肥厚型心肌病左心室舒張功能障礙研究進(jìn)展

陳石綜述，喬樹(shù)賓審校

肥厚型心肌病左心室舒張功能障礙研究進(jìn)展

陳石綜述，喬樹(shù)賓審校

左心室舒張功能障礙是肥厚型心肌?。℉CM）患者最常見(jiàn)的病理生理學(xué)改變，是引起心力衰竭（心衰）癥狀、影響患者預(yù)后的重要因素。大量研究發(fā)現(xiàn)致病基因突變所致肌小節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)異常、心肌纖維化及能量代謝障礙都參與了HCM左心室舒張功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。超聲心動(dòng)圖是評(píng)價(jià)舒張功能障礙最常用的診斷工具。隨著大量新的超聲技術(shù)的應(yīng)用，大大提高了對(duì)HCM舒張功能診斷的準(zhǔn)確性。目前尚無(wú)針對(duì)舒張功能的特異性治療手段，但大量臨床證據(jù)提示經(jīng)皮室間隔心肌消融術(shù)在解除左心室流出道梗阻的同時(shí)可以顯著改善患者舒張功能。

肥厚型心肌??；舒張功能障礙；心力衰竭；心臟彩色超聲心動(dòng)圖

肥厚型心肌?。℉CM）是一種主要由編碼肌小節(jié)相關(guān)蛋白的基因突變所致的遺傳性心肌疾病。典型表現(xiàn)為心室壁，尤其是左心室非對(duì)稱性肥厚。該病有顯著的異質(zhì)性，不同患者臨床經(jīng)過(guò)和表現(xiàn)差異很大。剛出生的嬰兒即可表現(xiàn)為明顯的心肌肥厚，也可能直到老年才發(fā)病，甚至攜帶致病基因終生不表現(xiàn)心肌肥厚?；颊呖梢詿o(wú)癥狀或癥狀輕微，也可能出現(xiàn)明顯的心力衰竭（心衰）癥狀，如胸悶、氣緊、呼吸困難、活動(dòng)受限等，還有患者以猝死為首發(fā)表現(xiàn)。

以往認(rèn)為HCM是一種預(yù)后較差的疾病，患者有高猝死風(fēng)險(xiǎn)。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)此前過(guò)高估計(jì)了HCM患者的死亡率，該病實(shí)際預(yù)后相對(duì)較好，年死亡率為1.3%，而年猝死率僅為0.9%[1]，尤其在中老年患者中，HCM并不顯著影響預(yù)期壽命?；颊咦钪饕呐R床表現(xiàn)為心衰癥狀，這明顯影響了日常生活和工作。相關(guān)流行病學(xué)研究也證實(shí)，在華人中，HCM年死亡率為0.8%，心源性肺水腫和陣發(fā)性心房顫動(dòng)（房顫）所致的心衰癥狀是患者就醫(yī)的主要原因。絕大多數(shù)HCM患者心臟收縮功能正常，甚至高于健康對(duì)照，心衰癥狀主要是由于左心室舒張功能障礙所致。近年來(lái)，人們對(duì)HCM左心室舒張功能障礙越來(lái)越關(guān)注，有關(guān)其發(fā)生機(jī)制、診斷方法及治療措施的研究不斷深入，已成為HCM研究的熱點(diǎn)，本文將對(duì)近年來(lái)相關(guān)的研究進(jìn)行綜述。

1 影響肥厚型心肌病患者左心室舒張功能的因素

心室舒張包括了主動(dòng)舒張即心臟松弛和被動(dòng)舒張即心臟充盈兩個(gè)過(guò)程。前者是心室收縮結(jié)束后，鈣離子與肌鈣蛋白解離，回到肌漿網(wǎng)，同時(shí)肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白橫橋分離，心臟從收縮狀態(tài)變?yōu)樗沙?，產(chǎn)生抽吸力。該過(guò)程要消耗ATP，為耗能過(guò)程。被動(dòng)舒張是血液由左心房通過(guò)二尖瓣充盈左心室。任何影響這兩個(gè)過(guò)程的因素都可以引起左心室充盈壓增加，使肺靜脈壓提高，出現(xiàn)心衰癥狀。

HCM在分子、組織和大體等多個(gè)水平所發(fā)生的改變都可能影響心臟舒張功能。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)HCM心肌細(xì)胞在收縮末胞漿內(nèi)鈣離子濃度下降速率緩慢，較正常心肌細(xì)胞相比處于鈣超載狀態(tài)[2]。同時(shí)，HCM大多由編碼心肌肌小節(jié)的基因突變所致，某些位點(diǎn)的突變會(huì)增加對(duì)鈣離子的敏感性，影響舒張期鈣離子解離，阻礙肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白間橫橋分離，使心肌松弛速率降低，增加心肌僵硬度[3，4]。此外，大約1/3患者存在左心室流出道（LVOT）梗阻，造成心臟后負(fù)荷增大。后負(fù)荷提高也會(huì)增加舒張期心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，阻礙鈣離子與肌鈣蛋白的解離。心肌肥厚使微循環(huán)血液彌散距離增加，毛細(xì)血管密度相對(duì)減少，而心肌微、小血管中膜增厚，血管周圍纖維化、血管內(nèi)皮功能紊亂均造成微循環(huán)障礙[5]，使運(yùn)動(dòng)時(shí)心肌能量供應(yīng)不足，影響主動(dòng)舒張過(guò)程，導(dǎo)致充盈壓增加[6]。心肌纖維化是HCM典型的組織學(xué)改變，即有膠原纖維在細(xì)胞外沉積增加的間質(zhì)纖維化，也包括了心肌壞死后瘢痕組織替代原有的細(xì)胞，總之心肌纖維化也會(huì)降低室壁順應(yīng)性，使心臟變得僵硬，導(dǎo)致心室在被動(dòng)充盈時(shí)，壓力—容積曲線向左、向上移動(dòng)，充盈壓增加。組織學(xué)和心臟磁共振研究均證實(shí)心肌肥厚和纖維化程度與心室充盈壓正相關(guān)[7，8]。此外HCM室壁增厚明顯，心腔容積減小，屬典型向心性肥厚，此種肥厚會(huì)降低室壁順應(yīng)性，提高充盈壓。

2 評(píng)價(jià)肥厚型心肌病左心室舒張功能的方法

目前評(píng)價(jià)左心室舒張功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”是通過(guò)左心導(dǎo)管直接測(cè)量左心室壓力，常用指標(biāo)包括左心室壓力下降速率(-dp/dt)和左心室松弛時(shí)間常數(shù)(tau)、左心室舒張末壓力及壓力-容積曲線等。但因其為有創(chuàng)性檢查，難以重復(fù)進(jìn)行，臨床應(yīng)用受限。

隨著多普勒技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，心臟彩超已成為評(píng)價(jià)左心室舒張功能最為常用的方法。最早出現(xiàn)的是頻譜多普勒評(píng)價(jià)二尖瓣舒張期前向血流。二尖瓣血流頻譜由舒張?jiān)缙诳焖俪溆?E波)和左心房主動(dòng)收縮所致充盈波(A波)組成。正常值為 E＞A，1＜E/A＜2。通常以二尖瓣血流 E/A＜1、1～2、＞2作為區(qū)分舒張?jiān)缙诠δ懿蝗?、假性正常化、限制性充盈三種血流充盈形式的標(biāo)準(zhǔn)。但該指標(biāo)不能全面的反映心臟的主動(dòng)松弛和被動(dòng)充盈過(guò)程，且易受前、后負(fù)荷，年齡等因素影響。如前所述，HCM影響舒張功能的因素很多、很復(fù)雜。因此，雖然在冠心病等多種心血管疾病中E/A可以很好反應(yīng)心臟舒張功能，但卻不適用于HCM患者。早在1996年，Nishimura等[9]對(duì)55例HCM患者同時(shí)進(jìn)行了經(jīng)導(dǎo)管左心房直接測(cè)壓和多普勒二尖瓣血流頻譜檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)E/A與舒張期左心房壓無(wú)相關(guān)性。

此后出現(xiàn)了組織多普勒技術(shù)，通過(guò)測(cè)定舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度(Ea)、舒張晚期二尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)速度(Aa) 評(píng)價(jià)左心室舒張功能，該指標(biāo)受前、后負(fù)荷影響較小。隨后發(fā)現(xiàn)E/Ea估測(cè)左心室舒張功能，比單獨(dú)用Ea或E更準(zhǔn)確。有學(xué)者比較了經(jīng)導(dǎo)管左心室測(cè)壓與E/Ea的關(guān)系，認(rèn)為在HCM患者中兩者相關(guān)性很好。還發(fā)現(xiàn)無(wú)論在兒童還是成年HCM患者中，該指標(biāo)與患者主觀心衰癥狀程度及客觀反應(yīng)活動(dòng)受限的指標(biāo)：如峰值耗氧量、NT-proBNP等都有良好的相關(guān)性[10，11]。因此，該指標(biāo)是目前臨床研究中評(píng)價(jià)HCM左心室舒張功能最常用的指標(biāo)。但也有研究指出，雖然E/Ea與HCM患者左心房壓有明顯相關(guān)性，但是根據(jù)E/Ea估算出的左心室充盈壓與左心導(dǎo)管測(cè)量值誤差較大[12]，這也反映了影響HCM舒張功能因素的復(fù)雜性。新近出現(xiàn)了基于二維灰階心臟超聲的心肌應(yīng)變率成像技術(shù)，該技術(shù)能夠直接反映心肌在不同方位的變形程度及速率，準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)局部心肌的收縮和舒張功能。最近利用該技術(shù)評(píng)估了HCM患者左心室舒張時(shí)的應(yīng)變量、應(yīng)變率、解旋速率等指標(biāo)與心衰癥狀的關(guān)系，結(jié)果提示二者有很強(qiáng)的相關(guān)性[13]，這說(shuō)明該技術(shù)在評(píng)估HCM左心室舒張功能的潛在應(yīng)用價(jià)值。

此外基于心臟彩超的肺靜脈血流頻譜、M型彩色多普勒測(cè)定左心室舒張?jiān)缙谘鞑ド⑺俣鹊纫部梢杂糜谠u(píng)估左心室舒張功能[14]。除外心臟彩超，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）、電子計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）磁共振成像（MRI）等檢測(cè)技術(shù)均可評(píng)估心臟舒張功能，但在HCM中的相關(guān)研究不多，不能肯定能否客觀準(zhǔn)確地反映HCM患者左心室舒張功能?？傊壳吧袥](méi)有無(wú)創(chuàng)評(píng)估HCM左心室舒張功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，E/Ea是最常用的指標(biāo)。

3 舒張功能障礙對(duì)肥厚型心肌病預(yù)后的影響

大量研究已證實(shí)包括心尖部肥厚型心肌病在內(nèi)的不同類型的HCM以及各年齡階段的患者左心室舒張功能決定了活動(dòng)耐量、峰值氧耗等，舒張功能障礙是心衰癥狀出現(xiàn)的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

舒張功能障礙不僅引起心衰癥狀、限制了患者的活動(dòng)量，而且與HCM的預(yù)后有關(guān)。舒張功能障礙嚴(yán)重，表現(xiàn)為限制性充盈的患者容易進(jìn)展為NYHA III、IV級(jí)心功的慢性心衰，反復(fù)因心衰癥狀加重住院治療，最終心衰相關(guān)的死亡率明顯增加[15]。此外，舒張功能障礙還是HCM患者發(fā)生惡性心律失常和猝死的危險(xiǎn)因素。Efthimiadis等[16]對(duì)96例HCM患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，平均隨訪時(shí)間達(dá)20.6月，發(fā)現(xiàn)E/Ea＞15、猝死家族史、室間隔厚度≥3cm及暈厥病史，是心臟驟停、持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速和植入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）放電的預(yù)測(cè)因素，但經(jīng)多因素回歸分析，僅有E/Ea＞15是預(yù)測(cè)HCM惡性心律失常的危險(xiǎn)因素。與之相比，E/Ea＜15的患者發(fā)生惡性心律失常的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.26，95%可信區(qū)間為0.2～0.56。在兒童中的研究也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。一個(gè)意大利的研究小組，對(duì)239例HCM患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，平均隨訪時(shí)間為9.7年，22例發(fā)生猝死或ICD放電，54例因難以糾正的心衰死亡或接受心臟移植，認(rèn)為患者基線的E/A≥2是全因死亡、猝死及心衰相關(guān)死亡的強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[17]。

4 肥厚型心肌病舒張功能障礙的治療

無(wú)論HCM患者LVOT有無(wú)梗阻，藥物治療都能糾正舒張功能障礙，減輕臨床癥狀。目前指南推薦的藥物主要是β受體阻滯劑、維拉帕米、丙吡胺[18]。β受體阻滯劑是治療HCM最常用的藥物，可以減輕LVOT梗阻情況、同時(shí)減慢心律、降低心肌收縮力、減少氧耗、延長(zhǎng)左心室舒張時(shí)間、改善順應(yīng)性，最終降低左心室充盈壓，改善癥狀。維拉帕米的使用還存在爭(zhēng)議，其擴(kuò)張血管的作用，可能會(huì)導(dǎo)致部分患者，尤其是LOVT梗阻的患者，梗阻加重、發(fā)生肺水腫、甚至心源性休克。丙吡胺是IA 類抗心律失常藥物，臨床觀察發(fā)現(xiàn)該藥物能減輕二尖瓣前葉收縮期前向運(yùn)動(dòng)（SAM）征，緩解LOVT梗阻程度，減少二尖瓣返流，改善心臟舒張功能。此外有研究提示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、他汀類藥物可逆轉(zhuǎn)心肌肥厚及心肌纖維化，改善心室順應(yīng)性。

對(duì)于左心室流出道壓力階差顯著（靜息壓差＞50 mmHg），經(jīng)足量β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑等藥物治療后，癥狀仍然明顯的肥厚梗阻性心肌病患者，左心室流出道疏通術(shù)是行之有效的治療方法，該方法通過(guò)切除部分室間隔肌肉，擴(kuò)大左心室流出道，解除梗阻，能有效減小左心室流出道壓差，緩解癥狀。因后負(fù)荷解除，患者術(shù)后即刻舒張功能就能得到改善，長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)大部分患者左心室流出道梗阻持續(xù)緩解，舒張功能也明顯改善。上世紀(jì)九十年代出現(xiàn)的經(jīng)皮室間隔化學(xué)消融術(shù)（PTSMA），是通過(guò)在冠狀動(dòng)脈間隔支注入無(wú)水酒精，造成室間隔可控的小范圍梗死，從而達(dá)到緩解LVOT梗阻的目的。該技術(shù)發(fā)展至今已有近20年，逐漸成為左心室流出道疏通術(shù)的替代方法，其長(zhǎng)期療效并不劣于外科手術(shù)。PTSMA術(shù)后，患者左房充盈壓即刻降低，左心室舒張末期容積擴(kuò)大，反應(yīng)左心室主動(dòng)松弛的左心室等容舒張時(shí)間明顯縮短，而反應(yīng)左心室順應(yīng)性的壓力—容積曲線右移，意味著順應(yīng)性改善，這說(shuō)明因后負(fù)荷減輕后左心室的主動(dòng)和被動(dòng)舒張過(guò)程都獲得改善[19]。Jassal等[20]對(duì)30例接受PTSMA的HCM患者進(jìn)行了兩年的隨訪，發(fā)現(xiàn)他們術(shù)后LVOT壓差持續(xù)保持在較低水平，NYHA心功評(píng)級(jí)明顯改善，心臟彩超檢查發(fā)現(xiàn)舒張功能持續(xù)改善。有研究發(fā)現(xiàn)，PTSMA術(shù)后，在非消融部位左心室厚度降低，左心室的質(zhì)量減輕，還發(fā)現(xiàn)患者在PTSMA術(shù)后，血漿中基質(zhì)金屬蛋白酶的水平增加，這反映了患者左心室肥厚程度減輕，膠原降解加快，提示因后負(fù)荷減輕一定程度上出現(xiàn)左心室的正性重構(gòu)，可能會(huì)持續(xù)改善左心室舒張功能。

HCM并不罕見(jiàn)，但對(duì)其認(rèn)識(shí)還相當(dāng)有限。舒張功能障礙是HCM致病基因攜帶者最早出現(xiàn)的臨床改變，也是HCM患者最為普遍的病理生理學(xué)改變，是其出現(xiàn)臨床癥狀、就醫(yī)的主要原因。但由于對(duì)其發(fā)生機(jī)制的研究尚不透徹，缺乏準(zhǔn)確評(píng)價(jià)舒張功能的無(wú)創(chuàng)診斷方法，還沒(méi)有針對(duì)舒張功能障礙的特異性治療措施，使得HCM患者的心衰相關(guān)癥狀的治療缺乏突破性進(jìn)展，有待進(jìn)行深入研究。

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陳石 住院醫(yī)師 博士研究生 主要研究方向?yàn)楣谛牟⊙芯?Email： chenshi19840920@163.com 現(xiàn)在工作單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院 心內(nèi)科通訊作者：?jiǎn)虡?shù)賓 Email：qsbmail@tom.com

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1000-3614（2013）04-0316-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.04.024

2012-10-10)

（編輯：汪碧蓉）