CIP及其影響因素與驗(yàn)證

錢小進(jìn)

（上海新亞藥業(yè)有限公司新先鋒制藥廠，上海201203）

0 引言

在國(guó)內(nèi)GMP權(quán)威專著《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003）》的“術(shù)語(yǔ)、縮略語(yǔ)”章節(jié)中，把CIP定義為“在位清潔Cleaning in Place的譯意，通常指不用拆除或移動(dòng)裝置即可用高溫、高濃度的洗凈液對(duì)裝置加以強(qiáng)力作用，對(duì)設(shè)備與物料的接觸面洗凈的方法”。

GMP（2010版）第74條規(guī)定：設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作、維修和保養(yǎng)，并能防止差錯(cuò)和減少污染。

在線清洗是保證藥品安全生產(chǎn)、不發(fā)生錯(cuò)藥及混藥的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，符合2010版GMP的要求。

1 清潔（清洗）概念與CIP優(yōu)勢(shì)

1.1 清潔（清洗）的概念

清潔（清洗）是指設(shè)備中各種殘留物（包括微生物及其代謝產(chǎn)物）的總量低至不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。通過(guò)有效清洗，可將上批生產(chǎn)殘留在生產(chǎn)設(shè)備中的物質(zhì)減少到不會(huì)影響下批產(chǎn)品療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。然而，設(shè)備的清潔程度取決于殘留物的性質(zhì)、設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)和清洗的方法。

1.2 CIP優(yōu)勢(shì)

傳統(tǒng)的人工清洗方法，往往因?yàn)橘|(zhì)量管理不嚴(yán)、員工質(zhì)量意識(shí)淡薄、風(fēng)險(xiǎn)控制知識(shí)培訓(xùn)及清洗系統(tǒng)設(shè)計(jì)有缺陷、對(duì)現(xiàn)場(chǎng)操作人員的依賴性太強(qiáng)、自動(dòng)化程度不高等因素，導(dǎo)致清潔不徹底，藥品生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)輕微交叉污染、微生物超標(biāo)等嚴(yán)重現(xiàn)象，造成出廠時(shí)檢測(cè)合格，但到用戶手中就變?yōu)椴缓细癞a(chǎn)品的情況出現(xiàn)。

CIP優(yōu)勢(shì)：（1）減少清潔時(shí)間，減少操作人員，清洗過(guò)程的重現(xiàn)性好，解決離線清洗的不可控因素；（2）對(duì)清洗液濃度、液位、溫度、流量、pH值、電導(dǎo)率可進(jìn)行自動(dòng)控制與檢測(cè)；（3）對(duì)生產(chǎn)系統(tǒng)進(jìn)液、清洗、排放、調(diào)節(jié)、清洗時(shí)間、順序與檢測(cè)進(jìn)行自動(dòng)控制，其操作簡(jiǎn)單，上位計(jì)算機(jī)實(shí)時(shí)運(yùn)行與監(jiān)控，清洗效果好，符合現(xiàn)代制藥GMP對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的要求；（4）所有操作均可記錄，便于GMP認(rèn)證。

2 清洗原理

2.1 機(jī)械能

清潔是通過(guò)噴嘴把施加有壓力的清洗液噴射出來(lái)沖擊清洗物表面，把高壓低流速的水轉(zhuǎn)換成低壓高流速的射流，射流在垢層或沉積物表面產(chǎn)生強(qiáng)大的壓強(qiáng)使其粉碎脫落，使被清洗物體的表面得以清潔。

通常按噴嘴壓力大小可以進(jìn)行以下分類：0.5 MPa以下為低壓噴淋、0.5～1.0 MPa為中壓噴洗、1.0 MPa以上為高壓沖洗。制藥設(shè)備與管路的CIP在位清洗常選取0.5MPa以下的低壓噴淋方法。

噴射液沖擊力F、噴射水壓P、噴射水流量Q和噴射初速度V之間存在以下關(guān)系：

由公式1、公式2可以看出，清洗效果與噴射水壓力及流量有很大的關(guān)系。噴射清洗效果還受噴嘴形式、安裝位置、噴射距離與角度等條件影響。

2.2 熱能

熱能對(duì)清洗的作用主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

（1）對(duì)其他作用力有促進(jìn)作用。一般化學(xué)溶解剝離反應(yīng)，溫度每升高10℃，反應(yīng)速率就提高1倍，提高溫度是加快化學(xué)反應(yīng)最方便有效的辦法。提高溫度也有利于水及其他溶劑發(fā)揮溶解作用。

（2）污垢的物理狀態(tài)發(fā)生變化。溫度的變化常會(huì)引起污垢的物理狀態(tài)發(fā)生變化，使污垢變得容易去除。

（3）使清洗對(duì)象的物理性質(zhì)發(fā)生變化。例如清洗布袋、濾芯時(shí)，在較高溫度下浸泡時(shí)，纖維會(huì)因吸水而膨脹，導(dǎo)致纖維孔徑變大，使粘附在纖維表面的污垢和深入纖維內(nèi)部的污垢變得容易除去。

（4）使污垢受熱分解。在某些情況下，當(dāng)加熱到一定的溫度后，有機(jī)污垢可能因發(fā)生分解而除去，殘留的水分加快蒸發(fā)速度，有利于清潔表面的干燥。

2.3 化學(xué)能

一般化學(xué)能由清洗劑引發(fā)。根據(jù)清洗作用原理的不同，清洗劑可分為表面活性劑、化學(xué)清洗劑、吸附劑、酶制劑等幾類。其中，表面活性劑的洗滌去污原理是復(fù)雜的，是表面活性劑多種性能，如吸附、潤(rùn)濕、滲透、乳化、分散、起泡、增溶等綜合作用的結(jié)果?；瘜W(xué)清洗劑則是通過(guò)與污垢發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使污垢從清洗物體表面解離，并溶解分散到水中。

2.4 清洗原理

一般的清洗過(guò)程首先需要將污物從被清洗表面分離，再將此污物在清洗液中分散形成一種穩(wěn)定的懸浮狀態(tài)，并防止污物重新沉淀在被清洗物的表面上，能將設(shè)備清洗干凈是機(jī)械能、熱能及化學(xué)能共同作用的結(jié)果。

3 影響CIP效果的相關(guān)因素

CIP要具備“原安裝位置不作拆卸及移動(dòng)”的條件，這也是區(qū)別手工清洗或滅菌與在線清洗或滅菌的重要標(biāo)志。CIP與手工清洗是不同的，但清洗的目的是一樣的。除CIP不需拆卸與重新裝配過(guò)程外，CIP需要涵蓋一般手工清洗，即CIP能演繹清洗的步驟、方法及控制參數(shù)等方面。為了能闡明清洗的真實(shí)性，有必要研究影響CIP效果的相關(guān)因素。

3.1 物料與清洗表面的吸附力

污染物或殘留料液和被清洗體表面的吸附力越大，越難以清洗。

3.2 清洗體表面粗糙度

被清洗體表面越粗糙，越難以清洗。一般制藥設(shè)備罐內(nèi)表面的粗糙度要求Ra≤0.4μm。

3.3 清洗時(shí)間

圖1 為洗凈效果與清洗時(shí)間關(guān)系曲線圖，從中可以看出，清洗的時(shí)間越長(zhǎng)，效果則越好。但在工業(yè)化生產(chǎn)中必須保證生產(chǎn)的速率，通常清洗時(shí)間為2～3倍的完全覆蓋時(shí)間（“核黃素覆蓋測(cè)試”用來(lái)檢驗(yàn)清洗球?qū)⑷萜鞯膬?nèi)表面被清洗液完全潤(rùn)濕時(shí)間）。整個(gè)在位清洗流程的每一步，都以清洗時(shí)間為運(yùn)行時(shí)間。

3.4 清洗溫度

如果存在蛋白類物質(zhì)，盡可能在不改變其性質(zhì)的情況下去除蛋白類物質(zhì)，預(yù)沖洗需要在合適的溫度下進(jìn)行。后續(xù)的沖刷和洗滌應(yīng)該在更高的溫度下進(jìn)行，一般為60～80℃，以提高洗液溶解其他污染物質(zhì)的能力。

3.5 清洗液的濃度和形式

根據(jù)洗滌劑的去污能力以及其殘余漂洗的難易程度選擇合適的洗滌劑。堿性洗滌通常配制成1%～2%的濃度，而酸性洗滌會(huì)采用溫和的、低濃度的酸溶液。

3.6 清洗壓力

通常情況下，低壓力（0.5 MPa以下）噴射就可以滿足清洗的要求。因?yàn)?，清洗主要是通過(guò)浸潤(rùn)、平流沖刷、清洗劑的浸泡作用實(shí)現(xiàn)的，而不是通過(guò)機(jī)械的沖擊力。

3.7 清洗球的設(shè)置

清洗球的作用是將洗滌液和沖洗液噴散到設(shè)備各處，噴射出的洗液與下落的洗液匯集成的液膜浸濕全部表面，并產(chǎn)生化學(xué)清洗作用。清洗球應(yīng)安裝在合理位置，以防止工藝流體進(jìn)到清洗球的內(nèi)部堵塞噴孔。一般清洗球的有效覆蓋面積為每只清洗球1～1.5m2的截面積。典型清洗球的規(guī)格是每只流量3～5 m3/h，壓差ΔP為0.17MPa。

3.8 管道連接

管道連接的理想狀態(tài)是全部采用焊接。管路安裝要做成盡可能大的坡度（最低為1%，通常2%效果更好），這樣可促使管內(nèi)液體靠重力自排，同時(shí)可防止形成氣泡阻止流體與被清洗表面的接觸。

4 CIP的相關(guān)驗(yàn)證

4.1 FAT清洗覆蓋測(cè)試

在設(shè)備內(nèi)部各個(gè)角落均勻噴灑濃度核黃素，干燥完畢后，紫外線（波長(zhǎng)365 nm）檢測(cè)核黃素覆蓋面（≥90%）。根據(jù)自動(dòng)運(yùn)行在位清洗（CIP）程序，在自動(dòng)操作模式下進(jìn)行清洗。清洗完畢后，設(shè)備排水并進(jìn)行干燥，確認(rèn)設(shè)備內(nèi)沒(méi)有積水現(xiàn)象。通過(guò)紫外線檢測(cè)，設(shè)備內(nèi)沒(méi)有核黃素殘留物（無(wú)熒光現(xiàn)象），則設(shè)備所有表面及角落均能被清洗覆蓋。

如果在試驗(yàn)中不能完全有效地覆蓋被清洗表面，可以在不影響壓力降的情況下重新設(shè)置清洗球，再次驗(yàn)證。

4.2 SAT清洗性能確認(rèn)

清洗時(shí)的取樣方法有表面取樣和洗液取樣，兩者均可采用。

表面取樣的優(yōu)點(diǎn)：（1）可以分析難以清潔的設(shè)備部件的清潔程度；（2）即使是干的或不溶性的殘余物也易于留樣或除去。表面取樣較為常用，通過(guò)棉簽擦拭需要測(cè)定已知面積的表面，再用溶劑浸出，然后進(jìn)行檢驗(yàn)，并計(jì)算出整個(gè)設(shè)備表面的殘余物數(shù)量。

表面取樣的缺點(diǎn)：設(shè)備隱蔽的部分（其恰好是難清洗部分）無(wú)法有效取樣。

洗液取樣方法的優(yōu)點(diǎn)：（1）取樣表面大；（2）對(duì)無(wú)法用手伸入的部位也能取樣。

洗液取樣方法的缺點(diǎn)：（1）無(wú)法取出不溶性殘余物；（2）洗液馬上取樣與泡浸若干時(shí)間洗液取樣結(jié)果是不一樣的。

5 結(jié)語(yǔ)

本文以CIP與GMP為切入點(diǎn)，闡述了清潔（清洗）概念與CIP優(yōu)勢(shì)。從清洗原理出發(fā)，探討了影響CIP效果的相關(guān)因素，最后簡(jiǎn)議了CIP的相關(guān)驗(yàn)證?？梢哉f(shuō)，新版GMP實(shí)施后，藥廠的較多設(shè)備實(shí)現(xiàn)了CIP，如何合理地設(shè)計(jì)、驗(yàn)證及使用CIP是藥廠及藥機(jī)廠需要共同探討解決的問(wèn)題。

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