雌激素與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)

王建軍，霍洪亮

(東北師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，吉林長(zhǎng)春130024)

雌激素是促進(jìn)女性性器官生長(zhǎng)發(fā)育以及維持功能的主要激素。此外，雌激素還參與調(diào)節(jié)多種機(jī)體代謝過程。最近研究表明，雌激素對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)的表達(dá)和活化也有影響。本文對(duì)最受關(guān)注的幾種MMPs 以及在不同的動(dòng)物組織細(xì)胞、疾病類型和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭信c雌激素的相互關(guān)系做一綜述，為深入研究雌激素對(duì)MMPs的影響提供參考。

MMPs 是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白裂解酶，在胚胎發(fā)育、個(gè)體生長(zhǎng)和器官重塑以及炎性反應(yīng)過程中起重要作用。同時(shí)，MMPs 還參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移等一系列生理病理過程［1-2］。MMPs 與體內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)之間存在相互制約的平衡關(guān)系。MMPs 與TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4 等形成1∶1的復(fù)合物，抑制蛋白水解活性［3］。而MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、等對(duì)MMPs 自身卻有活化作用［4-5］。最近研究表明［6］，性激素對(duì)MMPs 表達(dá)及活性有一定影響。其中，雌激素對(duì)MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13 等的影響最受關(guān)注。結(jié)果顯示，在不同的組織分布和不同的培養(yǎng)環(huán)境中，雌激素對(duì)MMPs 表達(dá)和活性均有不同影響。因此，雌激素對(duì)MMPs 的影響還要進(jìn)一步深入細(xì)致的研究。

1 MMP-1

MMP-1 是成纖維細(xì)胞膠原酶，具有較強(qiáng)烈切割膠原的作用?？汕懈钅z原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、明膠、明膠酶原A、明膠酶原B、蛋白多糖和細(xì)菌黏合素，但主要作用于Ⅱ型膠原。女性子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，Ems)是育齡婦女不孕的主要原因之一，MMP-1 在子宮內(nèi)膜組織逆流入腹腔過程中發(fā)揮了重要作用。而內(nèi)異癥是雌性激素依賴性疾病，與雌激素、孕激素水平有密切關(guān)系，因此，人們逐漸開始重視雌激素對(duì)MMP-1 表達(dá)和活性的影響。

女性月經(jīng)周期與體內(nèi)雌激素水平關(guān)系密切，通過檢查非月經(jīng)期和月經(jīng)期MMP-1 表達(dá)水平就可以基本確定雌激素與MMP-1 的關(guān)系。結(jié)果表明:在體子宮內(nèi)膜細(xì)胞非月經(jīng)期間MMP-1 幾乎不表達(dá)，月經(jīng)期MMP-1 有一定水平表達(dá);體外培養(yǎng)子宮內(nèi)膜細(xì)胞也看到生理濃度雌激素能明顯降低MMP-1 表達(dá)水平。雌激素的抑制MMP-1 表達(dá)作用在人軟骨肉瘤細(xì)胞和人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞均得到驗(yàn)證［6］，且無性別差異［7］。同時(shí)，也有研究認(rèn)為雌激素抑制MMP-1 表達(dá)需要有孕激素的參與，單純用雌激素或者孕激素抑制MMP-1 效果都不明顯，只有在雌激素誘發(fā)的基礎(chǔ)上與孕激素共同作用，才能使MMP-1 表達(dá)降低［8］。由此可見，雌激素對(duì)MMP-1 的抑制作用并非在任何條件下都是有效，體內(nèi)任何生理過程都是多種因素綜合作用的結(jié)果。雌激素對(duì)MMP-1 的影響機(jī)制還需要全面、深入的研究。

2 MMP-2

MMP-2 為明膠酶A，參與Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型膠原以及彈性蛋白的降解，同時(shí)，還能降解膠原酶的降解產(chǎn)物。MMP-2 在卵巢癌、乳腺癌、肺癌和腎癌組織中呈現(xiàn)高水平表達(dá)。其表達(dá)受到多種信號(hào)途徑調(diào)控，在不同類型細(xì)胞中，信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制也不盡相同。

用雌激素處理原代培養(yǎng)的去卵巢雌性新西蘭兔淚腺上皮和淋巴細(xì)胞，MMP-2 表達(dá)增加［9］，雌激素對(duì)人神經(jīng)母細(xì)胞(SH-SY5Y)中MMP-2 mRNA 和蛋白質(zhì)的表達(dá)也有促進(jìn)作用，且能增加基質(zhì)中MMP-2 的活化水平［10］。激素替代療法治療絕經(jīng)后女性心血管疾病后發(fā)現(xiàn)體內(nèi)MMP-2 活性增強(qiáng)［11］，這些實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明雌激素能正性調(diào)節(jié)MMP-2 的表達(dá)。而且在mRNA、蛋白質(zhì)和活化程度等水平都有表現(xiàn)。

3 MMP-3

MMP-3 屬于間質(zhì)溶素型(Stromelysin)基質(zhì)金屬蛋白酶，有廣泛的底物特異性。可降解蛋白多糖、基底膜成分、膠原Ⅳ、Ⅹ，層黏連蛋白、纖維結(jié)合素、彈性蛋白、免疫球蛋白G 和α1-蛋白酶抑制劑等。

MMP-3 在體內(nèi)主要由關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分泌，可導(dǎo)致軟骨連接蛋白、纖維連接素以及多種膠原酶降解，是降解關(guān)節(jié)軟骨最重要的蛋白酶。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)患者血液和滑膜組織中均存在過度表達(dá)現(xiàn)象。MMP-3 已經(jīng)成為預(yù)測(cè)RA 軟骨破壞程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

雌激素對(duì)MMP-3 表達(dá)和活性主要為抑制作用。生理濃度和高濃度雌激素都能明顯降低原代骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞MMP-3 mRNA［7］。在兔角膜纖維母細(xì)胞、狒狒子宮內(nèi)膜細(xì)胞和去除卵巢新西蘭大白兔腰椎間盤髓核細(xì)胞中也產(chǎn)生同樣的效果［8，12］。但是，雌激素對(duì)女性動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞MMP-3 不產(chǎn)生影響［13］。因此，雌激素對(duì)MMP-3 產(chǎn)生抑制效應(yīng)還要更多實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。

4 MMP-9

MMP-9 為明膠酶B，參與Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型膠原、彈性蛋白的降解，還能進(jìn)一步降解膠原酶的降解產(chǎn)物。同時(shí)，MMP-9 還能夠降解變性的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型明膠，也能夠降解天然的Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ型明膠。MMP-9被認(rèn)為與多種免疫疾病有關(guān)，例如:RA、系統(tǒng)性硬化病(Systemic sclerosis，SSc)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等。MMP-9 通過調(diào)控物理屏障和炎癥介質(zhì)起到防護(hù)損傷及炎性反應(yīng)修復(fù)作用。

在不同的組織細(xì)胞中雌激素對(duì)MMP-9 的作用有所不同，在大部分組織中都表現(xiàn)為抑制效應(yīng)，少部分組織表現(xiàn)出促進(jìn)表達(dá)作用。雌激素對(duì)去勢(shì)雄鼠前列腺細(xì)胞、去除卵巢新西蘭兔淚腺細(xì)胞和人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中MMP-9 都表現(xiàn)為促進(jìn)作用，而且在mRNA、蛋白水平和基質(zhì)中的活化形式都有增加［9-10］。但是，用雌激素處理多發(fā)性硬化癥外周血單核細(xì)胞和T 細(xì)胞以及腦脊髓炎的小鼠(C57BL/6)淋巴細(xì)胞時(shí)，對(duì)MMP-9 的表達(dá)卻具有抑制作用［14］。另有實(shí)驗(yàn)證明，雌激素只能抑制MMP-9 活性，對(duì)其表達(dá)沒有作用。例如:雌激素對(duì)去卵巢鼠心肌、兔角膜纖維母細(xì)胞和人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)MMP-9 表達(dá)不產(chǎn)生影響，只抑制培養(yǎng)上清中MMP-9 的活化水平［12，15］。

由此可見，雌激素對(duì)MMP-9 的影響，在不同的組織器官中可能會(huì)通過不同的途徑，對(duì)MMP-9 mRNA水平、蛋白水平以及抑制劑水平進(jìn)行調(diào)控。其中有些實(shí)驗(yàn)結(jié)果和調(diào)控機(jī)制尚待進(jìn)一步驗(yàn)證和分析。

5 結(jié)語

MMPs 是一類依賴Zn2+活性的蛋白質(zhì)水解肽鏈內(nèi)切酶，能廣泛降解細(xì)胞外基質(zhì)以及一些非基質(zhì)成分，是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡最重要的酶系，對(duì)個(gè)體發(fā)育、器官發(fā)生和組織修復(fù)有重要作用。在正常穩(wěn)定狀態(tài)的組織中表達(dá)量極少，在炎性反應(yīng)、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移時(shí)，其表達(dá)量明顯增加。MMPs 主要通過降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，使腫瘤細(xì)胞周圍組織遭到破壞，再通過對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的改建，促進(jìn)腫瘤血管的形成來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。乳腺癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜疾病都是威脅女性健康腫瘤疾病，這些婦科惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移與MMPs 的表達(dá)密切相關(guān)。分析雌激素對(duì)MMPs 表達(dá)和活性的影響，對(duì)于研究婦科惡性腫瘤發(fā)病、侵潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制及防治途徑有重要作用。

許多研究已經(jīng)表明，雌激素通過調(diào)控MMPs 的表達(dá)和活化參與許多疾病發(fā)生和發(fā)展，例如RA、角膜炎、子宮內(nèi)膜疾病以及腫瘤疾病等。利用雌激素調(diào)控組織細(xì)胞中MMPs 表達(dá)可能成為控制某些炎性反應(yīng)疾病和腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑和手段。但是，到目前為止，有關(guān)雌激素對(duì)MMPs 的影響與相關(guān)疾病發(fā)生的研究才剛剛開始，還有許多未知因素有待進(jìn)一步探索。例如:雌激素對(duì)不同的MMPs 作用不同，對(duì)MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-13 等以抑制為主，對(duì)MMP-2 等則以促進(jìn)表達(dá)為主;即使是同一種MMPs，在不同動(dòng)物或不同組織器官中雌激素對(duì)其作用也不相同，例如MMP-9 等;另外，雌激素對(duì)MMPs mRNA、蛋白和活性調(diào)節(jié)等影響和調(diào)控的途徑也不完全相同，所以需要更多的研究來解決這些未知問題，以便對(duì)MMPs 功能及調(diào)控有更深入的認(rèn)識(shí)。

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