骨肉瘤治療現(xiàn)狀與展望

王 威 綜述 畢文志 審校

解放軍總醫(yī)院 骨科，北京 100853

骨肉瘤是最常見(jiàn)的骨原發(fā)惡性腫瘤，好發(fā)于青少年，5年生存率低，截肢率高，術(shù)后功能恢復(fù)差，對(duì)患者、家庭乃至社會(huì)造成巨大的痛苦及經(jīng)濟(jì)壓力[1]。發(fā)達(dá)國(guó)家的治療方法主要以規(guī)范化新輔助化療結(jié)合保肢治療為主。盡管近年來(lái)骨肉瘤的治療策略不斷探索及完善，但對(duì)患者生存期的改善極為有限。眾多學(xué)者努力尋求治療方法的突破，主要包括化療方案的制定及手術(shù)方式的選擇等，同時(shí)也在嘗試靶向治療、免疫治療及基因治療等方面的研究。

1 骨肉瘤的新輔助化療

上世紀(jì)70年代以前，骨肉瘤治療以外科治療為主，5年存活率不足20%[2]； Rossen教授提出新輔助化療概念是骨肉瘤治療史上的重要突破，使得骨肉瘤5年生存率由原來(lái)的不足20%上升至60%~70%[3-4]。新輔助化療的意義在于：1)可以早期進(jìn)行全身治療，以期消滅潛在的微小轉(zhuǎn)移灶； 2)可以根據(jù)腫瘤壞死率評(píng)估術(shù)前化療療效，指導(dǎo)術(shù)后化療； 3)縮小腫瘤水腫帶，使腫瘤邊緣鈣化，提高保肢率，減少?gòu)?fù)發(fā)率； 4)允許有充分時(shí)間，設(shè)計(jì)保肢方案，制做假體。

目前骨腫瘤?？漆t(yī)生均接受了新輔助化療的概念(術(shù)前化療+外科治療+術(shù)后化療)，但治療效果差異極大。主要原因?yàn)榛熕幬锏倪x擇差異及用藥劑量不足?；熕幬锬退幮詾橹萍s骨肉瘤療效的主要問(wèn)題。

常見(jiàn)治療骨肉瘤的化療藥物包括3大類：阿霉素(adriamyein，ADM)、順鉑(cisplatin，DDP)和大劑量甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。意大利的Rizzoli矯形外科研究中心，德國(guó)的骨肉瘤協(xié)作組(Cooperative Osteosarcoma Study Group，COSG)以及哈佛大學(xué)附屬麻省總醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)，異環(huán)磷酰胺(ifosfamide，IFO)也對(duì)骨肉瘤有效[5]。目前國(guó)際常用的化療方案為美國(guó)Rosen T系列方案，意大利Bacci方案等。我科總結(jié)20年骨肉瘤治療經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)骨肉瘤化療4個(gè)主要藥物(異環(huán)磷酰胺、甲胺蝶呤、阿霉素和順鉑)的藥理特點(diǎn)，結(jié)合骨肉瘤病理學(xué)特點(diǎn)，自主設(shè)計(jì)一套大劑量個(gè)體化的新輔助化療方案。對(duì)300多例骨肉瘤患者進(jìn)行回顧性分析，5年生存率在70%左右，保肢率達(dá)到90%以上。

藥物的不良反應(yīng)使腫瘤醫(yī)生對(duì)患者的用藥劑量難以把握： 小劑量藥物化療效果不顯著，大劑量化療療效確定，但不良反應(yīng)的出現(xiàn)讓許多外科醫(yī)生聞之生畏?；熕幬镒顕?yán)重的不良反應(yīng)為骨髓抑制，同時(shí)也可出現(xiàn)包括泌尿、消化道等系統(tǒng)在內(nèi)的多臟器病變。骨肉瘤的化療需要專科醫(yī)生擁有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，要充分認(rèn)識(shí)骨肉瘤發(fā)病機(jī)理、掌握各類新型輔助檢查技術(shù)，早期對(duì)疾病進(jìn)行診斷，并了解各類化療藥物的作用特點(diǎn)及不良反應(yīng)，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療設(shè)計(jì)。

2 骨肉瘤的外科治療

骨肉瘤的外科治療是建立在外科、腫瘤、影像、化療和放療等多學(xué)科技術(shù)共同進(jìn)步的基礎(chǔ)上，協(xié)同合作得以完成實(shí)施的。骨肉瘤治療目的已從挽救生命發(fā)展到最大限度保存患者功能。

我們認(rèn)為骨肉瘤外科治療的第一步是完成規(guī)范化、個(gè)體化新輔助化療，在化療有效的基礎(chǔ)上進(jìn)行外科手術(shù)(保肢手術(shù))的設(shè)計(jì)。保肢手術(shù)成功的關(guān)鍵在于在最佳外科邊界切除腫瘤，制定個(gè)體化的功能重建方案。目前，MRI是最佳的影像學(xué)檢查，其可評(píng)估鄰近組織、血管及神經(jīng)與腫瘤病灶的關(guān)系，根據(jù)MRI信號(hào)的變化，確定切除范圍[6]。在有效術(shù)前化療的MRI冠狀位片上，按T1加權(quán)判斷腫瘤的精確邊界，而切除范圍應(yīng)該達(dá)到骨內(nèi)病變邊界外3 cm以上。

隨著骨組織工程學(xué)的進(jìn)步及材料學(xué)的更新，腫瘤切除術(shù)后面臨多種重建選擇，每種方法都有自身的優(yōu)點(diǎn)和不足。常見(jiàn)的重建方式包括： 1)同種異體骨移植：異體骨能替代包括膝關(guān)節(jié)在內(nèi)的各種大小骨關(guān)節(jié)，理論上異體骨能提供爬行替代的基質(zhì)； 2)人工假體置換：以完美的化療療效為基礎(chǔ)，通過(guò)MRI影像學(xué)的精密測(cè)量，可以設(shè)計(jì)特制型腫瘤假體，對(duì)患者進(jìn)行保肢治療。但人工假體的長(zhǎng)期效果，是其爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，主要是感染及遠(yuǎn)期松動(dòng)的問(wèn)題； 3)Mayer醫(yī)院曾進(jìn)行旋轉(zhuǎn)成形截肢術(shù)嘗試，應(yīng)用踝關(guān)節(jié)替代膝關(guān)節(jié)，將膝上截肢變?yōu)橄ハ陆刂?，術(shù)后愈合快、肢體功能好，但遺憾的是多數(shù)國(guó)人無(wú)法接受其外觀； 4)建立在完美化療基礎(chǔ)上的骨搬移手術(shù)。目前骨腫瘤專家的共識(shí)是，任何一個(gè)內(nèi)置物的壽命都可能會(huì)長(zhǎng)于骨肉瘤患者的壽命。完全切除腫瘤，早期恢復(fù)患者肢體功能，使患者在生存期內(nèi)獲得高質(zhì)量的生活狀態(tài)是非常重要的。

3 治療方法

免疫治療及腫瘤疫苗：腫瘤的特異性免疫治療是繼傳統(tǒng)的三大療法(手術(shù)、放療、化療)后治療腫瘤性疾病的又一重要方法。以熱休克蛋白為代表的腫瘤免疫特異性制劑越來(lái)越受到腫瘤醫(yī)生的重視。免疫治療通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫功能以殺傷腫瘤細(xì)胞。腫瘤疫苗可提高腫瘤抗原免疫原性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗瘤免疫應(yīng)答；提高腫瘤對(duì)抗瘤免疫效應(yīng)的敏感性；在體內(nèi)、外誘生腫瘤特異性效應(yīng)細(xì)胞和分子等。從而達(dá)到啟動(dòng)自身主動(dòng)的生理免疫抗瘤能力，減少癌變發(fā)生、消除手術(shù)殘留癌灶、防止轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、提高腫瘤治愈率、延長(zhǎng)存活期和提高生活質(zhì)量的目的。美國(guó)已批準(zhǔn)425項(xiàng)腫瘤免疫治療方案進(jìn)入臨床試用，65項(xiàng)進(jìn)入3期臨床試用。全世界有4項(xiàng)腫瘤疫苗進(jìn)入市場(chǎng)。

基因治療：近年來(lái)隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，人們對(duì)骨肉瘤的發(fā)生機(jī)制在分子水平上有了一定的認(rèn)識(shí)。骨肉瘤的發(fā)生根本是基因突變的過(guò)程。骨肉瘤的基因表達(dá)不僅決定骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后，而且也影響骨肉瘤治療效果。目前骨肉瘤的基因治療主要有免疫基因、反義基因、抑癌基因、自殺基因及聯(lián)合基因等治療方法?；蛑委熡型麖母旧瞎タ斯侨饬鲋委熾y關(guān)，但目前確實(shí)還存在諸如有效性及安全性不確定等問(wèn)題，需要我們研究人員的不懈努力去研究與探索。

靶向治療：自從1971年Folkman首次提出“腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管”的全新理論以來(lái)，抗新生血管治療(antiangiogenic cancer therapy)始終是腫瘤學(xué)重要的研究方向[7]。實(shí)驗(yàn)證明血管內(nèi)皮抑素的cDNA脂質(zhì)體能夠顯著抑制骨肉瘤的生長(zhǎng)，阻止肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生[8]。其抗血管治療主要抑制腫瘤新生血管的生成，阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，但對(duì)已經(jīng)形成的腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤無(wú)法清除，無(wú)法對(duì)腫瘤進(jìn)行徹底治療，因此需要聯(lián)合一線化療藥物共同進(jìn)行抗腫瘤治療。但應(yīng)用血管內(nèi)皮抑素治療骨肉瘤或軟組織肉瘤的臨床研究目前尚處于起步階段，其有效性尚需大量臨床資料證實(shí)。

4 展望

盡管近年來(lái)對(duì)骨腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究已取得一定的進(jìn)展，但骨肉瘤若干關(guān)鍵性問(wèn)題，中晚期、復(fù)發(fā)性及轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的相關(guān)分子基因機(jī)制尚不清楚，仍缺乏有效的特異靶向治療藥物，有待從基因與分子水平進(jìn)一步研究。目前多家權(quán)威機(jī)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)不同骨肉瘤基因位點(diǎn)或轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與骨肉瘤化療耐藥相關(guān)[9-10]： 如信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子STAT3通路激活與骨肉瘤的生長(zhǎng)、存活、藥物耐藥性及不良預(yù)后有關(guān)；腫瘤細(xì)胞異位轉(zhuǎn)染miR-140與甲氨蝶呤及5-氟尿嘧啶耐藥相關(guān)； RAIDD誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中受損表達(dá)在骨肉瘤細(xì)胞系多重耐藥機(jī)制中發(fā)揮作用等。隨著分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)的不斷進(jìn)步，針對(duì)腫瘤基因發(fā)生學(xué)及化療耐藥的研究也在不斷深入，科研人員有望近期突破骨肉瘤化療瓶頸，尋找更為有效的化療藥物進(jìn)行早期全身治療，以提高骨肉瘤患者的生存率。

1 Anderer U， N?hren H， Koch I， et al. Organization of the Pediatric Tumor Cell Bank of the Society of Pediatric Oncology and Hematology（GPOH）［J］. Klin Padiatr， 1998， 210（1）：1-9.

2 Link MP， Goorin AM， Miser AW， et al. The effect of adjuvant chemotherapy on relapse-free survival in patients with osteosarcoma of the extremity［J］. N Engl J Med， 1986， 314（25）：1600-1606.

3 Ferrari S， Palmerini E. Adjuvant and neoadjuvant combination chemotherapy for osteogenic sarcoma［J］. Curr Opin Oncol， 2007，19（4）：341-346.

4 Whelan J， Seddon B， Perisoglou M. Management of osteosarcoma［J］ .Curr Treat Options Oncol， 2006， 7（6）：444-455.

5 Le Deley MC， Guinebretière JM， Gentet JC， et al. SFOP OS94： a randomised trial comparing preoperative high-dose methotrexate plus doxorubicin to high-dose methotrexate plus etoposide and ifosfamide in osteosarcoma patients［J］. Eur J Cancer， 2007， 43（4）： 752-761.

6 Han G， Wang Y， Bi WZ， et al. Magnetic resonance imaging is appropriate for determining the osteotomy plane for appendicular osteosarcoma after neoadjuvant chemotherapy［J］. Med Oncol，2012， 29（2）： 1347-1353.

7 Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent?［J］. J Natl Cancer Inst， 1990， 82（1）：4-6.

8 Dutour A， Monteil J， Paraf F， et al. Endostatin cDNA/cationic liposome complexes as a promising therapy to prevent lung metastases in osteosarcoma： study in a human-like rat orthotopic tumor［J］.Mol Ther， 2005， 11（2）：311-319.

9 Endo-Munoz L， Cumming A， Sommerville S， et al. Osteosarcoma is characterised by reduced expression of markers of osteoclastogenesis and antigen presentation compared with normal bone［J］. Br J Cancer， 2010， 103（1）： 73-81.

10 Ryu K， Susa M， Choy E， et al. Oleanane triterpenoid CDDO-Me induces apoptosis in multidrug resistant osteosarcoma cells through inhibition of Stat3 pathway［J］. BMC Cancer， 2010， 10：187.