèi)E水平較高，以及hCG的使用可活化花生四烯酸轉(zhuǎn)變成PG所需要的環(huán)氧酶，二者共同促進(jìn)PG的分泌，使組織胺產(chǎn)生增加，并因而使毛細(xì)血管通透性增加，產(chǎn)生胸水和腹水[4]。

1.1.7 囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR) 血清E2水平異常升高，使體內(nèi)CFTR表達(dá)量顯著增加，從而參與OHSS的一些病理生理變化。

1.1.8 瘦素(Lep) Lep是肥胖(ob)基因產(chǎn)物，具有調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝和生殖功能。研究表明，Lep直接作用于垂體、卵巢和子宮等靶器官,Lep對卵巢功能和合成甾體激素分泌的影響，主要通過LH、FSH的介導(dǎo)，以及與其他細(xì)胞因子的相互作用來實(shí)現(xiàn)。Lep能影響女性體內(nèi)E2的值，故與OHSS的作用機(jī)理有一定的聯(lián)系。

1.1.9 細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1) 排卵前卵泡內(nèi)含多種炎癥介質(zhì),這些黏附分子會(huì)引起白細(xì)胞募集和跨內(nèi)皮細(xì)胞游走增加,引起組織損傷和毛細(xì)血管通透性增加從而導(dǎo)致OHSS。血清中可溶性ICAM-1與重度OHSS有關(guān)。

1.1.10 OHSS的發(fā)生還與組胺、5-羥色胺、泌乳素等因素有密切的關(guān)系。[5]

1.2 中醫(yī)病因病機(jī)

程氏[6]首先提出本病病因病機(jī)應(yīng)為外來因素(外源性超Gn類似‘陽邪’)刺激，傷及腎陰，陰液耗損，虛火上炎，陽熱充斥，氣血瘀滯；或并發(fā)脾虛肝郁，導(dǎo)致三焦水液失調(diào)，臟腑氣機(jī)升降失常，沖任經(jīng)絡(luò)運(yùn)行失和，故出現(xiàn)OHSS系列癥候群。談氏[4]認(rèn)為本病涉及腎、肝、脾、心、肺等臟腑，病理產(chǎn)物為氣、血、水，以氣滯為先，瘀滯乃病發(fā)之關(guān)鍵，最終水濕停滯為患?？筛爬楦斡粞?，陰虛痰瘀，陽虛濕蘊(yùn)，氣陰衰竭。滕氏[7]認(rèn)為OHSS病機(jī)復(fù)雜,既有血溢脈外、血運(yùn)不暢、陰血不足,又有水飲內(nèi)停、痰凝瘀聚,更有腎精不足；血分不利引起水飲停聚,瘀血水飲又引起氣機(jī)失調(diào)從而出現(xiàn)一系列臨床綜合征。

2 危險(xiǎn)因素和預(yù)測指標(biāo)

OHSS是卵巢對外源性Gn過度反應(yīng)的后果,因此如何進(jìn)行預(yù)測、未病先防尤為重要。

2.1 瘦、矮小型年輕婦女 其月經(jīng)周期正?；蛏杏幸欢ㄔ陆?jīng)周期或月經(jīng)過少，對孕激素撤血試驗(yàn)陽性者，即便小劑量的Gn也易誘發(fā)產(chǎn)生高水平E2而傾向發(fā)生過度刺激[6]。

2.2 體質(zhì)因素 OHSS的發(fā)生與體質(zhì)因素有關(guān)，陰虛體質(zhì)、脾虛肝郁、肥胖多痰濕者容易得病[6]。

2.3 多囊卵巢綜合征(PCOS) Swanton報(bào)道[8],PCOS及僅有PCO表現(xiàn)者在COH后發(fā)生重度OHSS的比例分別為15.4%和12.6%,而正常女性為2.7%。說明PCOS或PCO改變是導(dǎo)致OHSS的重要原因。

2.4 苗勒管抑制物(MIS) MIS是一種糖蛋白生長因子,在胚胎發(fā)育時(shí)使男性胚胎苗勒管退化,在出生后抑制睪丸和卵巢的激素生成。有報(bào)道[9]指出AMH和E水平可早期預(yù)測OHSS的發(fā)生。

2.5 E水平、卵泡大小與數(shù)目 一般在COH中卵泡個(gè)數(shù)〈20不發(fā)生重度OHSS,而在20-29個(gè)和>30個(gè)卵子的周期中,中重度OHSS發(fā)生率分別為14%和22.7%，E2>21960pmol/L并且卵子數(shù)>30個(gè)的患者,重度OHSS發(fā)生率為80%[10]。

2.6 抑制素 抑制素是一種二聚多肽,可抑制FSH分泌,從而抑制卵泡生長。Enskog[11]等研究表明,OHSS患者與對照組抑制素濃度有顯著差異。

2.7 過敏因素 OHSS患者卵巢發(fā)生的病理生理變化類似于過度的免疫調(diào)節(jié)因子參與的炎癥反應(yīng),患者免疫敏感性的增加可導(dǎo)致OHSS[12]。

3 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

按1973年WHO的三級分度法：Ⅰ級(輕度)：雙側(cè)卵巢增大，卵巢直徑<5cm，血E2≥5505pmol/L；Ⅱ級(中度)：卵巢增大，5cm<直徑<12cm，可伴腹部不適、惡心、嘔吐、腹瀉等腹部和胃腸道癥狀；Ⅲ級(重度)：卵巢明顯增大，直徑>12cm或有卵巢破裂，出現(xiàn)胸水、腹水、低血容量，甚至休克，水及電解質(zhì)平衡紊亂，血液濃縮，血凝異常甚至血栓形成。

4 西醫(yī)治療

原則上輕度門診以密切觀察,中、重度需住院在密切監(jiān)護(hù)下積極治療。

4.1 嚴(yán)密觀察病情 密切觀察患者的生命體征,觀察有無胸悶、氣急、呼吸困難、惡心、嘔吐、腹痛及全身水腫情況。每天測量患者體重和腹圍變化，記錄24h出入量。查血電解質(zhì)水平、肝腎功能、紅細(xì)胞壓積、凝血機(jī)制等各項(xiàng)生化指標(biāo)。

4.2 停用任何促性腺激素,以肌注黃體酮代替HCG的黃體支持。

4.3 擴(kuò)充血容量 液體補(bǔ)充以白蛋白、低分子右旋糖酐為主,先以白蛋白糾正低蛋白血癥,后用低分子右旋酐糾正低血容量,保持有效血容量,改善血液濃縮和高凝狀態(tài)。

4.4 補(bǔ)充水及電解質(zhì) 補(bǔ)液先補(bǔ)缺失量的1/3-1/2,適當(dāng)給予晶體液體，使尿量達(dá)到20-30mL/h，輸液量應(yīng)參照紅細(xì)胞壓積及中心靜脈壓。

4.5 小劑量多巴胺 聯(lián)合白蛋白對迅速緩解OHSS患者的癥狀、縮短病程、減少副反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生有一定療效[13]。

4.6 前列腺拮抗劑及抗組胺藥 消炎痛為前列腺素合成抑制劑，能改善毛細(xì)血管通透性防止水分滲出，減少腹水、胸水?？菇M胺藥撲爾敏，一種H-1受體阻斷劑，對維持膜通透性的穩(wěn)定有一定作用，有助于保持血管內(nèi)容量。

4.7 糖皮質(zhì)激素 使用糖皮質(zhì)激素如強(qiáng)的松龍,能增強(qiáng)機(jī)體耐受性，阻止液體向腹、胸滲漏而改善癥狀的作用，但妊娠后不宜使用。

4.8 糾正酸中毒 根據(jù)患者的血?dú)夥治鰴z查結(jié)果補(bǔ)充1/3需要量的5%碳酸氫鈉[14]。

4.9 抗凝治療 有血栓形成的時(shí)候應(yīng)用肝素抗凝治療，但不必作預(yù)防性用藥。

4.10 利尿劑的應(yīng)用 在糾正血液濃縮后仍可適量應(yīng)用速尿或甘露醇利尿，伴胸水呼吸困難者可使用氨茶堿靜脈以利尿平喘。

4.11 腹腔或胸腔穿刺放液 嚴(yán)重腹水及胸水引起明顯腹脹及呼吸困難者，可在糾正低蛋白血癥的同時(shí)，通過腹腔或胸腔穿刺放液改善癥狀。

4.12 卵泡穿刺或減胎術(shù) 對于“超排卵”治療而卵泡發(fā)育過多且過大，或者合并兩胎以上多胎妊娠而致重度OHSS者，可行卵泡穿刺術(shù)或減滅術(shù)，以緩解癥狀以及減少多胎妊娠的危險(xiǎn)。

4.13 心理治療[15]大多數(shù)OHSS患者存在各種各樣的心理隱患,有效的心理干預(yù)能夠降低患者的抑郁、焦慮等不良情緒和軀體癥狀。輔以相應(yīng)的心理治療對患者的全面康復(fù)、提高女性的身心健康有促進(jìn)作用。

4.14 個(gè)別嚴(yán)重病例必要時(shí)要終止妊娠。

4.15 手術(shù)治療 OHSS患者如有卵巢破裂內(nèi)出血或卵巢囊腫扭轉(zhuǎn)可行手術(shù)治療，前者采取止血修復(fù)術(shù)，后者應(yīng)及時(shí)手術(shù)復(fù)位，盡量保留卵巢。

5 中醫(yī)治療

中醫(yī)對OHSS的治療各有其獨(dú)特的見解。程氏認(rèn)為本病屬陰虛陽亢、氣血瘀滯證，治法應(yīng)當(dāng)滋腎清熱降火、行氣活血調(diào)沖，方用滋陰抑亢調(diào)沖湯[16](藥用：丹皮、黃芩、知母、黃柏各10g,茯苓、澤瀉、山茱萸各12g,地骨皮、女貞子、旱蓮草、生地、淮山藥各15g,當(dāng)歸、陳皮6g)；有人提出當(dāng)歸芍藥散[17]具有健脾活血利水之功效，可以很好的治療OHSS,近期的實(shí)驗(yàn)研究也已發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸芍藥散可以調(diào)節(jié)免疫，改善血流變，降低血液黏度與紅細(xì)胞的聚集性，改善微循環(huán)；趙榮認(rèn)為促黃體顆粒[18](熟地、淮山藥、枸杞子、山茱萸肉、菟絲子、鹿角膠、龜板、黨參、白術(shù)、扁豆、薏苡仁、茯苓)具有補(bǔ)腎健脾利濕之功效，經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，對在IVF-ET周期中有OHSS高危因素的患者，應(yīng)用促黃體顆粒能降低OHSS發(fā)生率，減輕OHSS嚴(yán)重程度；有人提出加味五苓散[19](黃芪30g，豬苓、茯苓、澤瀉、白術(shù)淫羊藿、菟絲子、雞血藤各15g，桂枝6g，丹參20g)具有溫腎健脾，兼以活血化瘀、安胎利水之功效，對OHSS的患者有很好的療效；楊氏[20]認(rèn)為知柏地黃丸有滋陰清熱抑陽，行氣活血調(diào)沖之功效，臨床上可適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行辨證加減；另外還有學(xué)者提出針刺治療能夠調(diào)節(jié)患者血清的E2水平,這可能是針刺治療降低OHSS發(fā)生的機(jī)制之一[21]。

6 OHSS的預(yù)防

OHSS是在超促排卵過程中常見一種嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥,因發(fā)病機(jī)制尚不明確,故預(yù)防遠(yuǎn)較治療更為重要。

6.1 小心選擇超排卵的對象 警惕具有危險(xiǎn)因素的病人如PCOS、瘦小年輕、陰虛體質(zhì)、有高免疫敏感性或有OHSS史者。

6.2 GnRH-a及重組LH的應(yīng)用[22]GnRH-a其機(jī)理在于其能誘導(dǎo)垂體大量釋放LH，達(dá)到排卵和卵泡成熟的峰值,但它對卵巢刺激小，OHSS發(fā)生率低；重組LH誘導(dǎo)卵泡成熟和早期黃體支持的作用與尿hCG效果相同，但OHSS發(fā)生率較使用HCG低。

6.3 Coasting療法 若病人進(jìn)行超排卵時(shí)出現(xiàn)明顯的OHSS傾向應(yīng)停止肌注FSH和HMG，繼續(xù)每日肌注GnRH-a,有關(guān)文獻(xiàn)[23]報(bào)道此方法可減少重度OHSS發(fā)生,對ET周期的結(jié)局無不良影響。

6.4 大劑量孕酮肌肉注射 大劑量孕酮肌肉注射,可起到預(yù)防OHSS的作用。

6.5 胚胎冷凍 OHSS高?；颊邔⑵渑咛ミM(jìn)行冷凍，留待以后進(jìn)行冷凍胚胎移植，可減少晚期OHSS發(fā)生，并且可提高妊娠率。

6.6 未成熟卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)(IVM) 在卵泡直徑〈12mm時(shí)注射HCG，36h后穿刺卵泡，檢出未成熟的卵母細(xì)胞，體外培養(yǎng)成熟單精子卵胞漿注射(ICSI)。

6.7 PCOS患者藥物調(diào)整 PCOS患者促排卵前期使用口服避孕藥和雙胍類藥物改善激素環(huán)境，頑固性高LH水平可考慮應(yīng)用超長方案[24]。

6.8 口服強(qiáng)的松 強(qiáng)的松能增加血管的緊張性,減輕充血,降低毛細(xì)血管的通透性,故對OHSS有預(yù)防作用。

6.9 監(jiān)測卵巢血流 受刺激的卵巢血液阻力與OHSS嚴(yán)重程度密切相關(guān),阻力超低,越有可能發(fā)生OHSS。

6.10 注射白蛋白[5]有人主張取卵日注射白蛋白,50g/次,以500mL晶體液稀釋。

7 小結(jié)

由于OHSS是新的嚴(yán)重的醫(yī)源性疾病，目前其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，治療棘手，故防治方法尤其是中醫(yī)予治未病有待進(jìn)一步研究及提高。中西醫(yī)癥病、整體局部防治相結(jié)合展現(xiàn)了較好的前景，今后必須加強(qiáng)中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合對此病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究。

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ResearchProgressofOvarianHyperstimulationSyndromewithIntegratedChineseandWesternMedicine

CHENGHui-fang1,CHENGJing2

1.2011GradeofMasterStudent,ZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hangzhou310052;2.FirtilityofCombineTraditionalChineseandWesternMedicineofWenzhouZhongshanHospital,Wenzhou325014

Overian Hyperstimulation Syndrome is a kind of iatrogenia diseases comes from inducing ovulation in assisted reproductive technology or stimulating ovulation drugs complications which affects the pregnancy success rate,but also even life-threatening.Not only affect the pregnancy success rate, and even life-threatening.The paper reviews the pathogenesis of Chinese and Western medicine of OHSS,risk factors ,predictor,diagnosis,treatment prevention measures and so on in recent years.

ovarian hyper-stimulation syndrome; pathogenesis ;TCM treatment and western medicine treatment; high risk factor ; prevention

*通訊作者：程涇，Tel：13017889992，E-mail：zsyy007@163.com。

R 711.75

B

2013-06-06)