維生素E 在妊娠過(guò)程中的作用

郎 楠 張樹(shù)成 賀 斌 武 斌 王 寧 勾俊潔 王介東，*

1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院(100730);2.國(guó)家人口計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所

1922年Evans和Bishop首次發(fā)現(xiàn)一種脂溶性膳食因子對(duì)大鼠的正常繁育必不可少［1］，后來(lái)這種因子被命名為維生素E。由于在生殖過(guò)程中起非常重要的作用，維生素E又稱為生育酚，妊娠過(guò)程中缺乏維生素E可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、先兆子癇和胎兒生長(zhǎng)受限［2］。其作為一種與生殖相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)因子，有研究發(fā)現(xiàn)它參與植入過(guò)程和胎盤(pán)形成過(guò)程，但是作用的確切時(shí)間和機(jī)制尚不清楚，仍需要進(jìn)一步研究探討。

1 維生素E的結(jié)構(gòu)及作用

維生素E由8個(gè)異構(gòu)體組成，分別是α-、β-、γ-、δ-生育酚和α-、β-、γ-、δ-生育三烯酸。維生素E在體內(nèi)主要起抗氧化作用，防止細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸過(guò)氧化，進(jìn)而保持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性［3，4］。維生素E對(duì)維持免疫系統(tǒng)的正常功能是必需的，也能調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和基因的表達(dá)［5～8］。其吸收、轉(zhuǎn)移和分布與脂質(zhì)密不可分［9，10］。迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)維生素E的受體，對(duì)于維生素E如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)行使其功能的確切路徑尚不清楚。

2 在妊娠過(guò)程中維生素E轉(zhuǎn)移的生化特征

胎兒在子宮中的發(fā)育有賴于胎盤(pán)從母體中獲得營(yíng)養(yǎng)，因此胎盤(pán)在胎兒的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)方面起重要的作用。體外實(shí)驗(yàn)證明維生素E穿過(guò)正常胎盤(pán)的速度很慢，只有L-葡萄糖的1/10［11］。但到目前為止，涉及維生素E穿過(guò)胎盤(pán)的機(jī)制尚不清楚，可能與脂蛋白的代謝有關(guān)。人類胎盤(pán)細(xì)胞利用母源脂蛋白，而低密度脂蛋白受體、極低密度脂蛋白受體、清道夫受體SR-BI 和脂蛋白脂肪酶都出現(xiàn)在胎盤(pán)細(xì)胞中，這些涉及母源脂蛋白吸收的分子也能協(xié)助與脂蛋白相結(jié)合的維生素E進(jìn)入胎盤(pán)細(xì)胞，進(jìn)而使維生素E在胎盤(pán)細(xì)胞中行使其功能。

α-生育酚轉(zhuǎn)移蛋白(α-TTP)是維生素E的轉(zhuǎn)移蛋白，最先在肝臟組織中被發(fā)現(xiàn)。α-TTP將維生素E轉(zhuǎn)移到極低密度脂蛋白中，從而提高血漿中維生素E的含量，因此α-TTP的表達(dá)與維生素E在人體中的濃度密切相關(guān)。妊娠早期α-TTP出現(xiàn)于子宮內(nèi)膜的上皮細(xì)胞和蛻膜化的間質(zhì)細(xì)胞中，說(shuō)明在妊娠早期維生素E可能參與子宮內(nèi)膜的蛻膜化過(guò)程［12，13］。妊娠中期 α-TTP出現(xiàn)在人的胎盤(pán)中，提示α-TTP可能參與了維生素E的母胎傳遞，為維持胚胎中有效維生素E水平起到了重要作用［14］。α-TTP在孕晚期胎盤(pán)中出現(xiàn)不僅是為了維持胚胎中有效的維生素E濃度，胎兒在妊娠后期亦開(kāi)始積累維生素E。與肝臟相比，胎盤(pán)對(duì)維生素E有更獨(dú)特的吸收偏好，更易選擇自然界存在的維生素E形式而不是合成型的維生素E。人的胎盤(pán)-胎兒?jiǎn)挝?、胎兒的肝臟和母體的器官相比，也更易選擇天然形式的維生素E。在妊娠的過(guò)程中α-TTP的表達(dá)增加提示母體和胎兒都需要維生素E。

3 維生素E在妊娠中的作用

3.1 維生素E在妊娠早期的作用

目前關(guān)于維生素E在妊娠早期的作用尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)在體外受精的過(guò)程中，卵泡中的維生素E水平和胚胎碎片的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)［15］。在植入過(guò)程中，適宜的子宮內(nèi)膜厚度有利于胚胎著床。如果子宮內(nèi)膜太薄，即使使用輔助生殖技術(shù)也很難受孕。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用維生素E和己酮可可堿8個(gè)月后，73.7%的婦女子宮內(nèi)膜厚度增加，使用輔助生殖技術(shù)后40%的婦女受孕［16］。α-TTP在人和嚙齒類動(dòng)物的子宮內(nèi)膜蛻膜化間質(zhì)細(xì)胞中的定位間接說(shuō)明維生素E參與子宮內(nèi)膜的蛻膜化過(guò)程［12，13］。母體維生素E的狀態(tài)可能是妊娠早期胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的決定因素［17］。這些研究均提示維生素E參與妊娠早期過(guò)程。

3.2 維生素E在妊娠中期的作用

在妊娠中期胎盤(pán)建立的過(guò)程中，胎盤(pán)的快速生長(zhǎng)會(huì)產(chǎn)生大量的代謝副產(chǎn)物—活性氧(ROS)，當(dāng)ROS過(guò)量產(chǎn)生超過(guò)了體內(nèi)抗氧化劑的清除速度時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致氧化壓，損傷細(xì)胞和組織。而抗氧化劑維生素E可以清除多余的ROS，從而保證胎盤(pán)的正常生長(zhǎng)和發(fā)育。此外，研究發(fā)現(xiàn)在正常妊娠中期，血漿中α-生育酚的濃度增加，但在異常妊娠過(guò)程中，血漿中α-生育酚的濃度低于相應(yīng)的妊娠時(shí)期［18］。這說(shuō)明維生素E在正常妊娠過(guò)程中起重要作用，較低濃度的維生素E對(duì)于妊娠過(guò)程是有害的。α-TTP在胎盤(pán)中表達(dá)則說(shuō)明α-TTP調(diào)節(jié)維生素E穿過(guò)胎盤(pán)屏障，進(jìn)而滿足胎盤(pán)對(duì)維生素E的需求［14］，從而保證胎盤(pán)的正常發(fā)育過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良大鼠在妊娠后產(chǎn)下的仔鼠腎臟功能有損傷，補(bǔ)充維生素E可以修復(fù)胎鼠腎臟結(jié)構(gòu)的異常發(fā)育［19］。可見(jiàn)在妊娠過(guò)程中維生素E濃度的升高是為了滿足胎盤(pán)和胎兒快速生長(zhǎng)和發(fā)育的需要。

人類α-TTP基因突變會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的維生素E缺乏，通過(guò)α-TTP基因敲除小鼠可以重現(xiàn)維生素E缺乏這一病癥。α-TTP基因敲除小鼠的血漿中維生素E濃度很低，妊娠雌鼠由于滋養(yǎng)層細(xì)胞減少而導(dǎo)致妊娠中期胎鼠死亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)維生素E對(duì)于小鼠迷路區(qū)域合體滋養(yǎng)層細(xì)胞的變異是非常重要的，這是導(dǎo)致α-TTP基因敲除小鼠妊娠中期胎鼠死亡的直接原因［20］，提示維生素E可能在胎盤(pán)的形成過(guò)程中是必需的。

3.3 維生素E在妊娠晚期的作用

研究發(fā)現(xiàn)血漿中高濃度的α-生育酚和β-生育酚與早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，但高濃度的γ-生育酚與其風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［21］。在妊娠晚期補(bǔ)充維生素E可以增加白介素(IL)-6和IL-8水平，抑制腫瘤壞死因子α(TNFα)mRNA的水平，從而增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)mRNA的水平和胎盤(pán)血管網(wǎng)絡(luò)的血管新生［22，23］。但是給妊娠晚期的母羊補(bǔ)充維生素 E后，其妊娠結(jié)局與對(duì)照組未見(jiàn)差異［24］。此外，當(dāng)母體暴露于多環(huán)芳烴時(shí)，胎兒體內(nèi)的維生素E可以保護(hù)和預(yù)防多環(huán)芳烴相關(guān)的DNA損失和潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)［25］，從而保護(hù)胎兒的正常生長(zhǎng)發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)分娩的類型和妊娠前的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與初乳中維生素E的濃度相關(guān)［26］。

維生素E對(duì)于妊娠過(guò)程是必需的，在妊娠過(guò)程中母體血漿中維生素E的濃度顯著增加。缺乏維生素E會(huì)影響胚胎的植入和胎盤(pán)的形成，從而導(dǎo)致流產(chǎn)和早產(chǎn)。但對(duì)于是否需要給妊娠婦女補(bǔ)充維生素E則沒(méi)有一致性的結(jié)果。原因可能是維生素E是一種微量元素，正常人體內(nèi)一般不缺乏維生素E，若補(bǔ)充過(guò)多可能適得其反［27］。

4 維生素E和先兆子癇

先兆子癇是一種妊娠24周后，出現(xiàn)水腫、高血壓、蛋白尿，并兼有頭痛、眩暈、嘔吐、上腹不適、視力障礙或血壓收縮壓 ＞160mmHg(1mmHg=0.133kPa)的疾病，在所有與妊娠相關(guān)的并發(fā)癥中，其發(fā)病率和死亡率最高。一些研究結(jié)果顯示在血壓正常的妊娠婦女中，維生素E的濃度高于中度或重度的先兆子癇患者，提示血液中維生素E濃度可以作為預(yù)測(cè)先兆子癇的標(biāo)識(shí)物［28，29］。但也有研究卻得出了相反的結(jié)果［30］。盡管脂質(zhì)過(guò)氧化和抗氧化能力的降低是先兆子癇的特征，但沒(méi)有一致的研究結(jié)果證明先兆子癇與脂質(zhì)過(guò)氧化直接相關(guān)。一些研究人員開(kāi)始研究補(bǔ)充抗氧化劑對(duì)先兆子癇的作用。小樣本研究已經(jīng)顯示補(bǔ)給維生素C和維生素E能降低先兆子癇的發(fā)病率［31］，也有臨床研究證實(shí)補(bǔ)給維生素C和維生素E能預(yù)防先兆子癇［32］。但一些大樣本的研究結(jié)果表明補(bǔ)充維生素C和維生素E不僅未能降低先兆子癇的發(fā)病率，反而增加了先兆子癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［33～35］，并且增加了低體重兒的比率。因此，使用高劑量的抗氧化物似乎又不利于妊娠。這些補(bǔ)充維生素C和維生素E的差異結(jié)果可能與維生素E的生物利用率不同，維生素E調(diào)節(jié)的信號(hào)通路差異以及食物中補(bǔ)充的維生素E的形式不同有關(guān)。此外在以往的維生素E補(bǔ)充研究中，血液中的維生素E水平也是不確定的，這些可能都是導(dǎo)致研究結(jié)果差異的原因。所以目前對(duì)于在妊娠過(guò)程中是否需要補(bǔ)充維生素E尚存在一定爭(zhēng)議。

5 結(jié)論

維生素E是人體內(nèi)所必需的微量元素之一，在正常的生理過(guò)程中起重要作用。維生素E的發(fā)現(xiàn)過(guò)程決定了其在正常的生殖過(guò)程中起非常重要的作用，同時(shí)后續(xù)的研究也證明了這一點(diǎn)。維生素E可能參與整個(gè)生殖過(guò)程，如排卵、植入和胎盤(pán)形成過(guò)程等，缺乏維生素E可能導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)或早產(chǎn)。雖然維生素E在生殖過(guò)程中作用的研究有一定進(jìn)展，但尚需進(jìn)一步探討。

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