胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)治療新進(jìn)展

吳曉松 綜述 陳 凜 審校

解放軍總醫(yī)院 普通外科，北京 100853

胃癌是我國最常見的消化道腫瘤之一，其死亡率在所有惡性腫瘤中位列第四[1]。我國是胃癌的高發(fā)地區(qū)，但早期胃癌檢出率僅約占5%，大部分為進(jìn)展期胃癌，而進(jìn)展期胃癌中約50%在5年內(nèi)死亡。目前，手術(shù)切除是唯一可能治愈胃癌的措施，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高一直是胃癌外科治療的重要制約因素[2]，其復(fù)發(fā)的形式主要是局部復(fù)發(fā)、腹膜復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究顯示，胃癌術(shù)后平均復(fù)發(fā)率大約60%，術(shù)后1、2、3、4、5、6、7年的累計復(fù)發(fā)率分別為53.3%，80%，94.7%，96.3%，98.0%和99.5%[3]。幾乎所有復(fù)發(fā)胃癌都存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移，屬腫瘤晚期，病情復(fù)雜，治療難度大，療效不佳。目前尚無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，理想治療策略為減輕癥狀、改善預(yù)后和延長患者生命。針對上述情況，本文就胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的最新臨床治療進(jìn)展作一綜述。

1 聯(lián)合化療

大多數(shù)情況下，除發(fā)生梗阻、穿孔、出血等外科并發(fā)癥外，手術(shù)治療并不作為胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)治療的首選。長期以來，化療一直占據(jù)胃癌復(fù)發(fā)治療的主導(dǎo)[4]，而聯(lián)合化療則是主流。

在聯(lián)合化療方案選擇上，低劑量順鉑聯(lián)合甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)是治療胃癌復(fù)發(fā)的有效方案[5]；紫杉醇聯(lián)合去氧氟尿苷也是一種耐受性好、方便的治療方案[6]；Yeh等[7]認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇(1次/周)和24 h輸注高劑量的5-FU和甲酰四氫葉酸(1次/周)對于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性胃癌有效，并且患者耐受性好； Shin等[8]的研究認(rèn)為，對轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性胃癌患者每3周1次靜脈注射紫杉醇(175 mg/m2)和順鉑(70 mg/m2)，中位生存時間可達(dá)6個月(95% CI，1.9~10.2)，總生存時間8.9個月(95% CI，7.0~11.0)，1年生存率18.7%(95% CI，5.6%~31.8%)，短期觀察顯示治療效果顯著。國際多中心Ⅱ期臨床試驗研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用以S-1為基礎(chǔ)的化療，對于復(fù)發(fā)性胃癌應(yīng)用前景良好。多烯紫杉醇、順鉑聯(lián)合S-1的三聯(lián)療法對進(jìn)展期或復(fù)發(fā)性胃癌療效顯著，總體治療應(yīng)答率為81%(95% CI，71%~91%)，中位生存期和無進(jìn)展生存期分別為18.5個月(95% CI，15.6~21.5)和8.7個月(95% CI，6.7~10.7)[9]。

近期，日本ACTS-GC(Adjuvant Chemotherapy Trial of TS-1 for Gastric Cancer，胃癌TS-1新輔助化療)研究報告指出，對Ⅱ、Ⅲ期胃癌實施根治性切除術(shù)后，應(yīng)用S-1輔助化療方案較其化療方案具有明顯優(yōu)勢[10]，因此推薦接受D2手術(shù)的Ⅱ、Ⅲ期亞洲胃癌人群采用S-1單藥治療1年的方案為標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。對于S-1聯(lián)合其他化療藥物治療術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌，雖然一些零散研究認(rèn)為有較好的近期療效[11]，但在學(xué)術(shù)上仍存在爭議。總體來講，化療對術(shù)后復(fù)發(fā)性胃癌具有一定療效，但患者平均存活時間仍為12個月左右，遠(yuǎn)期療效并不令人滿意[12]。

2 外科治療

胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的外科治療包括根治性切除、姑息性切除、減瘤手術(shù)及探查活檢術(shù)等，但因為復(fù)發(fā)性胃癌均屬腫瘤晚期，手術(shù)治療并不作為首選，僅有12%~20%的術(shù)后復(fù)發(fā)患者須接受再次手術(shù)。但對手術(shù)適應(yīng)證的掌握，目前學(xué)術(shù)界尚未達(dá)成共識，主要因為早期檢測胃癌復(fù)發(fā)還相當(dāng)困難，且腹膜復(fù)發(fā)是胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的主要形式，手術(shù)治療難以達(dá)到根治目的，不能有效延長患者生存期。術(shù)后復(fù)發(fā)患者再次手術(shù)的目的主要是緩解癥狀、改善生存質(zhì)量、延長生存期。手術(shù)操作技巧在一定程度上與術(shù)后療效呈正相關(guān)，高水準(zhǔn)、專業(yè)化團(tuán)隊可為手術(shù)患者帶來益處。有文獻(xiàn)報道，胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)再手術(shù)患者中位生存時間大約2年，比接受單純?nèi)砘熁颊呱嫫诿黠@延長[13]。

對于局部復(fù)發(fā)患者，手術(shù)適應(yīng)證的選擇應(yīng)通過多學(xué)科評估共同確定，術(shù)前CT、超聲、PET等?？茩z查對病情評估具有重要意義。但目前學(xué)術(shù)界對胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)手術(shù)適應(yīng)證的選擇尚未達(dá)成一致[4,13-14]。有文獻(xiàn)報道，如嚴(yán)格參照腫瘤學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，局部復(fù)發(fā)患者適于手術(shù)治療的數(shù)量非常少[14-15]。B?hner等[4]指出在術(shù)后復(fù)發(fā)胃癌患者中僅有21%適宜手術(shù)。Shchepotin等[16]的研究也顯示局部復(fù)發(fā)性胃癌完整切除率僅為53%。但近期也有研究顯示，通過多學(xué)科評估支持的根治性手術(shù)患者術(shù)后有望實現(xiàn)長期生存，單中心報告稱術(shù)后5年生存率有望達(dá)到20%[15]。Zhuge等[17]認(rèn)為大多數(shù)術(shù)后殘胃復(fù)發(fā)性胃癌可以通過外科治療使患者受益。但同時也有文獻(xiàn)指出，只有完全切除復(fù)發(fā)病灶，患者生存才能最終獲益，因此對于可切除的復(fù)發(fā)病變，強(qiáng)烈建議外科切除。

胃癌術(shù)后吻合口復(fù)發(fā)的外科治療目前依然非常困難，死亡率較高，因為手術(shù)除了須進(jìn)行消化道系統(tǒng)重建外，還須解決廣泛粘連問題。近期資料顯示，此類患者經(jīng)過再手術(shù)，術(shù)后生存時間可以延長至15個月，比接受單純探查手術(shù)患者生存時間(4.1個月)明顯延長[18]。

對于局部復(fù)發(fā)伴孤立性肝/肺轉(zhuǎn)移、單一腹膜結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)僅作為一種搶救治療(salvage treatment)或姑息治療手段實施。WHO推薦：姑息性手術(shù)僅用于根治性治療無效患者，主要目的是控制疼痛和減輕癥狀，如胃出口梗阻、腫瘤出血、穿孔和吻合口狹窄等，目標(biāo)是使患者及其家庭獲得最佳的生活質(zhì)量。

對于多發(fā)腹膜種植轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)患者，一些學(xué)者主張局部切除腹膜轉(zhuǎn)移灶可使生存獲益[19-20]，另一些學(xué)者卻認(rèn)為姑息性手術(shù)并不能改善患者院外生存時間，故不推薦外科手術(shù)切除為首選手段[13]。

對于異時性肝轉(zhuǎn)移不伴有局部病灶復(fù)發(fā)者，如轉(zhuǎn)移灶可切除，建議行根治性手術(shù)切除；如轉(zhuǎn)移灶不能完整切除，一般不推薦手術(shù)治療。姑息性手術(shù)僅適用于以下情況： 1)通過摘除巨大腫瘤可消除潛在威脅生命的癥狀，比如梗阻、穿孔和出血； 2)腫瘤縮小會減少腫瘤代謝需求； 3)腫瘤縮小可能會帶來免疫學(xué)治療的好處； 4)腫瘤縮小可以增加殘余腫瘤對輔助治療的敏感性等[21]。姑息手術(shù)時機(jī)主要取決于患者個體癥狀；如能通過介入方式解除肝外膽管梗阻，可優(yōu)先選擇介入方式，姑息性手術(shù)的主要目的為重建消化道[15]。

對于孤立性腹主動脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的挽救治療(salvagetreatment)，為數(shù)不多的個案報道主要集中于手術(shù)、化療或者立體定向放射治療[22]。但總體來看，立體定向放射治療對胃癌術(shù)后孤立性腹主動脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)療效最為確切，且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

3 支持治療

對于胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者，無論病情分期早晚，NCCN指南均推薦采取多學(xué)科聯(lián)合綜合性支持治療。對于支持治療方案的選擇，2011版NCCN胃癌指南推薦采用卡氏評分(karnofsky performance score，KPS)≥60或者體能狀況評分(performance score，ECOG)≤2應(yīng)選擇最佳支持治療聯(lián)合化療；KPS<60或者ECOG>3時建議單行最佳支持治療。

最佳支持治療包括營養(yǎng)支持、疼痛控制等，而作為支持治療的關(guān)鍵是解決通道問題，即胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)吻合口梗阻。隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡球囊擴(kuò)張和支架置入術(shù)作為新型治療手段，是安全有效的方式[23]。對于無法放置支架且內(nèi)窺鏡下擴(kuò)張失敗者，應(yīng)采取放置空腸營養(yǎng)管或經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺方式，建立腸內(nèi)營養(yǎng)通道改善患者生活質(zhì)量。

對于淋巴結(jié)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致主要淋巴管道和門靜脈狹窄者，如伴發(fā)膽道梗阻、肝功能障礙或門脈受壓導(dǎo)致閉塞等情況，對仍有接受進(jìn)一步化療需求的患者，門靜脈支架置入是可選方法之一。支架的置入一方面可有效緩解癥狀，改善患者生活質(zhì)量，另一方面可改善肝功狀況使進(jìn)一步放化療成為可能[24]。

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