應(yīng)用飛行時(shí)間質(zhì)譜測(cè)定食品中多種真菌毒素的研究進(jìn)展

張曉波，黃麗英，陳萬(wàn)勤，陳小珍，曹 慧，莫衛(wèi)民

(1.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程與材料學(xué)院，浙江杭州 310014;2.浙江省質(zhì)量檢測(cè)科學(xué)研究院，浙江杭州 310013)

真菌毒素 (mycotoxin)也稱霉菌毒素，是由產(chǎn)毒真菌在適宜的環(huán)境條件下產(chǎn)生的有毒代謝產(chǎn)物［1］。目前已發(fā)現(xiàn)的真菌毒素大約有300～400種［2］，廣泛存在于糧油等食品中。隨著食品安全問(wèn)題越來(lái)越受到重視，真菌毒素的研究亦逐漸被人們所關(guān)注。這些產(chǎn)毒真菌可污染原料、飼料，進(jìn)而污染食品，進(jìn)入人類生物鏈;同時(shí)在食品生產(chǎn)、加工和運(yùn)輸過(guò)程中都可能受到危害［3］。真菌毒素不僅能導(dǎo)致食品腐敗變質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)損失及品質(zhì)降低，還具有致癌、致畸、致突變和免疫抑制毒性［4］，對(duì)健康造成極大威脅。

目前比較常用的真菌毒素檢測(cè)技術(shù)有薄層色譜法 (TLC)、酶聯(lián)免疫 (ELISA)、液相色譜法(LC)、氣相色譜法 (GC)、液相質(zhì)譜法 (LC/MS)等。雖然各有其優(yōu)越性，但因同一食品可能受多種真菌毒素污染，一種真菌又可能產(chǎn)生多種毒素［5］，而食品基質(zhì)復(fù)雜、干擾組分多，使單極質(zhì)譜易出現(xiàn)假陽(yáng)性，故不能很好解決多種真菌毒素同時(shí)檢測(cè)的問(wèn)題。目前常采用液相色譜-三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜(LC-QQQ/MS)分析真菌毒素，其采用多反應(yīng)監(jiān)測(cè) (MRM)模式進(jìn)行檢測(cè)，但仍受分辨率、結(jié)構(gòu)模式和掃描速率等限制，適合少量化合物的準(zhǔn)確分析，不能滿足復(fù)雜基質(zhì)高通量快速篩查及精確定性分析的需求［6］。

飛行時(shí)間質(zhì)譜 (TOF-MS)是利用動(dòng)能相同而質(zhì)荷比不同的離子飛越既無(wú)磁場(chǎng)又無(wú)電場(chǎng)的離子漂移管，經(jīng)儀器記錄精確飛行時(shí)間，根據(jù)時(shí)間推算出速度，并利用動(dòng)能與質(zhì)量的關(guān)系推導(dǎo)出離子質(zhì)量，從而對(duì)物質(zhì)成分或結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析的方法［7-8］。TOFMS較其他質(zhì)譜而言有2方面優(yōu)勢(shì)。 (1)高分辨率。TOF-MS的分辨率在20 000 FWHM以上，可精確到小數(shù)點(diǎn)后4位，質(zhì)量準(zhǔn)確度在一定線性范圍內(nèi)可小于2×10-6，從而有利于分析母離子和碎片離子的元素組成［9-10］。 (2)全掃描，高通量［11］。TOF-MS利用質(zhì)荷比與時(shí)間的關(guān)系進(jìn)行質(zhì)量分析，絕大多數(shù)離子源產(chǎn)生的離子均可到達(dá)檢測(cè)器，都能快速顯示在一張圖譜上，質(zhì)量范圍寬。在這個(gè)過(guò)程中既省去了離子篩選過(guò)程，又不需要采用任何電流或電壓掃描，因此大大提高了離子傳輸效率，適合全掃描下高通量檢測(cè)。

TOF-MS的這些優(yōu)勢(shì)在農(nóng)藥殘留及獸藥殘留等食品安全分析中得到應(yīng)用。隨著對(duì)真菌毒素分離鑒定研究的深入，飛行時(shí)間質(zhì)譜也逐步應(yīng)用到真菌毒素的研究。為此，本文綜述了TOF-MS的不同離子源在真菌毒素方面的應(yīng)用，并對(duì)TOF-MS、四級(jí)桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜 (Q-TOF)和離子阱-飛行時(shí)間(IT-TOF)質(zhì)譜技術(shù)在真菌毒素方面的應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)。

1 比較不同的TOF-MS離子源檢測(cè)真菌毒素

不同的離子源適用于不同類型的樣品，目前適用于TOF-MS的離子源有電噴霧離子源 (ESI)、大氣壓化學(xué)電離源 (APCI)和大氣壓光致電離源(APPI)。

1.1 ESI離子源

ESI離子源是目前色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜中最常用的一種離子源，ESI屬軟電離技術(shù)，適用于強(qiáng)極性、熱不穩(wěn)定化合物。在TOF-MS同時(shí)檢測(cè)多種真菌毒素方面，ESI源最為常用，是真菌毒素檢測(cè)的首選離子源。

鄭翠梅等［12］報(bào)道了LC-ESI-TOF/MS同時(shí)檢測(cè)小麥和玉米中鐮刀菌、曲霉菌和青霉菌產(chǎn)生的13種真菌毒素，對(duì)比了在ESI+模式下和ESI-模式下13種真菌毒素響應(yīng)情況，發(fā)現(xiàn)脫氧雪腐鐮刀菌烯醇 (DON)、3-乙?；撗跹└牭毒┐?(3-ADON)和玉米赤霉烯酮在ESI-模式下有更高的靈敏度。由于正負(fù)離子模式頻繁轉(zhuǎn)換帶來(lái)的不穩(wěn)定性，而在正模式下也可滿足試驗(yàn)要求，故采用正離子模式檢測(cè)。試驗(yàn)考查了ESI源不同裂解電壓對(duì)離子豐度造成的影響，列舉了HT-2毒素隨著裂解電壓的增大，各種離子豐度的變化情況， ［M+NH4］+逐漸降低，而 ［M+Na］+逐漸升高。Sirhan等［13］使用Q-TOF-MS/MS在ESI源模式下對(duì)花生、玉米等44種食物樣品中的黃曲霉毒素B1，B2，G1，G2進(jìn)行同時(shí)檢測(cè)。在試驗(yàn)過(guò)程中考察了不同流動(dòng)相、有機(jī)相比例、流速、毛細(xì)管電壓、霧化器壓力和碎裂電壓等因素對(duì)離子化的影響，優(yōu)化了4種毒素同時(shí)檢測(cè)的條件。Senyuva等［14］利用無(wú)花果干培養(yǎng)真菌以獲得代謝物真菌毒素。在運(yùn)用LC/TOF-MS分析各種毒素時(shí)發(fā)現(xiàn)，所有化合物都在ESI源的作用下有響應(yīng)，如伏馬毒素、黃曲霉毒素、土震素等大都以 ［M+H］+的形式存在。試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，在所有影響ESI的參數(shù)中，碰撞誘導(dǎo)解離電壓對(duì)結(jié)果影響最大。在不改變其他參數(shù)的情況下，碰撞誘導(dǎo)解離電壓可在55～250 V范圍內(nèi)優(yōu)化，最小解離電壓在150 V，一般選擇55～220 V進(jìn)行試驗(yàn)效果較為理想。試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)赭曲霉毒A素對(duì)裂解電壓十分敏感。

1.2 APCI離子源

APCI離子源通過(guò)電暈針?lè)烹娛箍諝庵械闹行苑肿影l(fā)生電離產(chǎn)生帶電離子，這些離子與樣品分子進(jìn)行離子-分子反應(yīng)，使樣品分子離子化，適合于中等或小極性相對(duì)穩(wěn)定的小分子 (分子量小于1 000～2 000 u)化合物［15］。APCI源與 ESI源相比，最大的優(yōu)勢(shì)是中性或弱極性化合物有更好的靈敏度，極性和非極性溶劑都可使用，比ESI源能忍耐更高濃度的鹽和添加物［15］。到目前為止，關(guān)于多種毒素同時(shí)檢測(cè)的文獻(xiàn)報(bào)道中，ESI源最為常用，但其應(yīng)用于鐮刀毒素的效果不理想，特別是DON 及其共軛體。Zachariasova［16］利用 TOF-MS研究啤酒中的多種真菌毒素，在優(yōu)化色譜條件下，對(duì)比了APCI和ESI兩種離子源對(duì)32種真菌毒素離子化作用的影響。除赭曲霉毒素A和3-乙?；撗跹└牭毒┐纪?，其他鐮刀菌毒素在APCI離子源下的信號(hào)響應(yīng)值比ESI源強(qiáng)12倍，脫氧雪腐鐮刀菌烯醇增強(qiáng)10倍。鐮刀菌毒素的靈敏度提高的原因可能是APCI離子源模式能夠消除鈉鹽和鉀鹽的分子離子峰的影響。Tanaka等［17］對(duì)比了ESI和APCI離子源模式下13種真菌毒素的響應(yīng)，同樣發(fā)現(xiàn)鐮刀菌毒素在APCI下能獲得最佳響應(yīng)，故最終選擇APCI檢測(cè)真菌毒素。

1.3 APPI離子源

APPI離子源基于高頻氣流放電燈產(chǎn)生真空-紫外10～10.6 eV的光子，使大多數(shù)有機(jī)物 (大部分有機(jī)物第1電離點(diǎn)位IP=7～10 eV，水的IP=12.6 eV，甲醇的IP=10.8 eV，乙腈的IP=12.2 eV)離子化，離子化的 ［M］+.從水蒸汽或者質(zhì)子溶劑中得到H.后形成 ［M+H］+，其擅長(zhǎng)于低極性到中等極性化合物的高靈敏度電離分析［18］。Tanaka等［19］利用LC-APPI-TOF-MS分析了日本201批餅干樣品的雪腐鐮刀菌烯醇 (NIV)，DON，F(xiàn)X，3-ADON，HT-2，T-2，玉米赤霉烯酮等7種真菌毒素，對(duì)比了ESI源、APCI源和APPI源在檢測(cè)這些毒素方面的特點(diǎn)。ESI源對(duì)于3-ADON檢測(cè)靈敏度很高，定量下限達(dá)到1 pg，但基質(zhì)效應(yīng)也很強(qiáng)。APPI源研究NIV，DON，ZEN毒素時(shí)，能提供較優(yōu)的靈敏度，其檢出下限分別為1.8，2.5和1.3 pg。研究表明，與 ESI，APCI相比，APPI擁有較理想的線性范圍和靈敏度，基質(zhì)干擾弱和離子抑制作用小，對(duì)非極性化合物有著很高的靈敏度等特點(diǎn)。Takino［18］對(duì)比了 APCI與 APPI離子源在檢測(cè)蘋果汁中棒曲毒素的應(yīng)用，APPI在負(fù)源的模式下獲得 ［M-H］-m/z153的準(zhǔn)分子離子，而APCI獲得最強(qiáng)的 ［M］-m/z154信號(hào)和 ［M-H］-m/z153信號(hào)，兩者線性范圍與檢測(cè)限相近，有區(qū)別的是APPI的圖譜雜質(zhì)干擾更少。于1 d后檢測(cè)同樣的樣品，APPI的信號(hào)強(qiáng)度是原來(lái)的90%，而APCI只有原來(lái)的50%。目前APPI離子源在真菌毒素方面的報(bào)道還較少。

2 質(zhì)譜技術(shù)在真菌毒素方面的應(yīng)用

2.1 TOF 在快速篩選真菌毒素及代謝未知物方面的應(yīng)用

由于TOF-MS質(zhì)譜具有高分辨率，可獲得化合物的精確質(zhì)量數(shù)，為相似的未知化合物或離子篩查提供了較高的可信度和準(zhǔn)確度。

Tanaka等［17］用LC/TOF-MS測(cè)定糧食及其制品中的單端孢霉烯族毒素、黃曲霉毒素和玉米赤霉烯酮等3類13種真菌毒素。在質(zhì)量窗口寬度0.03 TH，100 ng·mL-1混標(biāo)濃度下，2個(gè)質(zhì)量數(shù)相差0.02 TH的雪腐鐮刀菌烯醇準(zhǔn)分子離子 ［M+NH4-H2O］+和 ［M］+在 TOF-MS高分辨質(zhì)譜中能得到很好的分辨，這在低分辨質(zhì)譜是做不到的。Bartok等［20］利用反相高效液相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜和離子阱質(zhì)譜研究伏馬毒素B1及其28種同分異構(gòu)體，在保留4.826～32.808 min內(nèi)獲得伏馬毒素B1及其同分異構(gòu)體，獲得的26個(gè)同分異構(gòu)體分子的精確質(zhì)量數(shù)與伏馬毒素B1的精確質(zhì)量數(shù)之差在0.1×10-6～1.7×10-6，其中有2個(gè)同分異構(gòu)體與伏馬毒素 B1相差在4.3×10-6和 -2.8×10-6。Bartok等［21］利用 ESI-IT-MS和 ESI-TOF-MS 研究了被鐮刀菌污染的谷物培養(yǎng)基，發(fā)現(xiàn)了3對(duì)同分異構(gòu)體，經(jīng)裂解和精確質(zhì)量數(shù)的分析，3對(duì)同分異構(gòu)體為伏馬毒素B1與脂肪酸，棕櫚酸和亞油酸酯化反應(yīng)的產(chǎn)物，其毒性、極性與伏馬毒素顯著不同，對(duì)毒素毒理學(xué)研究有重要意義。Vekiru等［22］采用LC/TOF-MS技術(shù)研究了經(jīng)酵母毛孢子菌轉(zhuǎn)化的玉米赤霉烯酮主要代謝產(chǎn)物，研究采用液相色譜對(duì)樣品進(jìn)行梯度洗脫使基質(zhì)和目標(biāo)物分離，在ESI-源模式下采用TOF-MS的全掃描檢測(cè)，在總離子流圖中提取相關(guān)的色譜峰，測(cè)得未知代謝物的保留時(shí)間和準(zhǔn)分子離子 (m/z351.1445)，再根據(jù)碎片離子峰的精確質(zhì)量數(shù)和運(yùn)用元素組成分析軟件，參考核磁譜圖，結(jié)合化合物的裂解規(guī)律，得到未知代謝物的元素組成為C18H24O7，代謝物分子量誤差為1.1×10-6。

2.2 Q-TOF及IT-TOF串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)在真菌毒素方面的應(yīng)用

隨著研究的細(xì)化和深入，加之食品樣品基質(zhì)的復(fù)雜性和真菌代謝產(chǎn)物的多樣性，造成了譜圖的復(fù)雜化，使用單級(jí)質(zhì)譜難以滿足試驗(yàn)要求，而QTOF、IT-TOF等串聯(lián)質(zhì)譜不僅可由譜圖中的母離子進(jìn)行鑒別，而且可通過(guò)一定的方式對(duì)碎片離子進(jìn)行細(xì)化鑒別［10］。

2.2.1 Q-TOF質(zhì)譜串聯(lián)在真菌毒素方面的應(yīng)用

Q-TOF質(zhì)譜是將四極桿質(zhì)譜與飛行時(shí)間質(zhì)譜進(jìn)行串聯(lián)，將四級(jí)桿的高靈敏度與飛行時(shí)間的高分辨率進(jìn)行高質(zhì)量精度結(jié)合，在選擇性離子檢測(cè)模式下，四級(jí)桿將單一選擇性目標(biāo)離子送入兩質(zhì)譜間的碰撞活化室，通過(guò)碰撞誘導(dǎo)解離，經(jīng)加速后進(jìn)入TOF離子漂移管，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量分離［23］。Sirhan等［24］在LC-ESI-QTOF-MS/MS技術(shù)的基礎(chǔ)上開發(fā)了一種對(duì)谷物中8類A型和B型單端孢霉烯族進(jìn)行研究的新方法，在多反應(yīng)監(jiān)測(cè) (MRM)模式下采用低能量碰撞誘導(dǎo)串聯(lián)質(zhì)譜 (CID-MS/MS)進(jìn)行定量測(cè)定。過(guò)程中不使用固相萃取柱進(jìn)行凈化。采用直接進(jìn)樣，既節(jié)約了時(shí)間，又減少了分析成本。采用正負(fù)兩種離子模式分別對(duì)A型和B型單端孢離子進(jìn)行研究，獲得了更低的檢測(cè)限和更高的靈敏度和選擇性。

結(jié)合TOF-MS精確質(zhì)量分析優(yōu)勢(shì)，通過(guò)建立質(zhì)譜庫(kù)即可實(shí)現(xiàn)同時(shí)對(duì)多種真菌毒素的快速篩查，而無(wú)需標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，QTOF-MS使未知化合物結(jié)構(gòu)推斷變得便捷。Diaz［25］利用QTOF-MS建立了目標(biāo)離子和非目標(biāo)離子的2種篩選方法，對(duì)大規(guī)模不同類型樣品的有機(jī)污染物進(jìn)行分離分析。根據(jù)自動(dòng)提取精確質(zhì)量數(shù)進(jìn)行目標(biāo)篩選，根據(jù)自制的譜庫(kù)和試驗(yàn)對(duì)比進(jìn)行非目標(biāo)排查。該方法應(yīng)用在快速篩選食品中的霉菌毒素和伏馬菌素方面，取得較滿意的效果。普通的質(zhì)譜分析時(shí)，由于離子的去質(zhì)子化和一些加合離子的存在，可能影響分析的精確度及可信度，而Q-TOF采用二級(jí)碎片離子和精確質(zhì)量數(shù)結(jié)合，既分析準(zhǔn)分子離子，又尋找譜庫(kù)中的碎片離子的精確質(zhì)量數(shù)，大大提高了分析的可信度［26］。

2.2.2 IT-TOF串聯(lián)質(zhì)譜在真菌毒素方面的應(yīng)用

IT-TOF是將離子阱質(zhì)譜與飛行時(shí)間質(zhì)譜進(jìn)行串聯(lián)，把離子阱全掃描模式下的高靈敏度及多級(jí)碎裂功能與飛行時(shí)間質(zhì)譜高分辨率和精確分子量測(cè)定相結(jié)合，極大地提高了分析復(fù)雜基質(zhì)中的痕量化合物結(jié)構(gòu)的能力。通過(guò)三維空間的穩(wěn)定電勢(shì)區(qū)，離子阱把離子拘禁在阱內(nèi)，通過(guò)選擇性地積累離子，從而提高目標(biāo)離子濃度，以達(dá)到提高靈敏度的目的，同時(shí)又能進(jìn)一步裂解實(shí)現(xiàn)多級(jí)高分辨檢測(cè)［27］。如果能夠?qū)⒋思夹g(shù)很好運(yùn)用在真菌毒素的裂解規(guī)律上，可大大提高分析真菌毒素的能力。liu等［28］用LC-ESI-IT-TOF-MS研究了鐮刀菌產(chǎn)生T-2、HT-2、脫氧雪腐鐮刀菌烯醇 (DON)、3-乙?；?脫氧雪腐鐮刀菌烯醇 (3-AcDON)和雪腐鐮刀菌醇 (NIV)5種真菌毒素，基于2，3級(jí)質(zhì)譜圖和精確質(zhì)量數(shù)，提出了5種真菌毒素的裂解規(guī)律，研究發(fā)現(xiàn)A類鐮刀菌如T-2和HT-2毒素采用 ［M+Na］+裂解模式，共同脫去異戊?；鸵宜峄?，而B類鐮刀菌DON，3-AcDON和NIV采用 ［M-H］-模式，三者的環(huán)氧裂解模式都相同。裂解碎片的研究利于5種鐮刀菌毒素的分析鑒定。

3 TOF質(zhì)譜技術(shù)在真菌毒素應(yīng)用及展望

綜上所述，TOF-MS在食品真菌毒素方面有廣闊的應(yīng)用前景。TOF-MS具有高分辨、全掃描、高通量等優(yōu)勢(shì)，適合于復(fù)雜的食品基質(zhì)，可實(shí)現(xiàn)多種相似結(jié)構(gòu)與相近分子量的毒素分析。由母離子和碎片離子的精確分子量信息，結(jié)合創(chuàng)庫(kù)軟件，可創(chuàng)建真菌毒素譜庫(kù)，便于對(duì)復(fù)雜體系高通量快速篩選。通過(guò)與四級(jí)桿質(zhì)譜相連，提高了分析的靈敏度和檢出限;通過(guò)與離子阱質(zhì)譜相連，達(dá)到了多級(jí)碎裂精確分析，從而提高了真菌毒素結(jié)構(gòu)分析能力?？深A(yù)見TOF-MS在食品真菌毒素研究領(lǐng)域?qū)⒊蔀檠芯繎?yīng)用的熱點(diǎn)。

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