抗心磷脂抗體與反復(fù)自然流產(chǎn)的研究進(jìn)展

★ 董盼攀 葉平

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310006)

抗心磷脂抗體與反復(fù)自然流產(chǎn)的研究進(jìn)展

★ 董盼攀1葉平2

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310006)

反復(fù)自然流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是妊娠期常見(jiàn)一種并發(fā)癥，其病因非常復(fù)雜。近年來(lái)的生殖免疫學(xué)認(rèn)為，抗心磷脂抗體(anti-cardiolipin antibodies， ACA) 的存在與流產(chǎn)的發(fā)生有著密切的關(guān)系。筆者就ACA的性質(zhì)、導(dǎo)致自然流產(chǎn)的機(jī)制以及治療研究進(jìn)展等作一綜述。

抗心磷脂抗體；反復(fù)自然流產(chǎn)；綜述

反復(fù)自然流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)，是婦科常見(jiàn)病、多發(fā)病，給患者、家庭帶來(lái)了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。究其原因多種多樣，其中40%～80%原因不明的RSA可能與免疫因素有關(guān)[1]。各種免疫學(xué)因素通過(guò)有機(jī)協(xié)調(diào)參與維持妊娠機(jī)構(gòu)。其中除涉及到人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)、血型抗原、滋養(yǎng)層細(xì)胞膜抗原、封閉抗體等多種因素外，還包括多種自身免疫性抗體因素。研究發(fā)現(xiàn)，血清中某些自身抗體陽(yáng)性率增高，是反復(fù)自然流產(chǎn)婦女常見(jiàn)的免疫學(xué)異?，F(xiàn)象，主要與抗透明帶抗體、抗精子抗體、抗卵巢抗體等有密切關(guān)系?？孤蚜字贵w是針對(duì)各種帶陰性電荷磷脂抗原的多種抗體的總稱(chēng)，其中，在臨床和研究上最重要的兩種是狼瘡抗凝物和抗心磷脂抗體(anti-cardiolipin antibodies， ACA) 。

1 ACA的性質(zhì)

心磷脂是Pang-born1941年從牛的心肌中分離出來(lái)的一種具有抗原性的磷脂，并加以命名。正常情況下，帶有負(fù)電荷的心磷脂多見(jiàn)于心肌與子宮，位于細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層的內(nèi)層，不被免疫系統(tǒng)識(shí)別，一旦暴露，就會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生一種自身免疫性抗體即 ACA。ACA是一種以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的心磷脂作為靶抗原的自身抗體，它的免疫學(xué)分型有IgG、IgA和IgM3類(lèi)[2]。國(guó)內(nèi)研究表明，ACA是引起流產(chǎn)、妊高癥和宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)、圍產(chǎn)兒缺氧或死胎等最主要的自身抗體[3]。有的學(xué)者提出，在ACA-IgG容易引起死胎，ACA-IgM則主要導(dǎo)致流產(chǎn)[4]。路春梅等研究發(fā)現(xiàn)高滴度的ACA，尤其是IgG型，對(duì)RSA更有意義，可作為預(yù)測(cè)高危婦女流產(chǎn)發(fā)生的較為敏感的指標(biāo)[5]。

2 ACA的作用機(jī)制

磷脂分子是正常細(xì)胞膜的成分，對(duì)胎盤(pán)的生長(zhǎng)與發(fā)育有很大關(guān)系。研究者通過(guò)檢查ACA陽(yáng)性導(dǎo)致的RSA患者的胎盤(pán)發(fā)現(xiàn)，其胎盤(pán)存在大面積的壞死[6]。然而，ACA致流產(chǎn)的機(jī)制至今尚未十分明確，歸納起來(lái)主要有以下幾個(gè)方面：

2.1 在病理狀態(tài)下，帶負(fù)電荷的磷脂分布于細(xì)胞外表面，與血清中β2糖蛋白I型(β2-GP-I)結(jié)合后暴露出與磷脂抗體作用的抗原位點(diǎn)，磷脂成分作用于抗原位點(diǎn)，從而抑制β2-GP-I抗凝血活性[7]。

抗磷脂抗體作用于滋養(yǎng)葉細(xì)胞層的陰離子磷脂和輔助因子β-糖蛋白I，干擾胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層形成，導(dǎo)致胎盤(pán)植入失敗而流產(chǎn)。

2.2 鈣依賴(lài)磷脂結(jié)合蛋白-V是一種存在于合體細(xì)胞滋養(yǎng)層，覆蓋于絨毛表面的具有抗凝特性的磷脂結(jié)合蛋白，正常情況下可保障絨毛間隙血流通暢。

研究發(fā)現(xiàn)，ACA有干擾鈣依賴(lài)磷脂結(jié)合蛋白-V的作用。ACA陽(yáng)性的反復(fù)自然流產(chǎn)患者胎盤(pán)絨毛鈣依賴(lài)磷脂結(jié)合蛋白-V明顯減少[4,8]。

2.3 ACA與血管內(nèi)皮磷脂部位相結(jié)合，損傷血管內(nèi)皮，使其釋放纖溶酶原致活物減少，纖溶活性減低，致使局部血栓形成，導(dǎo)致蛻膜和胎盤(pán)供血不足，絨毛血管病變、胎盤(pán)栓塞和梗死[9]。

2.4 ACA與血小板或血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜磷脂發(fā)生抗原-抗體反應(yīng)，抑制花生四烯酸的釋放和前列素的產(chǎn)生，導(dǎo)致局部血管收縮，血小板聚集，胎盤(pán)血容量減少，出現(xiàn)病理妊娠[10]。

2.5 補(bǔ)體是一組與免疫有關(guān)的蛋白質(zhì)，在不同激活物作用下，補(bǔ)體系統(tǒng)活化，可導(dǎo)致對(duì)機(jī)體組織的損傷。

黃曉燕等研究發(fā)現(xiàn)，ACA陽(yáng)性的RSA患者血清總補(bǔ)體水平降低，且循環(huán)免疫復(fù)合物增加，存在著補(bǔ)體的過(guò)度激活，進(jìn)而介導(dǎo)免疫損傷，導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)和胚胎發(fā)育受限[11]。

此外，ACA還可以引起胎盤(pán)血管炎，致使胎兒氧供及營(yíng)養(yǎng)不足，發(fā)生窘迫而死亡[12]。

3 ACA陽(yáng)性導(dǎo)致RSA的治療

目前對(duì)ACA陽(yáng)性引起的RSA尚無(wú)特效的方法，鑒于以上的機(jī)理，通過(guò)臨床研究，西醫(yī)總結(jié)出了以下治療方案：①阿司匹林對(duì)血小板的凝聚有抑制作用，能防止血栓的形成，孕期使用小劑量阿司匹林合用預(yù)防劑量的低分子肝素進(jìn)行抗凝治療，對(duì)孕婦和胎兒無(wú)明顯影響，但需監(jiān)測(cè)出凝血時(shí)間[13]。②運(yùn)用腎上腺皮質(zhì)激素或者大量免疫球蛋白來(lái)抑制ACA的產(chǎn)生，但需注意副作用。③用血漿置換法或血漿免疫吸附法消除ACA[14]。

抗心磷脂抗體導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于中醫(yī)學(xué)“滑胎”、“胎漏”、“胎動(dòng)不安”范疇。雖然引起本病的原因多種多樣，但“腎虛為本，氣血失調(diào)，損傷沖任”，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腎氣虛弱、系胎無(wú)力、封藏失職、固攝無(wú)權(quán)還是其病機(jī)關(guān)鍵。治療上因以補(bǔ)腎為基礎(chǔ)，輔以活血化瘀、養(yǎng)血健脾、清熱安胎[15]。魯燁等研究發(fā)現(xiàn)丹參可以健脾益肺、增強(qiáng)免疫力、擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、增強(qiáng)造血功能等作用；黃柏與知母則具有清虛熱，瀉火解毒的作用；茵陳可以健脾益氣和安胎；黃芩為“安胎圣藥”，可以清熱解毒安胎，促進(jìn)患者排卵；茯苓有利于增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。這幾種中藥聯(lián)合使用可以使血管疏通，增加血流量，補(bǔ)中益氣，增強(qiáng)抵抗力，從而達(dá)到安胎的作用[16]。史松瑤等用中藥：菟絲子25g，桑寄生、續(xù)斷、阿膠各15g，黨參20g，白術(shù)、炙甘草各15g，川芎10g，當(dāng)歸20g，益母草25g，丹參、黃芩各15g治療免疫性先兆流產(chǎn)36例患者。每劑加水煎至300mL，100 mL/次，3次/日，口服。3個(gè)月為一個(gè)療程。3月后抗心磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率約86%。楊承慧以補(bǔ)腎活血清熱方加減治療抗心磷脂抗體陽(yáng)性先兆流產(chǎn)患者71例，總有效率為94.4%。周虹等運(yùn)用養(yǎng)陰清熱中藥治療39例抗心磷脂抗體陽(yáng)性流產(chǎn)患者，總有效率為82.1%[17]。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著生殖免疫學(xué)科的興起與發(fā)展，RSA發(fā)病與免疫功能異常的關(guān)系將得到婦產(chǎn)科臨床越來(lái)越多的重視。西藥以免疫抑制劑或免疫增強(qiáng)劑為主，范圍局限且副作用較多，而中醫(yī)卻帶有濃重的經(jīng)驗(yàn)色彩，缺乏客觀指標(biāo)，因此尋求中西醫(yī)結(jié)合是必由之路。中西醫(yī)結(jié)合治療充分運(yùn)用中藥的滋養(yǎng)、調(diào)理，西藥的作用效果快的優(yōu)勢(shì)，兩者結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，在調(diào)節(jié)人體免疫功能，消除陽(yáng)性抗體方面顯示了優(yōu)越性。然而目前仍處于中西藥聯(lián)合應(yīng)用的初步探索階段，有待于今后多中心、多層次地深入研究，尋求針對(duì)性方案，制定規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，為廣大的RSA病人帶來(lái)福音。

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ResearchProgressofAnti-cardiolipinAntibodyandRecurrentSpontaneousAbortion

DONGPan-pan1,YEPing2

1.ThefirstaffiliatedhospitalofZhejiangUniversityofChineseMedicine,Hangzhou310053;2.ZhejiangUniversityofChineseMedicine,Hangzhou310006

Recurrent Spontaneous Abortion is a common complication of pregnancy, it's etiology is complex. In recent years， reproductive immunology supports that anti-cardiolipin antibody in the patients is closely related with abortion. The ACA properties, mechanism, leading to spontaneous abortion and treatment research progress are reviewed.

Anti-cardiolipin Antibodies；Recurrent Spontaneous Abortion；Treatment of Traditional Chinese and Western Medicine

R 255.3

B

2013-06-06)