• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    骨骼肌肉疾病及國(guó)外新藥研發(fā)概況

    2013-02-02 05:29:26吳冬梅周維軍
    中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥 2013年14期
    關(guān)鍵詞:狼瘡銀屑病骨骼

    吳冬梅 周維軍

    ·綜述·

    骨骼肌肉疾病及國(guó)外新藥研發(fā)概況

    吳冬梅 周維軍

    骨骼肌肉系統(tǒng)疾病是世界上最常見的慢性疾病之一,給國(guó)家?guī)沓林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),給人們的工作和生活帶來許多的不便。文章介紹了美國(guó)人群骨骼肌肉系統(tǒng)疾病的發(fā)病趨勢(shì)和新藥研發(fā)情況。

    骨骼肌肉??;關(guān)節(jié)炎;藥物研發(fā);美國(guó)人群

    骨骼肌肉系統(tǒng)疾病種類有100多種,其發(fā)病機(jī)理復(fù)雜,到目前為止,有些疾病的機(jī)理尚未完全被認(rèn)識(shí),其病因主要與炎癥、自身免疫反應(yīng)、感染、代謝紊亂、創(chuàng)傷、退行性病變等因素有關(guān),它主要影響關(guān)節(jié),骨骼,肌肉,軟骨和其他結(jié)締組織,甚至妨礙或阻止身體運(yùn)動(dòng)。不同的疾病,其病因、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸均不相同。

    1 發(fā)病趨勢(shì)

    美國(guó)平均每年約有5000萬人受到不同類型的骨骼肌肉疾病的困擾,其中較為常見的疾病是關(guān)節(jié)炎病、骨質(zhì)疏松病、肌肉疼痛、紅斑性狼瘡等。

    1.1關(guān)節(jié)炎(arthritis) 美國(guó)每年患關(guān)節(jié)炎就診的門診量約為4400萬人次,其中60%為女性患者;醫(yī)院每年的住院人數(shù)約為100萬人次,且每年約有1000患者死于關(guān)節(jié)炎[1-3],每年因關(guān)節(jié)炎疾病導(dǎo)致美國(guó)直接醫(yī)療費(fèi)用和間接損失約有1280億美元,如工資和生產(chǎn)力的損失[1,2]。預(yù)計(jì)到2030年,被診斷為關(guān)節(jié)炎的美國(guó)患者將超過6700萬[2]。關(guān)節(jié)炎是引起骨骼肌肉患者致殘的最主要原因之一,由于生理原因女性關(guān)節(jié)炎患者比男性患者更容易致殘,在美國(guó)有24.4%女性關(guān)節(jié)炎患者致殘,19.1%男性關(guān)節(jié)炎患者致殘。據(jù)統(tǒng)計(jì),自1999年以來,有6400萬女性關(guān)節(jié)炎患者致殘[1,3]。

    在4400萬患者中,約有1300萬是成人風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者,女性與男性的患病比為2.5 ∶ 1,發(fā)病年齡一般為25~50歲[1-4]。慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是兒童常見的一種慢性疾病,美國(guó)約有294000名18歲以下的未成年患者[1,8],它是一種致殘率極高、臨床治愈率低、以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊?,目前其病理機(jī)制尚未完全明確,被認(rèn)為是一種多因素參與、多基因改變協(xié)同作用的結(jié)果,其遺傳率達(dá)30%~50%[4]。

    痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(gout),也是一種較為普遍的關(guān)節(jié)炎疾病,其特點(diǎn)是發(fā)病比較突然,且伴有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛、紅腫、壓痛感等癥狀。其發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜,男性患病概率往往比女性高,主要是因?yàn)榕缘哪蛩崴奖饶行云?,但是婦女絕經(jīng)后,其血漿中尿酸水平接近男性。因此,男人更有可能在早期發(fā)展為痛風(fēng),發(fā)病年齡通常在40~50歲期間[1,4]。女性普遍在絕經(jīng)后會(huì)增加痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的可能性。

    另外,骨關(guān)節(jié)炎也是關(guān)節(jié)炎中最常見的類型之一,常導(dǎo)致患者的負(fù)重困難和肢體殘疾,癥狀以關(guān)節(jié)疼痛、變形和活動(dòng)受限為特點(diǎn)。美國(guó)每年約有2700萬人罹患此病,其中1600萬為婦女,通常發(fā)病年齡在40歲以后[1,3]。美國(guó)健康協(xié)會(huì)調(diào)查發(fā)現(xiàn)50歲以上的中老年人膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患病率僅次于缺血性心臟病,居第2位;60歲以上人口中,有影像學(xué)表現(xiàn)的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者約為20%,其中40%~6o%有臨床癥狀[12]。

    1.2骨質(zhì)疏松癥(steoporosis) 骨質(zhì)疏松癥是一種嚴(yán)重危害公眾健康的疾病,大約有4400萬美國(guó)人患有骨質(zhì)疏松癥狀或骨質(zhì)密度低,其中55%的患者年齡在50歲以上。目前,美國(guó)有1000萬骨質(zhì)疏松病患者中,80%的患者是婦女[3,5]。另有3400萬人骨質(zhì)密度低,這些人群跟正常人相比,患骨質(zhì)疏松癥和骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高。2005年,骨質(zhì)疏松引起的骨折產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用約為190億美元。專家預(yù)計(jì),到2025年,醫(yī)療費(fèi)用將上升到約253億美元[1,2,5]。

    1.3肌肉骨骼疼(pain) 幾乎所有的成年人都經(jīng)歷了一次或幾次短暫的肌肉骨骼疼痛,大多是復(fù)發(fā)性或慢性肌肉骨骼疼痛。有些肌肉骨骼疼痛病的患病率是相當(dāng)?shù)偷模吹默F(xiàn)象極為普遍,影響到成年人數(shù)的40%,頸部和肩部疼痛患病率為15%~20%,膝關(guān)節(jié)疼痛達(dá)15%。許多肌肉骨骼疼痛受年齡和性別因素影響較大。例如,在中老年人中,膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的疼痛是非常常見的,影響超過三分之一60歲以上的人。對(duì)女性來說,頸、肩、膝和腰背疼痛更為常見,是男性的1.5倍。另外,纖維肌痛影響到300~600萬美國(guó)人,其中高達(dá)90%是婦女[1,3,6]。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)非洲裔婦女比白種人群更容易患纖維肌痛。調(diào)查顯示,美國(guó)約有7.2%的員工在調(diào)查前的2周內(nèi)因背痛、關(guān)節(jié)炎或其他骨骼肌肉疼痛而請(qǐng)假2 h以上,平均請(qǐng)假時(shí)間約為5.5 h。2002年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,各種肌肉骨骼疼痛導(dǎo)致的醫(yī)療費(fèi)用約為417億美元[1]。

    1.4紅斑性狼瘡(lupus) 紅斑性狼瘡是一種炎癥性疾病,可以影響到人體多個(gè)器官。美國(guó)約有150萬人罹患狼瘡病[7]。非洲裔美國(guó)婦女比白種女性更容易患紅斑性狼瘡,前者的患病概率是后者的三倍以上。對(duì)西班牙裔/拉丁裔來說,與亞裔和美國(guó)原住居民婦女相比,紅斑性狼瘡是一種比較常見的疾病,非裔美國(guó)人和西班牙裔/拉美裔人在年輕的時(shí)候往往會(huì)罹患紅斑性狼瘡病,并伴有更多的并發(fā)癥,如腎臟問題[1]。在這些種族人群中,狼瘡癥狀也往往會(huì)更嚴(yán)重。例如,非裔美國(guó)人患紅斑狼瘡時(shí)更易引發(fā)癲癇和中風(fēng)發(fā)作,而西班牙裔/拉美裔患者更易誘發(fā)心臟病的發(fā)生。

    1.5銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis,PsA) 銀屑病關(guān)節(jié)炎是一種漸進(jìn)性、致殘性的關(guān)節(jié)病,具有銀屑病皮疹和關(guān)節(jié)炎癥表現(xiàn),病因尚未明確。目前普遍認(rèn)為是一種多基因遺傳疾病,是染色體上多個(gè)遺傳變異位點(diǎn)累積效應(yīng)與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[14]。美國(guó)近年來的調(diào)查,其發(fā)病率為2.6%,患者多達(dá)600~700萬人[1]。其中白種人群發(fā)病率較高,發(fā)病年齡通常在四十到五十歲期間,男女患病比例相近。銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的皮膚病(牛皮癬)和關(guān)節(jié)疾病(關(guān)節(jié)炎)癥狀經(jīng)常單獨(dú)出現(xiàn),近80%的患者先表現(xiàn)為皮膚疾病后表現(xiàn)出關(guān)節(jié)炎疾病,15%的患者關(guān)節(jié)炎癥狀先于牛皮癬癥狀出現(xiàn)。Risch[5]對(duì)PsA家系發(fā)病情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),一級(jí)親屬相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率為55%,而同胞對(duì)為27%。 一項(xiàng)加拿大的家系研究[5],發(fā)現(xiàn)PsA的同胞對(duì)患病風(fēng)險(xiǎn)率達(dá)30.8,而尋常型銀屑病則為8.8,這表明與尋常型銀屑病相比,PsA具有更強(qiáng)的遺傳背景。

    2 新藥研發(fā)

    骨骼肌肉系統(tǒng)疾病種類繁多,有些疾病的致病機(jī)理還處在不斷的認(rèn)識(shí)和探索中,給醫(yī)藥科研工作者開展新藥研發(fā)帶來巨大的困難。

    例如,由于人們對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制還不十分明確,銀屑病關(guān)節(jié)炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有著類似的免疫紊亂,因此,目前傳統(tǒng)的銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療方案基本與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相同。隨著科研人員對(duì)其發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入,現(xiàn)在一些具有靶位特異性的生物制劑已經(jīng)開始在臨床上應(yīng)用,并且取得了令人振奮的效果。如抗TNF-α的生物制劑、阻斷T細(xì)胞活化的藥物、抗細(xì)胞因子的藥物(依那西普和英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗),目前在美國(guó)和歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎,尤其對(duì)于那些嚴(yán)重的且對(duì)于傳統(tǒng)藥物治療效果不滿意的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者更宜作為首選[13]。

    2011年,美國(guó)生物制藥公司在研的和已研發(fā)的治療骨骼肌肉系統(tǒng)疾病藥物和疫苗約200種。其中治療各種炎癥類藥物102種;治療疼痛類藥物42種;骨質(zhì)疏松和雷諾氏病治療藥物各23種;還包括杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥治療藥物和白氏綜合征治療藥物等。臨床一期新藥72個(gè),臨床二期新藥122個(gè),臨床三期新藥49個(gè)[1]。其中有些藥物和疫苗已被廣大患者接受認(rèn)可,為減輕患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)提供了希望,具有廣闊的發(fā)展前景。例如,戈利木單抗[15]是美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的一種治療成人中至重度活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)及強(qiáng)直性脊柱炎(AS)的新上市長(zhǎng)效生物制品藥物,皮下注射每月用藥一次。戈利木單抗與免疫抑制劑甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)用治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎, 也可與MTX聯(lián)用或單用治療銀屑病關(guān)節(jié)炎或單用于強(qiáng)直性脊柱炎治療。目前加拿大已批準(zhǔn)該藥上市銷售。FDA藥品評(píng)價(jià)及研究中心麻醉鎮(zhèn)痛和風(fēng)濕病產(chǎn)品辦公室主任稱[4],戈利木單抗的上市為這三類患者提供了新的治療選擇。

    骨質(zhì)疏松癥治療藥物根據(jù)其主要作用機(jī)制可分為三大類:抑制骨吸收藥物、促進(jìn)骨形成藥物和骨健康基本補(bǔ)充劑。其中雙膦酸鹽類(bisphosphonate)藥物已發(fā)展成為最有效的骨吸收抑制劑。它能抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收,有效增加骨密度。另外,拉索昔芬(lasofoxifene)[9]是目前為止所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)效的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SEAM),之一。研究證明,拉索昔芬可更有效地改善絕經(jīng)后婦女脊柱骨密度。Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)還表明,拉索昔芬具有持續(xù)改善骨密度作用,并具有顯著改善如骨再吸收和腰椎骨礦物密度等骨質(zhì)參數(shù)[11]。該藥物的研發(fā)公司輝瑞制藥公司于2007年在日美歐各個(gè)國(guó)家和地區(qū)同時(shí)進(jìn)行上市申請(qǐng),現(xiàn)正在進(jìn)行絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥防治的Ⅲ期臨床研究[9]。

    3 結(jié)束語

    從文獻(xiàn)研究來看,骨骼肌肉系統(tǒng)疾病的患病率與患者的年齡、性別、民族及地理因素等均有較高的相關(guān)性,一般可以認(rèn)為是多種因素綜合作用的結(jié)果,隨著年齡的增長(zhǎng)和人口老齡化進(jìn)程加劇,其發(fā)病率將逐漸上升。因此,對(duì)于那些可以改善癥狀,但不能延緩發(fā)展的疾病,通過對(duì)其病因的研究從而找到治療疾病的方法顯得尤為重要。對(duì)尚無特效療法的疾病,進(jìn)一步系統(tǒng)探討其發(fā)病的影響因素,做好先期預(yù)防,是醫(yī)務(wù)工作者所面臨的重要課題。

    [1] 2011 Report: Medicines in Development for Arthritis. http://www. phrma. org/sites/default/files/1641/arthritis_2011.

    [2] The Heavy Burden of Arthritis in the U.S. http://www.arthritis. org/media/newsroom/ Arthritis_Prevalence_Fact_Sheet_5-31-11. pdf.

    [3] Arthritis Burden Greater for Women. http://www.arthritis. org/arthritis-women-burden. php.

    [4] Lawrence RC, Felson DT, Helmick CG, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States.Arthritis Rheum,2008,58(1):26-35.

    [5] Helmick C, Felson D, Lawrence R, Gabriel S,et all.Estimates of the Prevalence of Arthritis and Other Rheumatic conditions in the United States.Arthritis &Rheumatism, 2008,58(1): 15-25.

    [6] Fibromyalgia and Women. http://www.fibromyalgia-symptoms. org/fibromyalgia_women. html.

    [7] Statistics on Lupus. http://www.lupus.org/webmodules/webarticlesnet/templates/new_newsroomreporters. aspx?articleid=247&zoneid=60.

    [8] Juvenile Arthritis.http://orthoinfo. aaos. org/topic.cfm?topic=A00075.

    [9] 巴多昔芬(bazedoxifene), http://www. oneyao. net/article/2010/0120/skin17524.html.

    [10] 程青青,萬偉國(guó).銀屑病關(guān)節(jié)炎的藥物治療.上海醫(yī)藥,2012,13:5-10.

    [11] 諾島.巴多昔芬青出于藍(lán). 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào),2012-05-25006.

    [12] 伯泉,陳靜宏,王偉.膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病因素研究進(jìn)展. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2012,08:128-129.

    [13] 張改連,黃烽.銀屑病關(guān)節(jié)炎藥物治療新進(jìn)展. 中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè),2006,06:15-19.

    [14] 莊禮賢. 銀屑病的新進(jìn)展:遺傳易感性、發(fā)病機(jī)制、合并疾病及治療藥物. 皮膚性病診療學(xué)雜志,2012,05:318-321.

    [15] FDA批準(zhǔn)治療關(guān)節(jié)炎長(zhǎng)效藥物Simponi(golimumab).臨床合理用藥雜志,2009,09:80.

    [16] 加拿大批準(zhǔn)Simponi治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎.齊魯藥事,2009,06:343.

    OverviewofMusculoskeletalDiseasesandForeignDevelop-mentofNewDrugs

    WUDong-mei,ZHOUWei-jun.

    WeiZikengClinic,LogisticsDepartmentofGeneralArmamentDepartment,Beijing100101,China

    Musculoskeletal disorders are one of the most common chronic diseases in the world and a heavy financial burden to the country, which bring a lot of inconvenience to people’s work and life. This article reviews the musculoskeletal disorders in the U.S. population trends, and the development of new drugs.

    musculoskeletal disorders;arthritis;drug development; U.S. population

    100101 北京,總裝備部后勤部葦子坑門診部

    猜你喜歡
    狼瘡銀屑病骨骼
    狼瘡?fù)鑼?duì)降植烷誘導(dǎo)小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療作用
    做家務(wù)的女性骨骼更強(qiáng)壯
    中老年保健(2021年5期)2021-12-02 15:48:21
    三減三健全民行動(dòng)——健康骨骼
    中老年保健(2021年5期)2021-08-24 07:06:28
    尋常型銀屑病治驗(yàn)1則
    骨骼和肌肉
    小布老虎(2017年1期)2017-07-18 10:57:27
    外周血OX40/OX40L及抗C1q抗體水平對(duì)狼瘡腎炎的診斷價(jià)值
    初診狼瘡腎炎患者左心室肥厚的相關(guān)因素
    尋常型銀屑病合并手指Bowen病一例
    鈣泊三醇倍他米松軟膏在銀屑病治療中的應(yīng)用
    妊娠與銀屑病
    av网站在线播放免费| 超色免费av| 满18在线观看网站| 午夜亚洲福利在线播放| av在线天堂中文字幕 | 激情视频va一区二区三区| 国产精品久久久久成人av| 在线播放国产精品三级| 一区在线观看完整版| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 日韩三级视频一区二区三区| 无遮挡黄片免费观看| 午夜视频精品福利| 一二三四在线观看免费中文在| 成人精品一区二区免费| 级片在线观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 精品国产一区二区久久| 国产精品久久视频播放| av在线天堂中文字幕 | 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲精品美女久久av网站| 久久国产乱子伦精品免费另类| 日韩免费av在线播放| 天堂俺去俺来也www色官网| 曰老女人黄片| 国产1区2区3区精品| www.精华液| 中文字幕人妻熟女乱码| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产精品久久视频播放| 精品熟女少妇八av免费久了| 99久久国产精品久久久| 操美女的视频在线观看| 午夜老司机福利片| 久久久国产成人免费| 嫩草影院精品99| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 久久这里只有精品19| 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久久久国内视频| 国产精品成人在线| 亚洲五月婷婷丁香| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产色视频综合| 十八禁人妻一区二区| 国产精品日韩av在线免费观看 | 国产精品影院久久| 亚洲熟女毛片儿| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 正在播放国产对白刺激| 欧美黄色淫秽网站| 一区在线观看完整版| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产一区二区激情短视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 嫩草影视91久久| 丰满饥渴人妻一区二区三| 欧美乱色亚洲激情| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产av精品麻豆| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 国产黄a三级三级三级人| 亚洲成人久久性| 丁香六月欧美| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产成人精品无人区| 免费高清在线观看日韩| 亚洲久久久国产精品| 日韩欧美一区视频在线观看| 久久人人精品亚洲av| 日韩中文字幕欧美一区二区| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 黄色毛片三级朝国网站| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲精品国产一区二区精华液| x7x7x7水蜜桃| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产精品久久视频播放| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲精品粉嫩美女一区| 1024香蕉在线观看| 久久狼人影院| 亚洲伊人色综图| 麻豆久久精品国产亚洲av | 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲伊人色综图| 久久久久久人人人人人| 久久香蕉精品热| 又黄又爽又免费观看的视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 成人永久免费在线观看视频| 久久影院123| 国产色视频综合| 久久久久久久久久久久大奶| 黑丝袜美女国产一区| 国产精品一区二区三区四区久久 | 亚洲一码二码三码区别大吗| 美女高潮到喷水免费观看| 十八禁网站免费在线| 亚洲久久久国产精品| 精品乱码久久久久久99久播| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 神马国产精品三级电影在线观看 | 国产精品综合久久久久久久免费 | 国产人伦9x9x在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 一进一出抽搐动态| 久久久国产成人免费| 成年人黄色毛片网站| 一区二区三区精品91| 国产色视频综合| 一进一出抽搐动态| 欧美一级毛片孕妇| 多毛熟女@视频| 婷婷丁香在线五月| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 午夜福利免费观看在线| 国产黄a三级三级三级人| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产欧美日韩精品亚洲av| 99精品欧美一区二区三区四区| 在线免费观看的www视频| 日韩欧美三级三区| 欧美午夜高清在线| 18禁国产床啪视频网站| 国产精品国产av在线观看| 99热只有精品国产| 欧美黄色片欧美黄色片| 宅男免费午夜| 亚洲av美国av| 亚洲熟妇熟女久久| 黄色视频不卡| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 一二三四社区在线视频社区8| 亚洲av成人av| 国产精品九九99| 黄片小视频在线播放| 欧美黄色片欧美黄色片| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 成年人免费黄色播放视频| 久久香蕉国产精品| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 久久久久久久午夜电影 | 两个人看的免费小视频| 久久人妻av系列| 夜夜躁狠狠躁天天躁| av国产精品久久久久影院| 看片在线看免费视频| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲中文日韩欧美视频| 9191精品国产免费久久| 美国免费a级毛片| 色婷婷久久久亚洲欧美| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产精品国产高清国产av| 午夜激情av网站| 神马国产精品三级电影在线观看 | 91精品国产国语对白视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 欧美精品一区二区免费开放| 久久精品成人免费网站| 高清黄色对白视频在线免费看| 久久中文字幕人妻熟女| 91精品三级在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产av在哪里看| 老司机靠b影院| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 色综合婷婷激情| 精品国内亚洲2022精品成人| 伦理电影免费视频| 精品日产1卡2卡| 中文字幕色久视频| 亚洲欧美激情综合另类| 99精品久久久久人妻精品| 久久精品亚洲av国产电影网| 夜夜爽天天搞| 母亲3免费完整高清在线观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 久久久久久大精品| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 深夜精品福利| 99热只有精品国产| 欧美激情 高清一区二区三区| 国产欧美日韩一区二区三| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产又爽黄色视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 乱人伦中国视频| 韩国精品一区二区三区| 18禁观看日本| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲人成电影免费在线| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 精品高清国产在线一区| 国产精品1区2区在线观看.| 国产视频一区二区在线看| 99久久人妻综合| 久久久水蜜桃国产精品网| 免费高清在线观看日韩| 岛国视频午夜一区免费看| 免费高清在线观看日韩| 麻豆国产av国片精品| 亚洲欧美激情综合另类| 日本wwww免费看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 成人影院久久| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 丝袜美足系列| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国产亚洲av高清不卡| 国产av在哪里看| 欧美午夜高清在线| 成在线人永久免费视频| 亚洲七黄色美女视频| 欧美色视频一区免费| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产激情欧美一区二区| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产野战对白在线观看| 宅男免费午夜| 欧美激情高清一区二区三区| 国产精品偷伦视频观看了| 欧美成人免费av一区二区三区| 久久久久久久久免费视频了| 国产精品久久久久成人av| 乱人伦中国视频| 日韩欧美免费精品| 亚洲男人的天堂狠狠| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国产伦人伦偷精品视频| 很黄的视频免费| 一区二区三区国产精品乱码| 国产成人欧美| 99在线人妻在线中文字幕| 香蕉国产在线看| 精品久久久久久电影网| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 精品久久蜜臀av无| 成人18禁在线播放| 91精品国产国语对白视频| 欧美日韩精品网址| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 日韩三级视频一区二区三区| 最近最新中文字幕大全免费视频| 一级片免费观看大全| 嫩草影院精品99| 日韩欧美三级三区| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 99国产极品粉嫩在线观看| 超碰97精品在线观看| 水蜜桃什么品种好| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 中文字幕av电影在线播放| xxx96com| √禁漫天堂资源中文www| 色婷婷av一区二区三区视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 夜夜爽天天搞| 香蕉丝袜av| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 在线看a的网站| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 中文字幕精品免费在线观看视频| 看免费av毛片| www.精华液| 国产高清videossex| 欧美乱码精品一区二区三区| 欧美成人午夜精品| 国产精品二区激情视频| 国产精品偷伦视频观看了| 成人18禁在线播放| 色播在线永久视频| 中文亚洲av片在线观看爽| 精品国产美女av久久久久小说| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 精品久久久久久电影网| 中文字幕最新亚洲高清| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产视频一区二区在线看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲成人精品中文字幕电影 | 欧美成人性av电影在线观看| 一级作爱视频免费观看| 日韩欧美在线二视频| 咕卡用的链子| 999久久久精品免费观看国产| 精品久久久久久,| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲一码二码三码区别大吗| 人人妻人人澡人人看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 老司机深夜福利视频在线观看| 免费在线观看影片大全网站| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲人成77777在线视频| 成人手机av| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 欧美日韩黄片免| 国产精品一区二区三区四区久久 | 精品久久久久久电影网| 亚洲性夜色夜夜综合| 91国产中文字幕| 亚洲avbb在线观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 老司机靠b影院| 免费av毛片视频| 国产成人精品久久二区二区91| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 91老司机精品| 国产精品免费视频内射| 成人三级黄色视频| 国产成人精品久久二区二区91| 成人三级做爰电影| av国产精品久久久久影院| 757午夜福利合集在线观看| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 欧美av亚洲av综合av国产av| 99热只有精品国产| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美成人性av电影在线观看| av福利片在线| 女警被强在线播放| 校园春色视频在线观看| 亚洲 欧美一区二区三区| 在线观看免费高清a一片| 精品第一国产精品| 欧美中文综合在线视频| 性欧美人与动物交配| 99热国产这里只有精品6| 大香蕉久久成人网| 日韩av在线大香蕉| 久久人妻熟女aⅴ| 国产成人精品在线电影| 亚洲熟妇熟女久久| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 最好的美女福利视频网| 国产精品影院久久| 好男人电影高清在线观看| 婷婷六月久久综合丁香| 88av欧美| 日韩视频一区二区在线观看| 一级片'在线观看视频| 757午夜福利合集在线观看| 国产高清激情床上av| 午夜福利在线观看吧| 黄色a级毛片大全视频| 91字幕亚洲| 国产有黄有色有爽视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 国产99白浆流出| 长腿黑丝高跟| av片东京热男人的天堂| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产一区在线观看成人免费| 国产精品久久久久久人妻精品电影| netflix在线观看网站| 老司机靠b影院| 淫秽高清视频在线观看| 欧美黄色淫秽网站| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 亚洲国产看品久久| 日韩大码丰满熟妇| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 精品一区二区三区四区五区乱码| 91在线观看av| 国产成人系列免费观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 高清av免费在线| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲视频免费观看视频| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲情色 制服丝袜| 老汉色∧v一级毛片| 国产精品日韩av在线免费观看 | 男女下面插进去视频免费观看| 国产成人啪精品午夜网站| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产精品综合久久久久久久免费 | 国产精品国产av在线观看| 国产成人av教育| 色播在线永久视频| 精品久久久久久,| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 很黄的视频免费| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 巨乳人妻的诱惑在线观看| a级毛片在线看网站| 久久热在线av| 精品电影一区二区在线| 久久中文字幕人妻熟女| 精品日产1卡2卡| 国产精品亚洲一级av第二区| www.999成人在线观看| 国产成人av教育| 中文字幕精品免费在线观看视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 午夜福利在线观看吧| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲伊人色综图| 久久精品国产亚洲av高清一级| 多毛熟女@视频| 欧美日韩黄片免| 成人亚洲精品一区在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产高清视频在线播放一区| 国产黄色免费在线视频| 国产精品野战在线观看 | 最近最新中文字幕大全免费视频| 久久伊人香网站| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 这个男人来自地球电影免费观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产亚洲av高清不卡| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 99热只有精品国产| 在线观看免费午夜福利视频| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲国产精品999在线| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 久久这里只有精品19| 搡老熟女国产l中国老女人| 欧美在线黄色| 嫁个100分男人电影在线观看| 久久 成人 亚洲| 免费少妇av软件| 久久久久九九精品影院| 亚洲中文日韩欧美视频| 午夜福利欧美成人| 国产精品成人在线| 9191精品国产免费久久| 欧美黑人精品巨大| 欧美乱妇无乱码| 91在线观看av| 另类亚洲欧美激情| 女警被强在线播放| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 欧美黑人欧美精品刺激| 欧美丝袜亚洲另类 | 色婷婷久久久亚洲欧美| 婷婷六月久久综合丁香| 国产成人av教育| 久久久久久免费高清国产稀缺| 啪啪无遮挡十八禁网站| 中文字幕精品免费在线观看视频| 久久久久久久午夜电影 | 精品人妻在线不人妻| 很黄的视频免费| 日本黄色视频三级网站网址| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 日韩精品免费视频一区二区三区| 香蕉国产在线看| 老司机深夜福利视频在线观看| 宅男免费午夜| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 91成年电影在线观看| 久久伊人香网站| 日韩欧美国产一区二区入口| 久久久久久久久久久久大奶| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 国产精品99久久99久久久不卡| 成人免费观看视频高清| 夫妻午夜视频| 国产深夜福利视频在线观看| 大型av网站在线播放| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 日本欧美视频一区| 99香蕉大伊视频| 亚洲色图av天堂| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产成人啪精品午夜网站| 波多野结衣高清无吗| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产熟女xx| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 神马国产精品三级电影在线观看 | 丝袜人妻中文字幕| 日韩免费高清中文字幕av| 免费高清视频大片| www.精华液| 欧美日本亚洲视频在线播放| 91国产中文字幕| www日本在线高清视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 久久久国产成人免费| 激情在线观看视频在线高清| 色综合站精品国产| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲国产精品sss在线观看 | 色综合欧美亚洲国产小说| 老熟妇仑乱视频hdxx| www.www免费av| 亚洲一区中文字幕在线| 大陆偷拍与自拍| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲视频免费观看视频| 成人三级做爰电影| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 久久香蕉激情| 午夜两性在线视频| av网站免费在线观看视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国产三级黄色录像| 国产精品一区二区免费欧美| 黄色女人牲交| 久久久国产一区二区| 免费看a级黄色片| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 精品国产亚洲在线| 1024视频免费在线观看| 日韩精品中文字幕看吧| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产激情久久老熟女| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 久久久国产成人免费| 动漫黄色视频在线观看| 两性夫妻黄色片| 美女福利国产在线| 国产男靠女视频免费网站| 国产色视频综合| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产成人精品在线电影| 看免费av毛片| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 色尼玛亚洲综合影院| 99re在线观看精品视频| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 91字幕亚洲| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 电影成人av| 激情在线观看视频在线高清| 18禁美女被吸乳视频| 精品久久久精品久久久| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 国产亚洲精品久久久久久毛片| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 无限看片的www在线观看| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 男男h啪啪无遮挡| 国产精品九九99| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 日韩精品免费视频一区二区三区| e午夜精品久久久久久久| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 嫁个100分男人电影在线观看| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲精品一二三| 免费av中文字幕在线| 99re在线观看精品视频| 国产单亲对白刺激| av中文乱码字幕在线| 日韩有码中文字幕| 麻豆久久精品国产亚洲av | 欧美乱色亚洲激情| 嫩草影院精品99| 亚洲中文日韩欧美视频| 成年人免费黄色播放视频| 亚洲情色 制服丝袜| 1024香蕉在线观看| 在线播放国产精品三级| 精品一品国产午夜福利视频| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲精品国产区一区二| a级毛片在线看网站| 岛国在线观看网站| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 我的亚洲天堂| 18禁观看日本| 超色免费av| 亚洲专区国产一区二区| 久久人妻熟女aⅴ| 色综合婷婷激情| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 亚洲国产精品合色在线| 国产一区二区三区综合在线观看| 美女 人体艺术 gogo| 精品福利观看| 91精品三级在线观看| 成人三级做爰电影| 老熟妇仑乱视频hdxx| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草|