CRT優(yōu)化與QRS波寬度的研究進展

劉可 郭濤

慢性充血性心力衰竭（CHF）是心肌收縮力絕對/相對↓、心排量絕對/相對↓、靜脈系瘀血+動脈系缺血、全身組織代謝與功能障礙、引發(fā)一系列癥狀體征的臨床征候群。由于擴張型心肌病和缺血性心肌病均難于消除病因且藥物療效欠佳，作為器質(zhì)性心血管疾病的終末階段，CHF的5年生存率低于惡性腫瘤。近10年來大量臨床研究證明，心臟再同步化起搏治療（CRT）不僅改善CHF患者生命質(zhì)量而且延長患者生存期，CRT作為心室收縮失同步是關(guān)鍵機理的CHF患者的首選治療在國內(nèi)外迅速普及[1-2]。如CRT術(shù)后6個月心功回退≥1級或左室射血分數(shù)（LVEF）增幅≥20個百分點或凈值≥45%或左室收縮末容積（LVESV）縮幅≥15%，判為CRT超應(yīng)答[3-4]；如術(shù)后6個月NYHA分級未改善甚至惡化或患者死于心衰、需心臟移植或6分鐘步行測距（6MWT）增幅<10%判為CRT無應(yīng)答。不同個體間心臟收縮失同步程度、心肌瘢痕大小、起搏電極位置、起搏前后QRS波寬度、藥物輔助和CRT系統(tǒng)優(yōu)化等諸多因素差異，高達30%的患者可對CRT無應(yīng)答[5]，降低CRT患者無應(yīng)答率已成為制約CRT推廣的關(guān)鍵。本文從QRS的視角改進CRT系統(tǒng)優(yōu)化方法之可能與必要作如下綜述。

1 QRS波寬度與CRT適應(yīng)證

ESC[6]最新指南將下列情形推薦為CRT-P/D的IA類適應(yīng)證：（1）NYHA III和非臥床IV、優(yōu)化藥物仍心衰，竇律，QRS> 120 ms，LBBB QRS波形，EF<35%，預(yù)計良好功能狀態(tài)下生存>1年，減少心衰住院和死亡。（2）NYHA III和非臥床IV、優(yōu)化藥物仍心衰，竇律，QRS>150 ms，不考慮QRS波形，EF<35%，預(yù)計良好功能狀態(tài)下生存>1年，減少心衰住院和死亡。（3）NYHA II級，優(yōu)化藥物仍心衰，竇律，QRS>130 ms，LBBB QRS波形，EF<30%，預(yù)計在良好功能狀態(tài)下生存>1年，為減少心衰住院和死亡，偏向CRT-D。將下列情形推薦為CRT-P/D的II類適應(yīng)證：（1）NYHA II、優(yōu)化藥物仍心衰，竇律，QRS>150 ms，不考慮QRS波形，EF<30%，預(yù)計在良好功能狀態(tài)下生存>1年，為減少心衰住院和死亡，偏向CRT-D（IIaA）。（2）NYHA II～IV，已優(yōu)化藥物的永久AF患者，NYHA III和非臥床IV，QRS>120 ms，EF<35%，預(yù)計良好功能狀態(tài)下生存大于1年，以下患者可考慮CRT-P/CRT-D減少心衰惡化（IIbC）：自身心室率慢需起搏、AVN消融致起搏依賴、休息心率<60 bpm，運動<90 bpm。（3）NYHA II～IV，有傳統(tǒng)起搏適應(yīng)證已優(yōu)化藥物的患者，預(yù)計良好功能狀態(tài)下生存大于1年：其中NYHA III～IV，EF<35%，不論QRS波寬度，應(yīng)考慮CRT減少心衰惡化風(fēng)險（IIaC）；NYHA II，EF<35%，不論QRS波寬度，可考慮CRT減少心衰惡化風(fēng)險（IIbC）。可見QRS波增寬是選擇CRT療法的關(guān)鍵指標。多項研究提示：（1）超聲指標和臨床終點事件指標證實，心衰患者的QRS波增寬是心室收縮失同步的標志并可被CRT糾正，術(shù)前QRS波越寬和/或術(shù)后QRS波變窄越明顯，患者的獲益越顯著。（2）不伴QRS波增寬CHF患者經(jīng)CRT治療獲益也有報道，原因可能是這些患者仍然存在心室機械收縮失同步，并且被CRT部分糾正。比如心臟興奮-收縮藕聯(lián)并非“全或無”，存在50 mm延遲，一旦延遲增加表現(xiàn)為電活動同步（QRS波不寬）而收縮失同步，起搏脈沖對心肌局部的刺激遠強于自身擴布性興奮，有可能減小這種興奮-收縮藕聯(lián)的延遲[7-10]。僅少數(shù)學(xué)者認為超聲心動圖指標優(yōu)于單純心電圖測量，QRS波寬度正常不是CRT反指征[11]。美國俄克拉何馬大學(xué)Stavrakis博士等[12]2012年2月發(fā)表對5項研究共6501例CRT-P/D患者薈萃分析，CRT療效似取決于QRS時限，QRS≥150 ms的不同嚴重程度心衰患者均顯著獲益于CRT（心衰死亡或再住院風(fēng)險 =0.58、95% CI= 0.50～0.68，P<0.05），QRS<150 ms的患者無明顯該變。雖然術(shù)前/術(shù)后QRS波寬度及其變化的意義存在爭議，ESC仍在放寬左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、相對性房室瓣返流（MR）、基線心律、超聲失同步指標等其他入選條件的背景下，更加嚴格地規(guī)定：CRT適應(yīng)人群是那些存在完全左束支阻滯且QRS波明顯寬畸的CHF患者，足見QRS波寬度在CRT患者中舉足輕重的地位。

2 QRS波寬度與CRT療效

CRT借助多靶點起搏電極實現(xiàn)房室間、左右心室間、心室壁不同節(jié)段間心肌收縮時序“再同步化”，提高心肌收縮效率、減少房室瓣返流、增加左室舒張充盈時間（LVFT）、優(yōu)化前/后負荷、降低肺毛壓和LVESV、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)、改善神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、恢復(fù)生理性心率反應(yīng)、防范起搏器綜合征、輔助藥物治療，最終使心排量回升。判斷CHF患者是否從CRT獲益的方法包括臨床癥狀、體征、再住院頻度/時程、死亡及死因，6MWT、NYHA分級、生活質(zhì)量及運動耐量評分，體表ECG的QRS波時限，超聲心動圖檢測的心室收縮同步性、LVEDD、LVEF、左室舒張充盈時間等。部分薈萃分析認為CRT療效與術(shù)前QRS時限無關(guān)[13-15]。COMPANION II及PATH-CHF II研究卻顯示CRT療效與術(shù)前QRS波時限正相關(guān)[16-17]。國內(nèi)1個涉及6項研究471例CRT患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后QRS波時限較術(shù)前縮窄越多，臨床表現(xiàn)和心功指標改善越明顯，提示術(shù)后QRS波寬度可能是CRT療效的重要獨立預(yù)測因素[18]。

3 現(xiàn)行CRT系統(tǒng)優(yōu)化方法的局限性

3.1 現(xiàn)行AVd優(yōu)化方法 CRT系統(tǒng)優(yōu)化力爭QRS波最窄、房室順序最佳、超聲指標最佳、患者癥狀最輕、并發(fā)癥最少。通常在術(shù)后3個月、患者靜息狀態(tài)、竇性節(jié)律下，借助程控儀、體表ECG和UCG進行。除基本起搏參數(shù)優(yōu)化外，優(yōu)化AVd和VVd是關(guān)鍵。先程控縮短AVd確保起搏刺激100%奪獲雙側(cè)心室，然后“滴定式”增減VVd和AVd，以獲得最佳血動學(xué)效應(yīng)（LVEF、VTI、EA峰間距和峰值盡可能大，左室充盈時間盡可能長，LVEDD、MR盡可能小，左/右室同步性盡可能好、QRS波盡可能窄）的AVd和VVd為最優(yōu)。（1）Ritter法[19]：超聲觀察二尖瓣口E、A頻譜及MR，確保100%雙室奪獲前提下，取E、A峰間距最大且無A峰切尾現(xiàn)象、MR最少的AVd為最優(yōu)。先程控一個較短的AV間期（AV1），測量QRS波起點到A波切尾現(xiàn)象終點之間的間期（QAl）；然后程控一個較長的AV問期值（AV2），其保證心室奪獲，又能使二尖瓣在主動脈射血之前關(guān)閉，然后測量QRS波起點到非切尾A波終點之間的間期（QA2），計算公式：最佳AVd=AVl+[（AV2-AVl）-（Qal-QA2）]。因該法較繁瑣，Ishikawa法[20]和Meluzin法[21]做了簡化。（2）最長舒張期法：LVFT是二尖瓣E峰起始至A峰結(jié)束的時間，確保100%雙室奪獲前提下，將程控獲得最大LVFT的AVd判為最佳。（3）最大主動脈瓣血流時間積分（VTI）法：確保100%雙室奪獲前提下，將程控獲得最大VTI的AVd判為最佳。（4）VVd優(yōu)化的特殊方法：Sogaard等[22]將左室壁分為16節(jié)段，借助DTI和TSI技術(shù)尋找室壁運動速度和時間協(xié)調(diào)性最好的VVd作為最佳VVd。Miracle[23]研究則尋找獲得最小IVMD（室間隔與左室后壁收縮達峰時間差）和WMD（主、肺動脈口噴血前間期的差值）時的VVd為最優(yōu)。這些方法均以確保100%雙室奪獲為前提。

總之，傳統(tǒng)CRT系統(tǒng)優(yōu)化須先設(shè)定偏短的AVd使起搏刺激完全奪獲左/右心室，表現(xiàn)為“非真融合”/“非假融合”的起搏QRS波群，在此前提下追求超聲檢測獲最大AVI、MVI和最少二尖瓣返流等評價指標。臨床研究中還采用有創(chuàng)方法檢測左室收縮時心腔內(nèi)壓力-容積曲線（P/V Loop），以獲得環(huán)內(nèi)面積最大的AVd為最優(yōu)，但真實世界的隨訪過程難于重復(fù)。

3.2 現(xiàn)行CRT系統(tǒng)優(yōu)化的局限性 （1）未充分考慮個體差異。心室除極和心室收縮均發(fā)生于特定時空，其時程受心肌代謝、前后負荷、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，存在細微漂移，注定了患者自身的P-R間期和CRT的最優(yōu)AVd都不是固定值而是某個范圍。Riedlbauchova和Sawhney等[24-25]發(fā)現(xiàn)，最佳AVd和VVd是一個跨度達50 ms的范圍?，F(xiàn)行各種方法經(jīng)驗性設(shè)置的“最佳AVd”似有不妥，個體化設(shè)置最佳AVd和VVd可進一步改善患者生活質(zhì)量。（2）未充分考慮動態(tài)變化。Dolmell等[26]對40例CRT患者9個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)CRT患者的最優(yōu)AVd呈動態(tài)變化?，F(xiàn)行借助超聲的優(yōu)化方法復(fù)雜、費時、昂貴，難于頻繁實施和全套參數(shù)測定動態(tài)跟進。（3）未兼顧“房室結(jié)（AVN）優(yōu)先”的原則。現(xiàn)行指南要求設(shè)置偏短的AVd以確保起搏刺激100%奪獲左/右心室，廢棄生理性起搏的“AVN優(yōu)先”原則，雙室起搏的偏心+偏心激動并不能完全仿真天然的心室“中心型激動”，有可能導(dǎo)致CRT患者的QRS波“縮窄”不明顯甚至較術(shù)前增寬，而術(shù)前QRS波寬度和術(shù)后QRS波變窄程度均是預(yù)測患者對CRT有無應(yīng)答的關(guān)鍵指標[27-29]。阻止心房激動經(jīng)AVN下傳參與激動心室，理論上將部分抵消CRT的益處，可能是部分CRT患者無應(yīng)答的原因之一[30]。

總之，現(xiàn)行心臟超聲指導(dǎo)下的CRT系統(tǒng)優(yōu)化方法耗時、費力，不斷涌現(xiàn)的超聲指標尚無統(tǒng)一評判標準，難實現(xiàn)個體化和動態(tài)化，應(yīng)用價值尚需更多循證資料支撐[31]。臨床急需探索重復(fù)性好、高效安全、易學(xué)易用的CRT優(yōu)化新方法。

4 雙心室起搏兼顧“AVN優(yōu)先”的巨大潛力

郭濤等2009年10月發(fā)表在中華醫(yī)學(xué)英文版的研究報道了雙室起搏兼顧AVN優(yōu)先的初步探索[32]。44例接受CRT-P/D的CHF患者，先后給予雙室起搏兼顧AVN優(yōu)先和傳統(tǒng)雙室起搏兩種CRT工作模式，嘗試，探討雙室起搏刺激與AVN下傳興奮共同激動心室的“3腔4位點起搏”模式的可行性、有效性和安全性。隨訪結(jié)束兼顧模式的QRS波時限小于傳統(tǒng)模式（P<0.0001）；平均AVd長于傳統(tǒng)模式（P<0.0001）；明尼蘇達生活質(zhì)量評分、NYHA心功能分級、LVEF、AVI、6MWT等多項療效指標優(yōu)于傳統(tǒng)模式（P=0.001）。提示雙室起搏兼顧AVN優(yōu)先無需復(fù)雜技術(shù)即可改善患者臨床經(jīng)過和部分心功評價指標。雖然這項探索性研究的結(jié)論需擴大樣本、延長隨訪、采用全因死亡、心衰死亡、心衰再住院等硬終點進一步驗證，但仍然強烈提示，術(shù)后患者的QRS波進一步變窄對提高CRT應(yīng)答率意義重大。

4.1 雙室起搏兼顧AVN優(yōu)先提高CRT應(yīng)答率的可能機制（1）多位點起搏增加心肌收縮力：正所謂“眾人拾柴火焰高”，心室3位點起搏比傳統(tǒng)CRT的雙心室起搏更進一步縮短心室激動總時程，進一步消除心室收縮失同步，進一步提高心臟舒縮活動效率。（2）希氏束起搏使CRT更符合生理性：已知AAI起搏優(yōu)于VVI和DDD，原因之一是位于希氏束周圍、構(gòu)成雙側(cè)流出道的心室壁最先收縮，形成物理強度增加的剛體，有利于廣大心室肌群收縮泵血，傳統(tǒng)右室尖起搏則相反，廣大心室肌群收縮時流出道還處于松弛狀態(tài)，等效于功能性室壁瘤?！?心腔4位點起搏”允許激動經(jīng)AVN一希氏束下傳，較傳統(tǒng)雙室起搏增加了生理性希氏束起搏位點可獲得較窄QRS波，增加FS和LVEF，且避免直接行希氏束起搏存在的創(chuàng)傷、難度、并發(fā)癥和費用等諸多問題。（3）不應(yīng)期起搏發(fā)揮心肌收縮性整合（CCM）作用：雙室起搏兼顧AVN優(yōu)先勢必造成部分心肌在起搏刺激發(fā)出前已經(jīng)被希氏束下傳的激動除極，心肌在剛剛進入絕對不應(yīng)期后受到足夠強度的起搏刺激，可以增加心肌細胞動作電位平臺期的鈣離子內(nèi)流，還可能引起心肌收縮蛋白調(diào)控基因的有益表達。心肌細胞橫管膜上的鈣通道為電壓依賴性，當(dāng)他們由于電信號作用而開放時，細胞外液中的鈣離子少量進入肌漿，又進一步激活終末池膜的鈣通道，使之開放，肌漿中鈣離子濃度迅速升高，觸發(fā)肌絲滑行，引起心肌收縮。目前己有大量研究證實，不應(yīng)期起搏刺激可以實現(xiàn)心肌收縮力整合（CCM），提高頑固性心衰患者的左室收縮能力。國內(nèi)報道，對兔心衰模型給予左室絕對不應(yīng)期電刺激，研究組左室收縮壓和d到dt（max）較對照組顯著增加，但不應(yīng)期刺激不干擾心率，未導(dǎo)致心律失常，提示不應(yīng)期刺激可顯著增加心肌收縮力，且較安全。德國Rottlaender等[33]報道，164名收縮性心衰患者行不應(yīng)期刺激可增加6分鐘步行距離，提高生活質(zhì)量。（4）相對實現(xiàn)“最少化心室起搏（MVP/VIP）”：生理性起搏是所有起搏患者（尤其CHF）永無止境的追求。實現(xiàn)途徑包括CRT起搏、頻率應(yīng)答起搏、竇房結(jié)優(yōu)先、AVN優(yōu)先和右室流出道間隔部起搏等，MVP/VIP是實現(xiàn)生理性起搏的關(guān)鍵措施，可減少激動順序反常引發(fā)的心肌纖維排列紊亂和舒縮功能減退，減少房顫發(fā)生率和心衰再住院率，“AVN優(yōu)先”在保持心臟舒縮同步性和協(xié)調(diào)性方面意義重大。絕大多數(shù)CRT患者房室傳導(dǎo)功能正常，心衰并非心室激動經(jīng)AVN下傳所致。希一蒲系傳導(dǎo)速度明顯快于病變的普通心室肌，AVd設(shè)置在特定范圍，保證100%雙室起搏與經(jīng)AVN下傳的激動形成“真融合”，可使心室除極在糾正失同步的同時更接近生理性“中心型激動”，實現(xiàn)QRS波“最窄化”。兼顧AVN優(yōu)先后，絕大多數(shù)心室激動由AVN和起搏器共同完成，少部分激動由AVN或起搏器獨立完成，MVP/VIP得到相對或絕對落實。（5）相對弱化CRT系統(tǒng)缺陷：由于缺乏與激動延遲的心肌靶區(qū)完全對應(yīng)的心臟靜脈、靶靜脈部位閾值過高或隔肌刺激或難于固定或血管畸形或夾層穿孔等諸多不利情況，即便采取多種措施改進植入過程，左室起搏位點與收縮延遲部位（理想靶區(qū)）仍難于“無縫對應(yīng)”。起搏刺激依靠相鄰心肌傳導(dǎo)“偏心”激動，走的是“慢車道”，屬于“偏心激動+偏心激動”仿真正常心臟的“中心型激動”，左/右室電極要從長軸和短軸切面上包圍心室、完全恢復(fù)心室收縮的同步性幾乎是不可能。這些注定了CRT實現(xiàn)的只是“相對”而非“絕對”恢復(fù)心室收縮活動同步化。為并非完美的“再同步化起搏”而“拆東墻補西墻”更顯得損失慘重，相反，雙室起搏得到AVN和部分希蒲系統(tǒng)的參與，將使心室激動更符合生理，糾正和彌補傳統(tǒng)CRT起搏的“先天不足”。允許AVN經(jīng)“快車道”激動希蒲系統(tǒng)起始部分，依靠起搏電極激動蒲氏纖維末梢及電激動明顯滯后的靶區(qū)心肌，實現(xiàn)QRS波群“最窄化”，確保心臟電/機械活動的“中心型”和“同步性”。

4.2 雙室起搏兼顧AVN優(yōu)先的實現(xiàn)方法 適于雙室起搏兼顧AVN優(yōu)先的CRT患者似包括：（1）無房室阻滯的竇性心律或偶發(fā)房顫。（2）CRT術(shù)前QRS波寬畸不明顯和/或術(shù)后QRS波“縮窄”不明顯甚至增寬。（3）兼顧AVN優(yōu)先后QRS波變窄。（4）CRT軟硬件缺陷或心室電極位置欠佳。（5）常規(guī)CRT優(yōu)化后無應(yīng)答。首先采用傳統(tǒng)方法完成CRT系統(tǒng)優(yōu)化，如患者無應(yīng)答或QRS波反而增寬，建議嘗試雙室起搏兼顧AVN優(yōu)先，具體方法：患者平靜休息，程控CRT為僅起搏右室、僅起搏左室、雙室同時起搏、優(yōu)化VVd后雙室起搏，分別描記各種起搏模式下的體表12導(dǎo)ECG，然后從最短向最長，以10 ms步長“滴定式”程控增加AVd，描記每個AVd設(shè)定值下ECG的QRS波形態(tài)和時限變化，既不同于100%雙室起搏奪獲也不同于完全經(jīng)AVN下傳，且QRS波最窄的AVd判為最佳。此時沿AVN下傳的天然激動和來自左右心室起搏電極的人工激動共同激動心室，實現(xiàn)“3心腔4位點起搏”的標志是自身下傳激動和雙心室起搏激動產(chǎn)生“真融合”的最窄QRS波群。雙向滴定房室延遲（AVd），確保左/右室電極100%奪獲心室和心室間延遲（VVd）優(yōu)化的前提下，以10 ms為步長逐漸程控延長CRT的AVd，同步12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖監(jiān)測QRS波時限，力求經(jīng)AVN下傳的興奮與雙室起搏刺激“真融合”后的QRS波群“最窄化”。

綜上所述，美國CRT-P/D每百萬人口植入量已達300例，中國則不足2例，推廣CRT-P/D任重道遠。面對近30%患者CRT無應(yīng)答的挑戰(zhàn)，需嚴格適應(yīng)證、優(yōu)化置入技術(shù)和隨訪管理。傳統(tǒng)CRT棄用自身房室傳導(dǎo)，QRS波偏寬，AVd偏短，超聲優(yōu)化費時費力，可能是CRT患者無應(yīng)答的原因之一。希氏束起搏、多位點起搏、不應(yīng)期起搏、相對實現(xiàn)MVP、弱化“慢車道”/“偏心+偏心”/左室電極“位置不佳”等CRT系統(tǒng)缺陷，保持心室激動的“中心型”和“同步性”，使心臟收縮盡可能符合生理等，可能是雙室起搏兼顧AVN優(yōu)先的顯效機理。雙室起搏前提下“雙向滴定”AVd獲得“真融合”的最窄QRS波，是實現(xiàn)雙室起搏兼顧AVN優(yōu)先的關(guān)鍵。對傳統(tǒng)方法優(yōu)化CRT仍療效不佳的患者，在確保雙室起搏前提下盡可能兼顧AVN優(yōu)先，有可能增加CHF患者從CRT的獲益，降低CRT無應(yīng)答率，值得進一步研究探索。

[1]Bradley D J，Bradley E A，Baughman K L，et al.Cardiac resynchronization and death from progressive heart failure：a metaanalysis of randomized controlled trails[J].JAMA，2003，289（1）：730-740.

[2]Cleland J G，Daubert J C，Erdmann E，et al.The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure[J].N Engl J Med，2005，352（1）：1539-1549.

[3]Aar n s M，Aakhus S，Aass H，et al.Assessment of response criteria to cardiac resynchronization therapy （CRT） and prediction of response[J].Scand Cardiovasc J，2010，44（1）：337-345.

[4]Wilinski J，Czarnecka D，Wojciechowska W，et al.Different response rates to cardiac resynchronization therapy（CRT） according to the applied definition[J].Przegl Lek，2009，66（1）：130-133.

[5]Leclercq C，Kass D A.Retiming the failing heart：principles and current clinical status of cardiac resynchronization[J].J Am Coll Cardiol，2002，39（1）：194

[6]John J V，Mcmurray U K，Stefan D，et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012[J].European Heart Journal，2012，104（1）：67.

[7]Bonakadr H R，Jorat M V， Fazelifar A F， et al.Prediction of response to cardiac resynchronization therapy using simple electrocardiographic and echocardiographic tools[J].Europace，2009，11（1）：1330-1337.

[8]Iler M A，Hu T，Ayyagari S，et al.Prognostic value of electrocardiographic measurements before and after cardiac resynchronization device implantation in patients with heart failure due to ischemic or nonischemic cardiomyopathy[J].Am J Cardiol，2008，101（1）：359-363.

[9]Gervais R，Leclercq C，Shankar A，et al.Surface eletrocardiogram to predict outcome in candidates of cardiac resynchronization therapy：a sub-analysis of the CARE-HF trial[J].Eur J Heart Fail，2009，11（1）：699-705.

[10]郭繼紅.從循證醫(yī)學(xué)看CRT治療適應(yīng)證的進展[J].心血管病學(xué)進展，2007，28（6）：829-832.

[11]Delfino J G，Bhasin M，Cole R，et al.Comparison of myocardial velocities obtained with magnetic resonance phase velocity mapping and tissue Doppler imaging in normal subjects and patients with left ventricular dyssynchrony[J].J Magn Reson Imaging，2006，24（2）：304-311.

[12]Stavros Stavrakis M D，Ralph Lazzara M D，Udho Thadani M D，et al.The benefit of cardiac resynchronization therapy and QRS duration：a meta-analysis[J].J Cardiovasc Electrophysiol，2012，23（2）：163-168.

[13]Mollema S A，Bleeker G B，Vailder Wall E E，et a1.Usefulness of QRS duration to predict response to cardiac resynchronization therapy in patients with end-stage heart failure[J].Am J Cardiol，2007，100（1）：1665-1670.

[14]Molhoek S G，Van Erven L，Boots ma M，et al.QRS duration and shortening to predict clinical response to cardiac resynchronization therapy in patients with end 2 stage heart failure[J].J Cardiovasc Electrophysiol，2004，15（1）：544.

[15]鞏雪，宿燕崗，潘文志，等.常用臨床和超聲指標對心臟再同步化治療效果的預(yù)測價值[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2011，5（2）：34-38.

[16]Bristow M R，Saxon L A，Boehmer J，et a1.Cardiacresynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure[J].N Engl J Med，2004，350（1）：2140-2150.

[17]Auricchio A， Stellbrink C，Butter C，et a1.Clinical efficacy of cardiac resynchronization therapy using left ventricular pacing in heart failure patients stratified by severity of ventricular conduction delay[J].J Am Coll Cardiol，2003，42（1）：2109-2116.

[18]晁慧娟，許國軍，湯寶鵬，等.心臟再同步化治療術(shù)后QRS時限縮短值對反應(yīng)性預(yù)測價值的系統(tǒng)評價[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2011，5（13）：3839-3844.

[19]Landolina M，Lunati M，Gasparini M，et al.Comparison of the effects of cardiac resynchronization therapy in patients with class II versus class III and IV heart failure（from the InSync/InSync ICD Italian Registry）[J].Am J Cardiol，2007，100（6）：1007-1012.

[20]Miki Y，Ishikawa T，Matusushita K，et al.optimal programming of the atrioventricular delay using the phonocardiogram [J].Pacing Clin Electrophysiol，2009，32（1）：81-85.

[21]Meluzin J，Novak M，Mullerova J，et al.A fast and simple echocardiographic method of determination of the optimal atrioventricular delay in patients after biventricular stimulation[J].PACE，2004，27（1）：58-64.

[22]Sogaard P， Egeblad H， Pederson A K， et al.Sequential versussi multaneous bivbentricular resynchronization for severe heart failure：evaluation by tissue Dopplerimaging[J].Circulation，2002，106（16）：2078-2084.

[23]Sutton M G，Plappert T，Hilpisch K E，et al.Sustained reverse left ventricular structural remodeling with cardiac resynchronization at one year is a function fo etiology：quantitative Doppler echocardiographic evidence from the Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation（MIRACLE）[J].Circulation，2006，113（2）：266-272.

[24]Riedlbauchova L，Kautzner J， Fridl P，et al.Influence of different atrioventricular and interventricular delays on cardiac output during cardiac resynchronization therapy[J].Pacing Clin Electrophysiol，2005，28（1）：19-23.

[25]Sawhney N S，Waggoner A D，Garhwal S，et al.Randomized prospective trial of atrioventricular delay programming for cardiac resynchronization therapy[J].Heart Rhythm，2004，1（5）：562-567.

[26]Donnell O，Nadurata V，Hamer A，et al.Long-term variations in optimal programming of cardiac resynchronization therapy devices[J]，PACE，2005，28（suppl 1）：24-26.

[27]Linde C， Abraham W T， Gold M R，et al.Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms[J].J Am Coll Cardiol，2008，52（1）：1834-1843.

[28]Moss A J，Hall W J，Cannom D S，et al.Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events[J].N Engl J Med，2009，361（1）：1329-1338.

[29]Tang A S， Wells G A， Talajic M，et al.Cardiac-resynchronization therapy for mild-to-moderate heart failure[J].N Engl J Med，2010，363（1）：2385-2395.

[30]華寶桐，駱志玲，郭濤.心臟再同步起搏兼顧房室結(jié)傳導(dǎo)一例[J].中華心律失常學(xué)雜志，2009，14（2）：25.

[31]Kass D A.An epidemic of dyssynchrony：But what does it mean[J].J Am Coil Cardiol，2008，51（1）：12-17.

[32]Wang R X， Guo T， Hua B T，et al.Initial experiences of maintaining atrioventricular intrinsic conduction during cardiac resynchronization therapy in non-responders[J].Chin Med J （Engl），2009，122（20）：2455-2460.

[33]Rottlaender D，Michels G，Hoppe U C，et al.Cardiac contractility modulation： a new option for treating systolic heart failure[J].Current Heart Failure Report，2009，134（13）：639-643.