應(yīng)激性心肌病的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展

王運(yùn)紅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100037

應(yīng)激性心肌病也稱為Takotsubo心肌病、左室心尖球囊樣綜合征、心碎綜合征。Ceblin早在1980年通過尸檢研究應(yīng)激與猝死的關(guān)系提出了應(yīng)激性心肌病的概念。Mehmood[1]提供最新數(shù)據(jù)顯示急性ST段抬高性心肌梗死患者中高達(dá)5.7%最終診斷為應(yīng)激性心肌病，主要與近年冠脈導(dǎo)管技術(shù)提高了對(duì)冠脈病變認(rèn)識(shí)有關(guān)。Abhishek等[2]統(tǒng)計(jì)了美國2008年住院患者中應(yīng)激性心肌病的發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)美國所有住院病人中有0.02%診斷了應(yīng)激性心肌病，絕大多數(shù)絕經(jīng)期后女性，與吸煙史、酗酒、焦慮狀態(tài)和高脂血癥相關(guān)。

1 病理生理機(jī)制

關(guān)于應(yīng)激性心肌病的準(zhǔn)確病理生理機(jī)制尚不明確，目前發(fā)現(xiàn)的可能機(jī)制有兒茶酚胺水平過高、冠狀動(dòng)脈痙攣、雌激素缺乏、遺傳學(xué)傾向等。

1.1 兒茶酚胺水平過高

據(jù)報(bào)道[3]應(yīng)激性心肌病患者中高達(dá)89%有精神性或軀體性應(yīng)激，應(yīng)激性心肌病發(fā)作與精神和軀體應(yīng)激相關(guān)的臨床特點(diǎn)提示兒茶酚胺在其中發(fā)揮一定作用。在急性應(yīng)激狀態(tài)下，腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活導(dǎo)致兒茶酚胺過度釋放，血兒茶酚胺水平急劇升高。Wittstein等[4]發(fā)現(xiàn)應(yīng)激性心肌病急性期患者的血兒茶酚胺水平是AMI患者的2～3倍，是正常人的20倍，且持續(xù)大于1周。過度升高的兒茶酚胺通過cAMP介導(dǎo)的鈣超載和自由基生成直接損傷心肌細(xì)胞，這種損傷作用在動(dòng)物模型中可通過抗氧化劑和腎上腺素受體拮抗劑阻斷。此外，lyon等提出了“stimulus trafficking”理論，即血兒茶酚胺水平過高可使 β2受體偶聯(lián)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)蛋白Gs轉(zhuǎn)化為Gi，從而使心肌收縮力降低，導(dǎo)致室壁運(yùn)動(dòng)減低，因心尖部β2受體密度高，因而室壁運(yùn)動(dòng)異常以心尖部為主[5]。這實(shí)際上是一種自我保護(hù)機(jī)制，因?yàn)閮翰璺影愤^度激活Gs蛋白可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，而轉(zhuǎn)化為Gi蛋白后則保護(hù)了心肌細(xì)胞，血清肌鈣蛋白的輕中度升高則可能是心肌早期微小壞死的反映[6]。過高水平的血兒茶酚胺還可能通過微血管痙攣、氧化應(yīng)激及細(xì)胞代謝異常等機(jī)制引起心肌活力下降。

1.2 冠狀動(dòng)脈痙攣

有學(xué)者提出[7]一過性多支心外膜冠狀動(dòng)脈痙攣引起的短暫心肌頓抑可能是應(yīng)激性心肌病發(fā)生的機(jī)制。某些應(yīng)激性心肌病患者在過度通氣或麥角新堿（或乙酰膽堿）激發(fā)試驗(yàn)后，出現(xiàn)多支冠狀動(dòng)脈痙攣時(shí)間延長的現(xiàn)象支持該觀點(diǎn)，不過這種現(xiàn)象僅出現(xiàn)于28%的應(yīng)激性心肌病患者中，不能解釋其余大部分應(yīng)激性心肌病患者出現(xiàn)超過一支冠狀動(dòng)脈供血區(qū)域的左室室壁運(yùn)動(dòng)減弱現(xiàn)象。

1.3 雌激素缺乏

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雌激素對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)性作用。Ueyama等[8]發(fā)現(xiàn)切除卵巢未補(bǔ)充雌激素的大鼠與切除卵巢補(bǔ)充雌激素的大鼠在接受軀體應(yīng)激后，未補(bǔ)充雌激素的大鼠經(jīng)左室造影發(fā)現(xiàn)左室功能下降，而補(bǔ)充雌激素的大鼠則無明顯心功能下降，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)雌激素能促進(jìn)心臟保護(hù)性物質(zhì)如心房利鈉肽和熱休克蛋白70的轉(zhuǎn)錄，因而能對(duì)抗兒茶酚胺的心肌毒性作用[9]。不過雌激素在應(yīng)激性心肌病發(fā)病機(jī)制中的作用較復(fù)雜，還有待進(jìn)一步研究明確。

1.4 遺傳學(xué)傾向

鑒于應(yīng)激性心肌病有反復(fù)發(fā)作和家族發(fā)病傾向，推測其可能有遺傳學(xué)傾向。但目前關(guān)于應(yīng)激性心肌病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚。Vriz等[10]比較了61例應(yīng)激性心肌病患者和109例非應(yīng)激性心肌病患者的β1和β2受體多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)β1受體第389位氨基酸等位基因和β2受體第27位氨基酸等位基因的頻率在兩組間有明顯差異，推測β受體基因多態(tài)性可能在該病發(fā)生中有一定的作用。

2 診斷

目前應(yīng)激性心肌病臨床診斷多以Mayo標(biāo)準(zhǔn)[11]作為依據(jù):①左心室心尖部和/或中間部一過性室壁運(yùn)動(dòng)減低、無運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)異常，超出單一冠狀動(dòng)脈供血范圍。②冠狀動(dòng)脈造影無阻塞性冠狀動(dòng)脈病變或急性斑塊破裂的證據(jù)。③新發(fā)的心電圖異常（如ST段抬高和/或T波倒置）和/或肌鈣蛋白升高。④近期無頭部外傷、顱內(nèi)出血、嗜鉻細(xì)胞瘤、阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病、心肌炎、肥厚型心肌病等。

3 治療

目前關(guān)于應(yīng)激性心肌病的藥物治療尚無共識(shí)，缺乏隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證治療的有效性和可靠性。根據(jù)該病的病理生理學(xué)機(jī)制，腎上腺素受體拮抗劑似乎是合理的選擇。某些研究顯示β受體阻滯劑能夠預(yù)防應(yīng)激性心肌病發(fā)生，在左室流出道梗阻時(shí)能夠減輕流出道壓力階差，且有一定的預(yù)防心律失常作用。但是一項(xiàng)多中心研究回顧性分析了36例應(yīng)激性心肌病患者早期使用β受體阻滯劑、ACEI、阿司匹林及鈣離子拮抗劑的治療益處，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用這些具有心臟保護(hù)作用的藥物并不能改善出院前及治療30 d后的左室功能，該研究提示[12]應(yīng)激性心肌病患者長期使用β受體阻滯劑、ACEI、阿司匹林及鈣離子拮抗劑治療并不能額外獲益。Padayachee[13]等提出了左西孟旦在應(yīng)激性心肌病發(fā)生心源性休克時(shí)的應(yīng)用，考慮左西孟旦為非兒茶酚胺類正性肌力藥物，其通過延長肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白作用時(shí)間發(fā)揮正性肌力作用，推測對(duì)左室功能和預(yù)后有一定益處，但仍需要大樣本的研究證實(shí)。此外，識(shí)別應(yīng)激，早期預(yù)防，提供心理咨詢可能有一定的預(yù)防作用。

總之，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)應(yīng)激性心肌病的認(rèn)識(shí)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別，從而給予恰當(dāng)?shù)闹委?。關(guān)于應(yīng)激性心肌病的發(fā)病機(jī)理和藥物治療仍有待進(jìn)一步研究。

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