中藥注射劑發(fā)生不良反應的相關性研究進展

李 榮， 蔣英藍， 曾敬懷， 姚 健

（1.瀘州市人民醫(yī)院藥劑科，2.瀘州市人民醫(yī)院普外科，四川瀘州 646000）

中藥注射劑發(fā)生不良反應的相關性研究進展

李 榮1， 蔣英藍1， 曾敬懷1， 姚 健2*

（1.瀘州市人民醫(yī)院藥劑科，2.瀘州市人民醫(yī)院普外科，四川瀘州 646000）

為預防和減少中藥注射劑不良反應的發(fā)生，促進安全合理用藥提供依據(jù)，結合瀘州市人民醫(yī)院發(fā)生的中藥注射劑不良反應及查閱相關文獻，主要從藥品質量、患者及醫(yī)護因素三個方面進行歸納分析不良反應發(fā)生的原因及對策。中藥注射劑不良反應的發(fā)生與中藥質量標準的高低、患者體質和認識水平、藥品生產(chǎn)技術和醫(yī)護不合理使用等因素有關。

中藥注射劑；不良反應；合理用藥

中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導，采用現(xiàn)代的科學技術和方法，從中藥或中藥復方中提取的有效物質制成的注射劑，是我國繼承和發(fā)展中醫(yī)藥文化的特色創(chuàng)新［1］。長久以來，人們認為中藥注射劑無毒副作用，隨著其種類的增加和臨床應用的不斷擴大，不良反應也有逐漸增多的趨勢。2004年國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)了關于葛根素引起急性血管內溶血的通知，2006年7月國家藥監(jiān)局通知暫停魚腥草等7個中藥注射液的臨床使用，還有雙黃連注射液、清開靈注射液及刺五加注射液等引起嚴重不良反應等事件［2］。2008年衛(wèi)生部出臺了《關于進一步加強中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》，2010年6月，頒布了《中成藥臨床應用指導原則》。本文結合我院實際，主要從中藥注射劑的質量、患者因素及醫(yī)護因素三個方面就如何預防和減少中藥注射劑的不良反應做以下綜述。

1 中藥注射劑的質量

中藥的使用在我國有悠久的歷史，中藥注射劑的使用，改變了傳統(tǒng)的給藥形式，雖然國內目前也制定了中藥注射液的質量標準和檢驗方法，但是中藥成分非常復雜，影響其質量的主要因素有中藥材的來源，制備工藝，附加劑，致敏原及微粒等，現(xiàn)具體討論如下。

1.1 中藥材的來源 中藥注射劑遵循中醫(yī)藥理論而治療疾病，它來源于中藥材，而中藥材特別講究道地藥材，不同地方的藥材成分含量也有差異，取材不同，藥品成分亦不同。如血塞通和血栓通，兩者的有效成分均是三七總皂苷，但前者由三七蘆頭提取，后者由三七主根提取，因此，藥品說明書的適應癥也不相同，但臨床上也常常作為相同藥物使用［3］。

1.2 中藥注射劑現(xiàn)行質量標準要求過低 如舒血寧注射液含有1 609余種成分［4］，但2010版《中國藥典》僅以銀杏總黃酮和銀杏內酯作為定量檢測標準；清開靈注射液由膽酸、珍珠母、梔子、水牛角等八味藥組成，所含藥效成分復雜，只以膽酸、梔子、黃芩苷、總氮量作為測定標準。中藥注射劑對于其他很多成分的含量未作要求，也可能是引起不良反應的因素之一［5］。

1.3 中藥注射劑的附加劑 中藥注射劑在制備過程中，一般要加入適量的增溶劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑，而上述物質進入體內后，也會與機體發(fā)生反應生成有害物質，導致不良反應［6］。比如熱毒寧注射液主要由青蒿、金銀花、梔子三味中藥提取而成，生產(chǎn)過程中加入了助溶劑、增溶劑等，這些物質也增加了熱毒寧注射液不良反應的發(fā)生率［7］。因此，在中藥注射劑研制過程中，應盡量減少附加劑的量。

1.4 中藥注射劑中的致敏物質 研究證明，有些中藥注射劑的成分本身就是強致敏物質，如多糖類、蛋白質、鞣酸等，這些物質進入人體內與機體發(fā)生反應，引起不良反應［8-10］。清開靈注射液含有的大分子蛋白質、綠原酸和異綠原酸［11］，黃芩中的黃芩素［12］，雙黃連注射液中含有綠原酸［13］，紅花注射液中含有紅花黃色素和紅花苷等大分子物質，部分大分子可作為抗原或半抗原直接進入血液，激活人體的免疫系統(tǒng)，易引起變態(tài)反應［14］，從而導致不良反應的發(fā)生。

1.5 中藥注射劑的微粒變化 臨床配伍時，由于混合藥液的pH值發(fā)生了變化［15］，可使有效成分溶解度降低而析出，增加了微粒的數(shù)量，而微粒進入血管后引起微血管阻塞造成局部栓塞性出血、血腫、損傷和壞死，導致肺部肉芽腫及栓塞，引起不良反應的增加［16］。丹參酮ⅡA磺酸鈉易水解，該藥品溶解度差，穩(wěn)定性極易受到外界因素的影響，長期儲存會有沉淀等微粒產(chǎn)生，會增加不良反應發(fā)生率［17］。

2 患者因素

2.1 個體因素 用藥前，醫(yī)生必須認真詢問病史，耐心了解病人的身體狀況，確定患者是否有藥物過敏史，做到“辨證明、識證準、用藥巧”［18］。患者年齡、體質、病理狀態(tài)及基因差異的存在，使部分個體對某些藥物耐受性較差或超敏，易出現(xiàn)過敏反應。研究表明，老年人?；加卸喾N基礎疾病，用藥種類較多，肝腎血流量降低，代謝、排泄功能自然降低，更易發(fā)生不良反應［19-20］。

2.2 患者道聽途說，盲目用藥 有些患者住院后要求醫(yī)生為其用某某中藥注射液，是由于聽朋友介紹使用后效果較好。殊不知，任何注射劑都應該在醫(yī)生的指導下使用，患者有個體差異，對有些人有效，對另一些人則不一定適合，這主要是患者對藥品知識了解不足，自我保護意識差。因此，患者不應認為中藥無毒副作用而盲目使用，醫(yī)生也要堅持安全用藥的原則，嚴格按照藥品說明書規(guī)定適應癥使用。

3 醫(yī)護因素

3.1 不合理配伍 中藥注射液中含有的大分子有機物，與含有離子成分的溶媒配伍后可能會發(fā)生鹽析作用而產(chǎn)生不溶性微粒，增加輸液反應的發(fā)生率［21］，因此，藥品說明書一般推薦使用5%或10%的葡萄糖注射液稀釋靜滴，而不選用0.9%氯化鈉注射液。如血栓通、舒血寧等使用5%葡萄糖注射液稀釋，其不溶性微粒明顯較用0.9%氯化鈉注射液稀釋的要少［22-23］。曾發(fā)生過果糖注射液作為注射劑溶媒濫用的現(xiàn)象，果糖注射適用于胰島素抵抗狀態(tài)下或不適宜使用葡萄糖時替代葡萄糖提供能量，經(jīng)肝臟代謝為乳酸而轉化為能量，禁用于未診斷的遺傳性果糖不耐受患者，經(jīng)過處方點評及干預，杜絕了這種現(xiàn)象。

3.2 超藥品適應癥用藥 臨床無適應癥或未辨證用藥。很多中藥注射液是由西醫(yī)師開具，或由非純中醫(yī)的醫(yī)生使用，未按照中醫(yī)理論辨證而盲目用藥，而是將中藥功能生搬硬套在西醫(yī)疾病診斷和臨床表現(xiàn)上［24］，導致不良反應增多。如2歲兒童，診斷為上呼吸道感染，使用紅花注射液引起不良反應；紅花注射液功能主治為活血化瘀、消腫止痛，主要用于閉塞性腦血管病、冠心病、脈管炎、心肌梗塞，對高血脂癥、糖尿病并發(fā)癥、月經(jīng)不調、類風濕性關節(jié)炎等有輔助治療作用［25］；又如31歲男子，外痔，體健，生命體征正常，術前使用生脈注射液后引起嚴重過敏反應；生脈注射液為補益類中成藥，由紅參、麥冬和五味子組成，功效主治為益氣養(yǎng)陰、復脈固脫，用于氣陰兩虧，使用不當會引起嚴重后果［26］。未辨證用藥，如常有將參麥注射液應用于高血壓患者，而導致心律不齊甚至血壓升高的事件。參麥注射液由紅參、麥冬提取精制而成，既有益氣固脫、滋陰生津、養(yǎng)心、復脈，或增加冠狀動脈血流量、降低心悸耗氧量、提高機體免疫力的作用；雖然參麥注射液對血壓有雙向調節(jié)作用，但臨床上辨證為肝陽上亢或痰濁壅塞型的高血壓患者應避免使用，否則易致心動過速甚至血壓升高［27］。只有把辨病和辨證結合起來，才能提高臨床療效，減少不良反應。

3.3 用藥劑量過大，療程過長 不區(qū)分患者年齡、心腎功能等差異，一律大劑量起始用藥或者超說明書規(guī)定的劑量給藥等，是引起中藥注射劑不良反應的又一因素。文獻表明，活血化瘀類中藥注射液超量使用可引起凝血酶原增加和出血［28］，調查了該院100份分別使用血栓通注射液、參麥注射液的住院病歷，患者年齡在31～92歲之間，僅有5%的處方為中等起始劑量，其余給予說明書限定的最高或者超過了說明書規(guī)定的劑量，這主要是醫(yī)生在用藥時未按照患者年齡、體重計算用藥量，從而導致了藥品在體內累積而引起遲發(fā)型藥疹，值得臨床警惕［29］；另外，超藥品說明書規(guī)定的劑量給藥，會導致藥品中的內毒素含有量增加，也會發(fā)生不良反應［30］。

3.4 滴注速度過快 有些醫(yī)生為患者開具了過多靜脈滴注的藥物，為了盡快輸注完畢，導致靜滴速度過快而引起不良反應［31］。中藥注射液的滴注速度一般控制在不超過40滴/min，活血化瘀類更應該減慢滴速，因為其對血管刺激性較大，易出現(xiàn)靜脈炎［32］，所有的藥品滴注速度過快均會引起血容量過多，導致心臟負荷過重。建議醫(yī)護人員在臨床上根據(jù)患者的病情、年齡、藥物性質等因素調節(jié)滴注速度，加強監(jiān)護。

3.5 合并用藥 大多數(shù)發(fā)生不良反應的患者通常有合并用藥的情況，有研究表明，在885例靜脈滴注中藥注射劑引發(fā)不良反應的資料中，有50例為合并用藥所致，其中合并用藥后發(fā)生嚴重不良反應的比例超過70%，并有近10%的患者死亡［33］。中藥注射液的成分復雜，合并用藥除了影響藥品的pH［34］，還會發(fā)生氧化、水解、縮合、甚至沉淀等化學反應［35］，這些細小的微粒不易引起臨床的注意，可造成輸液部位血管堵塞，局部組織發(fā)炎、或對患者的心、肝、腎等器官造成損害。

4 安全合理用藥的建議

4.1 提高藥品質量，規(guī)范藥品說明書 中藥注射劑在提取、精制過程中，有可能產(chǎn)生變異性的物質或致敏成分［36］；在制備過程中，還會加入各種附加劑等，中藥注射劑上市時間短，有很多不良反應還沒有完全暴露出來，應注意長期觀察其不良反應，對過敏體質的患者應慎用，這些均有可能引發(fā)不良反應。另外，藥品生產(chǎn)企業(yè)應該及時收集藥品不良反應信息，更新藥品說明書［37］。因此，優(yōu)化中藥注射液的制備工藝，減少過敏反應物質，是醫(yī)藥研發(fā)人員的責任［38］。

4.2 醫(yī)師應該遵照藥品說明書，辨證用藥 藥品不良反應是指合格的藥品在正常的用法用量下發(fā)生的有害反應，醫(yī)師不承擔法律責任，因此，開處方者應當考慮超藥品說明書用藥的風險性［39］。建議使用中藥制劑時，對于不熟悉的藥品，應該仔細閱讀藥品說明書“功能與主治”，結合臨床診斷，按照“能口服不注射，能肌注不靜滴”的原則，選擇適中的劑量，遵守中病即止的治療原則，合理用藥，避免一旦發(fā)生不良事件而承擔不惜要的法律責任［40］。若須超說明書規(guī)定用藥，應嚴格按照相關規(guī)定使用。

4.3 藥師要加強審方和對不合理用藥干預力度 要學習和掌握中藥注射劑的相關知識，及時審方發(fā)現(xiàn)問題；發(fā)現(xiàn)問題應先與當事醫(yī)生或科主任溝通，對不合理用藥的處方，藥師有權拒絕調劑。據(jù)統(tǒng)計，中藥注射液的不良反應大多發(fā)生在30～60 min以內［41-42］，醫(yī)務人員要重點查房，加強巡視監(jiān)護，了解患者用藥后反應，及時處置藥物引起的不良反應。藥師要向醫(yī)生、護士、患者宣傳合理用藥知識，提醒護士在輸液時應慢速度滴注，提高藥品不良反應的識別水平，加強重要注射劑不良反應的檢測和上報工作，重視并積極處理藥品不良反應事件，加強協(xié)調溝通能力。

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1001-1528（2013）05-1059-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2013.05.047

2012-09-25

李 榮 （1983—），男，碩士生，從事臨床藥學工作。Tel：15883064576，E-mail：ronglee8820@yahoo.com.cn

*通信作者：姚 健 （1961—），男，教授，碩士生導師。