X染色體遺傳標(biāo)記的研究應(yīng)用進(jìn)展

許 淼，李淑瑾，叢 斌，馬春玲

（河北醫(yī)科大學(xué) 法醫(yī)學(xué)系 河北省法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 石家莊050017）

X染色體全長(zhǎng)155Mb，擁有1100個(gè)基因，占人類基因組的大約5%，2005年由英國(guó)馬克·羅斯博士等完成人類X染色體的測(cè)序工作[1]。由于X染色體具有特殊的遺傳方式，X染色體遺傳標(biāo)記對(duì)于父女鑒定、母子鑒定、同胞或半同胞鑒定等特殊親緣關(guān)系鑒定案件具有其它遺傳標(biāo)記無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)，因此，在法醫(yī)DNA領(lǐng)域的應(yīng)用備受關(guān)注。國(guó)內(nèi)外學(xué)者也使用X染色體特異性遺傳標(biāo)記對(duì)相關(guān)疾病進(jìn)行分析和篩查，從而達(dá)到確診疾病的目的。本文就X染色體遺傳標(biāo)記的法醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 X染色體短串聯(lián)重復(fù)序列

近年來(lái)，越來(lái)越多的X-STR位點(diǎn)被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于親權(quán)鑒定的特殊案件中。有文獻(xiàn)[2]報(bào)道，應(yīng)用15個(gè)常染色體STR與6個(gè)X-STR對(duì)僅有母親殘骸的母子關(guān)系和缺乏父親的同胞姐妹認(rèn)親進(jìn)行鑒定，證實(shí)似然率值較常染色體增加了至少3個(gè)數(shù)量級(jí)。意大利學(xué)者等[3]應(yīng)用16個(gè)常染色體STR和4個(gè)X-STR對(duì)同父半胞胎姐妹進(jìn)行檢驗(yàn)，顯示在此類案件中X-STR較常染色體STR更為有效。到目前為止，已研究的X-STR為 55 個(gè)（http：//www.chrx-str.org/），應(yīng)用于法醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的也有20余個(gè)[4]。這些基因座在不同地區(qū)和種族人群中的群體遺傳學(xué)參數(shù)存在較大差異[5-7]。由于STR突變，一些獨(dú)有的等位基因在不同人群中也有報(bào)道，如DXS9898在摩洛哥人群發(fā)現(xiàn)的等位基因6.3在非洲、西班牙人群中均從未出現(xiàn)[8]。而與歐洲地區(qū)相比，日本在進(jìn)行群體學(xué)調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，DXS10035、DXS10101、DXS10134、DXS7132、DXS8378、DXS10074 以 及 HPRTB等位點(diǎn)中均存在稀有等位基因[9]。Szibor等[10]研究發(fā)現(xiàn)X-STR與常染色體STR突變率相近，約2.09×10-3，但這種穩(wěn)定的突變率也會(huì)發(fā)生變動(dòng)，如DXD8378和DXS10011。

X-STR在X染色體上被人為劃分為四個(gè)連鎖群，目前，國(guó)際上通用的商品化試劑盒主要有Mentype Argus X-UL、Mentype Argus X-8、Argus X-12）。這些試劑盒包含的STR主要是四個(gè)連鎖群內(nèi)具有高度多態(tài)性的位點(diǎn)。在法醫(yī)DNA分析的效能上，由于在后兩類試劑盒中所選取的核心X-STR在4個(gè)連鎖群相互之間的距離低于0.5cM，重組率均小于0.5%[11]，可依單倍型進(jìn)行法醫(yī)學(xué)參數(shù)的估算，故使用較廣泛。張素華等[12]使用Mentype Argus X-8試劑盒在親子鑒定案件中獲得相對(duì)可靠的排除信息，這與常染色體結(jié)論一致。但也有文獻(xiàn)[11]稱Mentype Argus X-8試劑盒在解決共有的X染色體來(lái)源于母親的同胞姐妹認(rèn)親時(shí)整體效能有待加強(qiáng)。Picornell等[13]對(duì)非洲人群應(yīng)用Argus X-12試劑盒，獲得了緊密連鎖的X-STR位點(diǎn)的單倍型數(shù)據(jù)和各法醫(yī)學(xué)參數(shù)，顯示其高度的信息含量。而文獻(xiàn)[14]報(bào)道利用Mentype Argus X-12試劑盒進(jìn)行個(gè)人識(shí)別和親子鑒定時(shí)，累積MEC和累積PD值分別為 0.99999999和高于0.99999999，較Mentype Argus X-8試劑盒有了法醫(yī)學(xué)效能上的提高，但總體看來(lái)在不同人群中仍存在遺傳學(xué)差異。應(yīng)用Argus X-12試劑盒對(duì)中國(guó)廣東人群[15]、德國(guó)人群[16]、摩洛哥人群[17]、匈牙利人群[18-19]、葡萄牙人群[20]等地區(qū)進(jìn)行了遺傳學(xué)調(diào)查，根據(jù)其調(diào)查數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)Argus X-12中的12個(gè)XSTR位點(diǎn)在中國(guó)人群與歐洲、非洲人群都有顯著差異。另外，GEP-ISFG[21]研制的X-Decaplex試劑盒包含10個(gè)X-STR，具有較高的平均排除概率，適用于法醫(yī)實(shí)踐和親子鑒定案件。Gusm?o等[22]也報(bào)道了30個(gè)實(shí)驗(yàn)室對(duì)X-Decaplex試劑盒的評(píng)估結(jié)果，證明了該試劑盒的法醫(yī)學(xué)實(shí)用性。關(guān)于各人群一些常用X-STR基因座的群體遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，可參考Szibor等建立的X-STR 網(wǎng)站 http：//www.chrx-str.org/。

2 X染色體單核苷酸多態(tài)性

目前HapMap網(wǎng)站已報(bào)道的中國(guó)漢族人群全基因組SNP位點(diǎn)為4，949，806個(gè)，其中X染色體上為144，678個(gè)。目前在對(duì)X-SNP的研究中，已有一些群體 遺 傳 學(xué) 數(shù) 據(jù) 的 發(fā) 布 。 Tomas[23]、Pereira[24]、Katoh[25]、Zarrabeitia[26]、Wang[27]等分別報(bào)道了地中海地區(qū)、葡萄牙、蒙古、西班牙和日本等地區(qū)人群的一些X-SNP的群體遺傳學(xué)數(shù)據(jù)。然而，從Hapmap數(shù)據(jù)庫(kù)和SNP數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)發(fā)現(xiàn)其中有10個(gè)SNP位點(diǎn) （rs1229078、rs1544545、rs4442270、rs12849634、rs611711、rs20386、rs20362、rs363754、rs363780、rs363759）在中國(guó)人群中的多態(tài)性并不理想[28]。

由于X-SNP受遺傳漂變和人群結(jié)構(gòu)的影響較為顯著，其遺傳可變性較常染色體高5%[29]。Casto等[30]通過(guò)人類多態(tài)性研究中心對(duì)16 297個(gè)連鎖X-SNP分型的結(jié)果分析，認(rèn)為X染色體遺傳可變性并不是一種例外而是一種規(guī)律。目前尚無(wú)X-SNP應(yīng)用于法醫(yī)個(gè)人識(shí)別的報(bào)道，但對(duì)于解決移民和復(fù)雜親權(quán)案件已有相關(guān)描述。Tomas等[31-32]建立的25個(gè)X-SNP復(fù)合體系在對(duì)復(fù)雜移民關(guān)系案件進(jìn)行鑒定時(shí)，將52個(gè)常染色體SNP、VNTR和ID試劑盒的檢測(cè)結(jié)果作為參考，驗(yàn)證此25個(gè)X-SNP復(fù)合體系的法醫(yī)學(xué)效能，證實(shí)可利用此體系實(shí)現(xiàn)排除父權(quán)的目的。2007年，Zarrabeitia等[26]聯(lián)合應(yīng)用6個(gè)X-STR和10個(gè)X-SNP位點(diǎn)對(duì)兩個(gè)人群進(jìn)行遺傳調(diào)查并針對(duì)親權(quán)鑒定案件比較各法醫(yī)學(xué)參數(shù)，證明10個(gè)X-SNP位點(diǎn)的排除概率與個(gè)人識(shí)別能力稍低于6個(gè)X-STR的評(píng)價(jià)效能。國(guó)內(nèi)司法部司法鑒定科學(xué)技術(shù)研究所與上海復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院合作從公共信息庫(kù)初步篩選得到167個(gè)X-SNP位點(diǎn)，利用SNPlex平臺(tái)分型檢測(cè)48個(gè)優(yōu)選的X-SNP位點(diǎn)，通過(guò)遺傳多態(tài)性的研究，結(jié)合復(fù)雜親權(quán)案件，評(píng)價(jià)48個(gè)優(yōu)選的X-SNP位點(diǎn)的法醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值[33]。

3 X染色體插入/缺失多態(tài)性

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)人類基因組中分布有大量的插入/缺失多態(tài)性（insertion/deletion polymorphisms，Indels），平均每7.2kb就有一個(gè)Indel，在數(shù)目上僅次于SNP，目前已發(fā)現(xiàn)的Indels達(dá)幾百萬(wàn)個(gè)[34]。2002年，Weber等[35]對(duì)BAC克隆全程重復(fù)測(cè)序獲得了2000個(gè)Indels，并與大猩猩比對(duì)，尋找驗(yàn)證祖先等位基因。2006年，美國(guó)學(xué)者M(jìn)ill等[34]首次大規(guī)模進(jìn)行Indels的研究，認(rèn)為Indels數(shù)目繁多且遍布全基因組，在研究415，436個(gè)Indels后將其分組為：重復(fù)表達(dá)、轉(zhuǎn)錄插入和串聯(lián)重復(fù)Indels。

Indels為二等位基因，具有插入或缺失兩種等位基因，三種基因型，分型簡(jiǎn)單。Indels片段短，容易獲得較短的擴(kuò)增片段，適用于高度降解檢材的DNA分析。Indels兩等位基因長(zhǎng)度差異一般在2～16nt間，最大的差異為55nt，并且研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)、短等位基因長(zhǎng)度差異越顯著的，可以在人群中檢測(cè)到的Indels數(shù)目越少[35]。此外，Indels的等位基因?yàn)镈NA長(zhǎng)度差異，可以應(yīng)用分析STR的片段分析方法進(jìn)行分析，較SNP的分析方法更為簡(jiǎn)便。Indels較STR突變率低。所以，Indels集合了STR與SNP遺傳標(biāo)記的優(yōu)點(diǎn)，日益受到法醫(yī)學(xué)家的關(guān)注。

Pereira等[36]應(yīng)用Indels對(duì)骨骼遺骸及石蠟包埋組織進(jìn)行分型，得到清晰的分型圖譜，將Indels作為法醫(yī)學(xué)鑒定的一種手段。目前，德國(guó)QIAGEN公司開(kāi)發(fā)了一款名為DIPplex的試劑盒，包含30個(gè)獨(dú)立的常染色體Indels，法國(guó)學(xué)者Hollard等首次報(bào)道了應(yīng)用此試劑盒鑒定古DNA，證實(shí)了Indels在降解DNA中的的優(yōu)勢(shì)；在一些親緣關(guān)系案件中，該試劑盒也顯示了其較高的信息量和成功率[37]。捷克學(xué)者應(yīng)用此試劑盒對(duì)55個(gè)無(wú)關(guān)個(gè)體和11個(gè)三聯(lián)體親子鑒定進(jìn)行效能上的驗(yàn)證評(píng)估，其累積個(gè)人識(shí)別率和累積父權(quán)指數(shù)分別為99.9999%和21，000，證明Indels標(biāo)記組成的DIPplex試劑盒可以作為親權(quán)鑒定中STR的一個(gè)有效補(bǔ)充手段[38]。

Santos等[39-41]對(duì)X-Indels進(jìn)行了系列研究，篩選了位點(diǎn)間最大物理距離不超過(guò)250Kb的33個(gè)XIndels位點(diǎn)作為研究對(duì)象，這些X-Indels在人群中的平均雜合度大于30%，且兩等位基因間差別變化在2～30bp之間。該研究也對(duì)X染色體上“連鎖域”進(jìn)行了探討，以Zhu等[42]建議的基因座之間物理距離最大不超過(guò)250Kb為標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)“連鎖域”研究X-Indels連鎖不平衡的物理距離，認(rèn)為基本物理距離為50Kb。Freitas等對(duì)發(fā)生連鎖的X-Indels的單倍型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，認(rèn)為X-Indels可以作為一種X-STR的取代工具，在缺乏父親的單親案件和由于突變?cè)斐傻拿系聽(tīng)栠z傳不一致案件中發(fā)揮作用。

德國(guó)學(xué)者Edelmann[43]在研究X染色體著絲粒的STR遺傳標(biāo)記時(shí)，發(fā)現(xiàn)DXS10063存在一個(gè)18個(gè)核苷酸長(zhǎng)的堿基插入，采用一條正向引物和兩條反向引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增，檢測(cè)到6個(gè)短等位基因和13個(gè)長(zhǎng)等位基因，所得等位基因在四個(gè)不同人群中均有不同的等位基因頻率分布。該實(shí)驗(yàn)室又選取了26個(gè)XIndels構(gòu)建5個(gè)復(fù)合擴(kuò)增體系，對(duì)100個(gè)已證實(shí)父權(quán)的父女家系進(jìn)行論證，獲得了精確有效的結(jié)論并證實(shí)其對(duì)分析降解檢材的優(yōu)越性[44]。Nagai等[45]報(bào)道在DXS10146和DXS10147的核心序列下游的側(cè)翼序列存在Indels，并分析了這兩個(gè)位點(diǎn)出現(xiàn)Indels的規(guī)律。文獻(xiàn)[16]報(bào)道了在德國(guó)、日本、加納地區(qū)發(fā)現(xiàn)的位于DXS10135下游側(cè)翼序列的缺失多態(tài)性，HPRTB下游側(cè)翼序列的缺失多態(tài)性以及復(fù)雜重復(fù)序列DXS10134偏離基序的三個(gè)A堿基的缺失。

4 連鎖平衡與連鎖不平衡

在法醫(yī)學(xué)個(gè)人識(shí)別和親子鑒定中，常常要進(jìn)行多個(gè)遺傳標(biāo)記的分析。當(dāng)使用多個(gè)遺傳標(biāo)記時(shí)，就必須要考慮到連鎖平衡和連鎖不平衡。當(dāng)考察兩個(gè)或多個(gè)基因座時(shí)，由親代傳遞給后代的各種等位基因的頻率與自由組合的理論頻率相符，即按照孟德?tīng)栯S機(jī)自由組合的遺傳規(guī)律，呈不連鎖遺傳的現(xiàn)象就是連鎖平衡（Linkage Equilibrium，LE）。在研究中處于連鎖平衡的相互獨(dú)立的位點(diǎn)可應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)中的乘積定律來(lái)計(jì)算累積概率。而在遺傳過(guò)程中，如果不同基因座位的等位基因沒(méi)有按照孟德?tīng)栯S機(jī)自由組合規(guī)律，而是不同位點(diǎn)內(nèi)的某些等位基因相互組合成一個(gè)單倍型，并呈一定平率連鎖遺傳下去，這就是連鎖不平衡現(xiàn)象（Linkage Disequilibrium，LD）。

單倍型，是指在同一染色體上進(jìn)行共同遺傳的多個(gè)基因座上等位基因的組合。由于男性只有一條X染色體，其單倍型只傳遞給其生物學(xué)女兒，女性有兩條X染色體，在減數(shù)分裂時(shí)極易發(fā)生等位基因依賴性傳遞，即緊密連鎖的基因座上的等位基因會(huì)作為一個(gè)整體，以單倍型的形式遺傳給后代。若用等位基因頻率而不是單倍型頻率計(jì)算，會(huì)導(dǎo)致父權(quán)指數(shù)的偏差[46]。

在解決親權(quán)鑒定時(shí)應(yīng)用緊密連鎖的X-STR，通過(guò)穩(wěn)定的單倍型頻率可獲得更高的法醫(yī)排除效能[47]。理論上說(shuō)，人群中連鎖不平衡強(qiáng)度會(huì)隨著時(shí)間和重組距離的增加而減弱，但事實(shí)上對(duì)于物理距離較短的連鎖不平衡，可能存在隨機(jī)因素的作用。因而在進(jìn)行STR連鎖不平衡估計(jì)時(shí)，不能一概認(rèn)為基因座物理距離相鄰即意味著位點(diǎn)間連鎖。雖然有不少數(shù)據(jù)顯示隨著距離的增加連鎖不平衡有減弱趨勢(shì)，但物理距離靠得很近的基因座之間并非總呈現(xiàn)出連鎖不平衡[48]；相反，亦有數(shù)據(jù)顯示對(duì)于物理距離相當(dāng)遠(yuǎn)的遺傳標(biāo)記也存在連鎖不平衡[49]。這提示在進(jìn)行法醫(yī)學(xué)效能評(píng)估之前必須要檢測(cè)連鎖不平衡。

在連鎖不平衡的度量上，不同軟件計(jì)算連鎖不平衡的方法也不同，目前通用的評(píng)估連鎖不平衡的軟件主要應(yīng)用了擬合優(yōu)度檢驗(yàn)P值、對(duì)數(shù)優(yōu)勢(shì)記分法、EM算法、bayes定律法則等，也有軟件將EM法與bayes合用，各種方法評(píng)估準(zhǔn)則也不盡相同。而最為常用的方法為D'和r2，當(dāng)D'與r2為 0時(shí)，提示連鎖平衡；當(dāng)D'與r2為1時(shí)，提示連鎖不平衡。在這里，D'可以看成是一個(gè)和頻率無(wú)關(guān)的度量，當(dāng)在檢測(cè)位點(diǎn)間觀察不到任何重組事件的時(shí)候取得最大值1。r2則是一個(gè)和頻率有關(guān)的度量。盡管這在多個(gè)基因座進(jìn)行度量時(shí)會(huì)有取值范圍等信息上的缺陷，但仍具有極大價(jià)值。

在人類的基因組中，許多原因都能導(dǎo)致連鎖不平衡狀態(tài)的產(chǎn)生，包括隨機(jī)遺傳漂變、奠基者效應(yīng)、瓶頸效應(yīng)、突變等。有文獻(xiàn)[46]稱遺傳距離、連鎖狀態(tài)及分型基因座之間的真實(shí)重組率，在分型STR和穩(wěn)定存在的單倍型間、遺傳圖譜間距的用途上有很大爭(zhēng)議。同時(shí)，也有學(xué)者認(rèn)為[50]，目前尚無(wú)直接實(shí)驗(yàn)證據(jù)可以證實(shí)每對(duì)X-STR位點(diǎn)間的真實(shí)重組率。所有的證據(jù)都來(lái)自于對(duì)遺傳距離和/或不同人群基因座附近的SNP的相關(guān)研究，這種對(duì)X-STR突變的有限信息假設(shè)有考慮連鎖錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。因此還不能準(zhǔn)確推斷以單倍型評(píng)估X-STR在復(fù)雜親權(quán)鑒定中的分辨率，如某些證實(shí)連鎖的基因座事實(shí)上存在弱或部分連鎖，并不構(gòu)成真正意義上的穩(wěn)定單倍型。

Tillmar等[46]基于貝葉斯定理和對(duì)數(shù)法建立了一種數(shù)學(xué)模型，通過(guò)家系研究連鎖問(wèn)題，并以Haldane繪圖函數(shù)用遺傳距離來(lái)直觀的表達(dá)重組分?jǐn)?shù)。同樣的方法，Pamjav等[51]對(duì)匈牙利人群應(yīng)用Mentype Argus X-12試劑盒進(jìn)行三代家系的研究，也發(fā)現(xiàn)雖然第三連鎖群與第四連鎖群在Haldane繪圖中物理距離僅為16Mb，但其重組率的觀察值卻遠(yuǎn)高于期望值，正說(shuō)明這段區(qū)域可能是個(gè)重組熱點(diǎn)（Recombination hotspot），而此結(jié)果亦與 Hering[52]、Inturri等[53]一致。

5 X染色體遺傳標(biāo)記的法醫(yī)學(xué)意義

X染色體在等位基因的傳遞上表現(xiàn)為交叉遺傳和性連鎖遺傳。母親可隨機(jī)將其X染色體上的等位基因遺傳給其子女，父親X染色體上的等位基因則只能傳遞給其女兒。正是由于X染色體的特殊遺傳方式?jīng)Q定了其在解決某些案件中的重要作用。由于男性染色體為XY，女性染色體為XX，在電泳分型中X染色體遺傳標(biāo)記男性出現(xiàn)一條帶，某些女性個(gè)體出現(xiàn)兩條帶，因此，可應(yīng)用X染色體遺傳標(biāo)記進(jìn)行性別鑒定[54]。

在人群中，X染色體的數(shù)量是常染色體數(shù)量的3/4，并且在女性個(gè)體中的重組率卻是常染色體的一半[55]，而重組率的減少允許X-Markers存在更多LD的區(qū)域；同時(shí)X染色體在男性中可以直觀精確的計(jì)算單倍型，由于X染色體特殊的遺傳方式，在解決父女單親、母子單親，缺乏父母的全/半胞胎以及祖孫隔代認(rèn)親案件中，可以作為常染色體遺傳標(biāo)記的有力輔助手段。但需要注意的是，無(wú)論X染色體遺傳標(biāo)記系統(tǒng)效能有多高，最終也不能做認(rèn)定結(jié)論。而且由于染色體畸形個(gè)體的存在，使得X染色體遺傳標(biāo)記在解決復(fù)雜親緣鑒定中需謹(jǐn)慎應(yīng)用。文獻(xiàn)[5]曾報(bào)道在進(jìn)行群體遺傳學(xué)調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)染色體畸形，在芬蘭人群中發(fā)現(xiàn)一個(gè)女性核型為X三體綜合征triple-X syndrome（XXX），而一個(gè)男性核型為克氏綜合征Klinefelter syndrome（XXY）；無(wú)獨(dú)有偶，柳燕等[56]報(bào)道了關(guān)于先天性嵌合體親權(quán)鑒定的2個(gè)案件（包括父母），用常染色體STR得到在同一位點(diǎn)存在多于2個(gè)的等位基因，提示此種嵌合為整體生物進(jìn)程上的嵌合。在第一個(gè)案件的男子分型中，同一X-STR位點(diǎn)出現(xiàn)了父源X染色體等位基因；而在第二個(gè)案件的男子分型中，同一X-STR位點(diǎn)未出現(xiàn)父源X染色體等位基因，母源的兩個(gè)X染色體等位基因卻同時(shí)檢出，并且以上兩個(gè)案件中來(lái)源于父親的Y染色體等位基因正常存在。分析原因可能是存在于精卵結(jié)合時(shí)的雙胞胎互相融合造成的，但無(wú)論如何，在進(jìn)行法醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中，這都有可能會(huì)造成誤判。

6 X染色體遺傳標(biāo)記的臨床意義

X染色體特異性遺傳標(biāo)記的多態(tài)性有助于分析個(gè)體的表型差異、群體或個(gè)體間對(duì)疾病，特別是復(fù)雜疾病的易感性及對(duì)環(huán)境因子作出的反應(yīng)，因此，X染色體特異性遺傳標(biāo)記已受到臨床工作者越來(lái)越多的重視。

Vauhkonen.H等[57]應(yīng)用腫瘤不穩(wěn)定微衛(wèi)星模型，對(duì)芬蘭103例無(wú)關(guān)個(gè)體，針對(duì)基因座ARA、DXS7423、DXS8377及DXS101在胃癌、直腸癌等發(fā)生等位基因突變情況進(jìn)行研究，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)所研究基因座等位基因的多態(tài)性分布與研究胃腸癌存在顯著性關(guān)聯(lián)。這提示，該模型研究的四個(gè)基因座的等位基因分布，對(duì)部分MSI-H腫瘤在芬蘭人群中的疾病預(yù)診斷有一定價(jià)值。DXS16是以AC為核心序列的高多態(tài)性基因座，除可應(yīng)用于基因定位，還可通過(guò)連鎖分析進(jìn)行基因診斷[58]。高超等[59]研究發(fā)現(xiàn)，DXS16對(duì)于X連鎖遲發(fā)性脊椎骨骺發(fā)育不良的基因診斷具有很高的實(shí)用價(jià)值。

有學(xué)者[60-61]利用5羥色胺受體1A及色氨酸羥化酶2基因內(nèi)的SNP位點(diǎn)多態(tài)性信息，對(duì)中國(guó)北方健康人群和偏執(zhí)型精神分裂癥患者進(jìn)行對(duì)照研究，并指出SNP位點(diǎn)rs113195492的等位基因G和-703G/T的等位基因G可能為該病的易感基因，這提示SNP位點(diǎn)在偏執(zhí)型精神分裂癥的診斷和鑒定中起一定指示作用。在腫瘤-正常組織的鑒定中，InDel位點(diǎn)也可發(fā)揮重要的作用。近年來(lái)，有學(xué)者報(bào)道了使用35個(gè)InDel位點(diǎn)對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤組織及正常組織分別進(jìn)行分型檢測(cè)，通過(guò)分型結(jié)果判斷腫瘤在該位點(diǎn)的變異類型，同時(shí)與Identifiler系統(tǒng)獲得的結(jié)果對(duì)比，發(fā)現(xiàn)前者穩(wěn)定性顯著高于后者，這說(shuō)明在腫瘤-正常組織的鑒別中，InDel位點(diǎn)可作為Identifiler系統(tǒng)的良好候補(bǔ)[62]。然而，X-indel標(biāo)記在遺傳性疾病中的研究目前還未有報(bào)道。

7 展望

隨著復(fù)雜親緣關(guān)系鑒定案件種類和數(shù)量的增加，X染色體遺傳標(biāo)記因其獨(dú)特的不可替代的應(yīng)用價(jià)值，越來(lái)越受到法醫(yī)學(xué)家的關(guān)注和重視。但目前仍有許多工作需要繼續(xù)深入：（1）與常染色體和Y染色體遺傳標(biāo)記相比，群體遺傳學(xué)數(shù)據(jù)較少，有待進(jìn)一步補(bǔ)充完善；（2）遺傳標(biāo)記的數(shù)目較少，有待開(kāi)發(fā)更多的X-STR、X-SNP、X-indel標(biāo)記，并驗(yàn)證其法醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值；（3）明確各遺傳標(biāo)記之間的連鎖平衡或連鎖不平衡狀態(tài)，針對(duì)不同案件性質(zhì)，設(shè)計(jì)不同的試劑盒。

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