新疆不同民族人群血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A水平與冠心病的關(guān)聯(lián)研究

余琴，黃鶯，黃定，馬依彤，劉靜，劉芬，陳邦黨，楊紅

冠心病作為一種復(fù)雜多因素疾病，其傳統(tǒng)危險因素如：年齡、性別、高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙、血脂紊亂等均已被人們所共識。研究證實冠心病與炎癥機制相關(guān)[1-4]，這促使大家開始尋找炎癥因子作為動脈粥樣硬化斑塊活動和心血管風險的標志物[5,6]。有研究認為血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）水平與冠心病發(fā)生呈正相關(guān)，PAPP-A水平升高可能是冠心病發(fā)生發(fā)展的一個新的危險因素[7-11]。PAPP-A，起初用于預(yù)測臨床早孕階段的異常妊娠，特別用于唐氏綜合征等先天性染色體異常的篩查?，F(xiàn)在人們越來越多的關(guān)注于其在冠心病患者中的臨床價值。流行病學(xué)調(diào)查顯示，新疆維吾爾族（維族）冠心病患病率高，且血管病變重。由于民族、地域及生活習慣的差異，PAPP-A水平在維族冠心病患者人群中的表達情況，以及關(guān)于PAPP-A水平是否存在種族和民族間的差異目前還少見相關(guān)研究。為此本研究選取新疆維族、漢族人群為研究對象，探討血清PAPP-A水平的民族差異性及與冠心病的相關(guān)性。

1 對象與方法

研究對象 選取2012-01至2012-04在我院心臟中心住院治療并行冠狀動脈（冠脈）造影檢查的患者共405例。病例組272例，為冠脈造影檢查確診的冠心病患者，其中維族167例，漢族105例。入選標準：冠心病診斷參照美國心臟病協(xié)會的診斷標準：至少1支或以上主要冠脈直徑狹窄≥50%，并結(jié)合病史、臨床癥狀、心電圖改變及實驗室檢查。對照組133例，為同期入院行冠脈造影檢查結(jié)果陰性排除冠心病者，其中維族78例，漢族55例。入選標準：經(jīng)詳細詢問病史及X線胸片、標準12導(dǎo)聯(lián)心電圖、血生化檢查均未見異常，冠脈造影正常且無冠心病家族史者。兩組排除標準：①肝腎功能不全;②嚴重的心力衰竭;③近一個月之內(nèi)的外傷史或手術(shù)史;④腫瘤性疾病;⑤急性感染性疾病;⑥妊娠;⑦風濕性疾病。

研究方法 高血壓及糖尿病診斷標準：高血壓診斷參照中國高血壓防治指南（2005年修訂版）的診斷標準[12]，即3次非同日測量血壓取其平均值，收縮壓≥ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg和（或）已確診高血壓并治療者為高血壓患者。糖尿病診斷參照1999年世界衛(wèi)生組織公布標準[13]：空腹血糖≥ 7.0 mmol/L 或＜ 7.0 mmol/L，但過去曾確診為糖尿病且1個月內(nèi)使用胰島素或口服降糖藥物治療的為糖尿病患者。

吸煙及飲酒定義：吸煙定義為每天至少吸一支煙，連續(xù)吸煙至少一年以上；飲酒定義為平均每日飲白酒（酒精含量50%以上）100 ml，持續(xù)一年以上。戒酒或戒煙不足一年者定義為吸煙或飲酒。

一般資料的收集：病史及生活習慣等一般資料通過統(tǒng)一問卷調(diào)查方式獲得，包括年齡、性別、民族、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史等。身高、體重由專門人員測量，體質(zhì)指數(shù)（BMI）= 體重/身高2（kg/m2）。

冠脈造影檢查[14]：標準Judkins法行選擇性冠脈造影術(shù)，計算機定量分析系統(tǒng)分析冠脈狹窄程度。以正常冠脈管腔直徑為100%計算，冠脈病變以左主干、左前降支、回旋支和右冠脈4支血管中至少1支血管病變狹窄程度≥50%為陽性。按照冠脈病變累及支數(shù)分為單支病變、雙支病變和多支病變，累及左主干計作多支病變。

PAPP-A的測定：于行冠脈造影術(shù)前抽取靜脈血，置高速離心機，4 000 r/min 離心 5 min，取血清保存于-80℃低溫冰箱。采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法（ELISA）測定血清PAPP-A濃度。

空腹血糖、血脂的測定：入院24 h內(nèi)采集空腹12 h靜脈血，包括空腹血糖（GLU）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的檢測由新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗中心統(tǒng)一測定?？崭寡?、血脂水平的測定采用時間-終點滴定法（試劑由美國貝克曼公司提供，機器為貝克曼LX20全自動生化分析儀）。

統(tǒng)計學(xué)處理：數(shù)據(jù)處理利用SPSS13.0軟件包完成，連續(xù)性資料用均數(shù)±標準差表示，主要檢測指標均進行正態(tài)性檢驗, 對于偏態(tài)分布的資料經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換達到近似正態(tài)分布，兩組資料比較采用t檢驗和χ2檢驗；多樣本均數(shù)比較采用ANOVA分析；綜合評價血清PAPP-A及血糖、血脂等其他因素，與冠心病相關(guān)性采用多因素Logistic回歸分析；以P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組一般資料比較：病例組年齡、BMI、吸煙者及合并高血壓、糖尿病的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），病例組空腹血糖(GLU)水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；病例組高密度脂蛋白膽固醇低于對照組（P=0.03）；病例組男性多于女性，病例組與對照組比男女比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.01）。其余各項差異均未見統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表 1

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

注：BMI：體質(zhì)指數(shù) GLU：空腹血糖 TG：甘油三酯 TC：總膽固醇HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇 LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

對照組（n=133） 病例組（n=272） P值男/女（例/例） 63/70 207/65 0.01年齡(歲) 51.67±10.73 58.9±11.61 0.05吸煙者[例(%)] 24(30.80) 86(51.50) 0.01飲酒者[例(%)] 19(24.40) 43(25.70) 0.46糖尿病[例(%)] 10(12.80) 38(22.75) 0.02高血壓[例(%)] 19(24.40) 90(53.90) 0.01 BMI(kg/m2) 25.08±4.03 27.19±4.87 0.01 GLU(mmol/L) 5.21±1.14 6.25±2.75 0.002 TG(mmol/L) 1.85±1.55 1.87±1.37 0.94 TC(mmol/L) 4.19±1.08 3.94±1.06 0.11 HDL-C(mmol/L) 1.07±0.41 0.92±0.53 0.03 LDL-C(mmol/L) 2.54±0.74 2.36±0.96 0.15

兩組血清PAPP-A濃度比較 ：病例組維族患者PAPP-A 濃度為（6.62±4.17） mIU/L ，高于對照組維族人群（3.79±2.14） mIU/L（P=0.001）；病例組漢族患者PAPP-A濃度為（6.31±3.92）mIU/L ，高于對照組漢族人群（4.70±2.20）mIU/L（P=0.001）。對照組內(nèi)維族、漢族人群及病例組內(nèi)維族、漢族患者血清PAPP-A水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

病例組不同冠脈病變支數(shù)患者血清PAPP-A水平比較：病例組維族、漢族單支、雙支和多支病變患者血清PAPP-A水平并未隨著病變支數(shù)的增加而逐漸增加，不同病變支數(shù)兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。表2

表2 病例組中維族和漢族不同冠脈病變支數(shù)患者血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A水平比較（±s）

表2 病例組中維族和漢族不同冠脈病變支數(shù)患者血清妊娠相關(guān)血漿蛋白A水平比較（±s）

注： PAPP-A：妊娠相關(guān)血漿蛋白A

維族（n=167） 漢族（n=105）例數(shù) PAPP-A (mIU/L) 例數(shù) PAPP-A (mIU/L)單支病變 54 6.34±4.24 30 6.12±4.59雙支病變 61 7.40±5.03 37 6.47±3.45多支病變 52 6.82±4.02 38 7.00±4.26

血清PAPP-A與冠心病關(guān)系的多因素Logistic回歸分析： 將冠心病作為因變量，單因素分析有意義的年齡、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇、PAPP-A作為自變量，做多因素Logistic回歸分析。逐個選入或剔除（前進法和后退法）不顯著變量，在a取0.05的水平上，擬合主效應(yīng)模型，由表3可以看出，PAPP-A是冠心病的獨立危險因素（OR=1.630，95%CI=1.292～2.055，P=0.01）。

表3 多因素 Logistic 回歸分析

3 討論

PAPP-A是屬于鋅結(jié)合蛋白家族成員中的金屬蛋白酶之一，具有蛋白酶水解活性[15]。起初認為PAPP-A僅存在于妊娠婦女血清中，后來發(fā)現(xiàn)人體血管平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞、單核細胞、成纖維細胞和細胞外基質(zhì)中均有PAPP-A表達[16]。近來大量研究表明它是一種促進動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的炎性標志物，在動脈粥樣硬化的過程中充當破壞因素。目前認為其增加冠心病發(fā)生危險的機制主要是通過血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞增強血管內(nèi)皮增殖及炎癥反應(yīng)，促進泡沫細胞形成、脂質(zhì)池不斷擴大等生物學(xué)效應(yīng)和其作為金屬蛋白酶直接消化降解細胞外基質(zhì)[17-20]，破壞纖維帽結(jié)構(gòu)，從而引起斑塊破裂并觸發(fā)血栓形成[21]。

目前認為血清PAPP-A有促進動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的作用，冠心病患者血清PAPP-A水平較正常升高[22]。本研究中維族、漢族病例組血清PAPP-A水平均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。以往關(guān)于PAPP-A表達是否存在種族和民族差異還少見相關(guān)報道，本研究中的維、漢冠心病患者血清PAPP-A水平無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。且維、漢病例組不同冠脈病變患者之間比較發(fā)現(xiàn)，血清PAPP-A水平并未隨著病變支數(shù)的增加而增加，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果一致[22-24]。出現(xiàn)這個結(jié)果，本研究認為是因為冠脈造影雖然可以很直接的觀察到冠脈的狹窄情況，卻不能直觀的反映出粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性如何。另一方面，從冠脈造影Jenkins評分的評分標準來看，Jenkins評分系統(tǒng)是側(cè)重于冠脈病變的范圍以及狹窄病變的嚴重程度[25]，而并未把粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性計算在內(nèi)，這就解釋了為何PAPP-A水平與冠脈病變情況在統(tǒng)計學(xué)上不相關(guān)的原因。此外，以往有研究認為血清PAPP-A升高是冠心病的危險因素[7-11]。我們在校正了年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)危險因素作用后也發(fā)現(xiàn)，血清PAPP-A水平與冠心病發(fā)生顯著相關(guān)，高PAPP-A水平可能是冠心病的獨立危險因素（OR=1.630，95% CI= 1.292～2.055；P=0.001）。

綜上所述，血清PAPP-A水平與冠心病的發(fā)生呈顯著正相關(guān)，血清PAPP-A水平升高可能是冠心病的危險因素，但和冠脈病變嚴重程度不相關(guān)，能否將血清PAPP-A水平作為衡量冠心病嚴重程度的一個臨床輔助指標則還有待于進一步的研究和探討。

[1] Blake GJ, Ridker PM.C-reactive protein and other inflammatory risk markers in acute coronary syndromes.Am Coll Cardiol， 2003, 41(4 Suppl S)：37S-42S.

[2] Trepels T, Zeiher AM, Fichtlscherer S.Acute coronary syndrome and inflammation. Biomarkers for diagnostics and risk stratification.Herz,2004,29：769-776.

[3] Pinon P, Kaski JC.Inflammation, atherosclerosis and cardiovascular disease risk： PAPP-A, Lp-PLA2 and cystatin C. New insights or redundant information.Rev Esp Cardiol, 2006,59：247-258.

[4] Biasillo G, Leo M, Della Bona R. et al. Inflammatory biomarkers and coronary heart disease： from bench to bedside and back.Intern Emerg Med,2010, 5：225-233.

[5] 李建軍. 炎癥標志物與急性冠脈綜合癥.中國循環(huán)雜志 ,2012,27：163-164.

[6] 毛節(jié)明,王廣.動脈粥樣硬化與炎癥.中國循環(huán)雜志,2006,21：405-406.

[7] Liu ZY, Zhang JY, Sun TW, et al. Levels of pregnancy-associated plasma protein A in patients with coronary artery disease.Clin Invest Med, 2008,31：E85-89.

[8] Iversen KK, Teisner AS, Teisner B, et al. Pregnancy-associated plasma protein A, a potential marker for vulnerable plaque in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome.Clin Biochem,2009, 42：828-834.

[9] Heider P, Pfaffle N, Pelisek J, et al.Is serum pregnancy-associated plasma protein A really a potential marker of atherosclerotic carotid plaque stability.Eur J Vasc Endovasc Surg, 2010,39：668-675.

[10] You L, LI L，Zhang F，et al. A pilot study of the relationship between serem level of pregnancy-associated plasma protein A and the degree of acute coronary syndrome. Journal of International Medieal Research，2010,38：625-632.

[11] Khan NU, Khan FA, Khan DA, et al.Pregnancy-associated plasma protein A levels in individuals with and without coronary artery disease.J Coll Physicians Surg Pak,2011 ,21：450-454.

[12] 王文.《中國高血壓防治指南》2005年修訂版要點解讀. 中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志 , 2007, 14： 47-52.

[13] WHO. Diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation. Part I： Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva： WHO, Diagnosis, 1999.

[14] 王磊 , 馬依彤 , 楊毅寧 , 等 . 基質(zhì)金屬蛋白酶 -9 基因多態(tài)性與新疆維吾爾族急性冠脈綜合征的相關(guān)性. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2010,19： 1146-1150.

[15] Kristensen T,Oxvig C,Sand O,et al.Amino acid sequence of pregnancy-associated plasma protein-A derived from cloned Cdna.Biochemistry,1994,33：1592-1598.

[16] Overgaard MT,Oxvig C,Christiansen M,et al.Messenger ribonucleic acid levels of pregnancy-associated plasma protein A and the proform of eosinophil major basic protein：expression in human reproductive and nonreproductive tissues.Biol Reprod,1999,61：1083-1089.

[17] Reseh ZT，Chen BK，Bale LK，et al. Pregnancy-associated plasma protein A gene expression as a target of inflammatory cytokines.Endocr inolog,2004,145：1124-1129.

[18] Conover CA,Harrington SC,Bale LK,et al. Differential regulation of pregnancy- associated plasma protein A in human coronary artery endothelial cells and smooth muscle cells.Growth Horm IGF Res,2008,18：213-220.

[19] Delafontaine P,Song HY,Li Y,et al. Expression,regulation,and function of IGF-l,IFG-1R,and IGF-1 binding proteins in blood vessels.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2004,24：435-444.

[20] 高翔宇，嚴松彪.PAPP-A在急性冠脈綜合征中的研究進展.心臟雜志，2007，19：617-619.

[21] Liu JL，Zhang H，Xie XJ，et al.Changes of pregnancy-associated plasma protein A in patients with acute coronary syndrome.Chinese Medical Journal，2005，118：1827-1829.

[22] Bayes-Genis A，Conover CA，Overgaard MT，et al. Pregnancyassociated plasma protein A as a mark of acut ceoronary syndromes.N Engl J Med，2001，345：1022-1029.

[23] Schulz O, Reinicke M, Kramer J, et al. Pregnancy-associated plasma protein A values in patients with stable cardiovascular disease： Use of a new monoclonal antibody-based assay. Clin Chim Acta,2011, 412：880-886.

[24] 王月海,蔡運昌,楊天和,等.急性冠狀動脈綜合征患者妊娠相關(guān)血漿蛋白A 的變化.臨床心血管病雜志,2009,25：817-820.

[25] Jenkins PJ,Harper RW,Nestel PJ.Severity of coronary atherosclerosis related to lipoprotein concentration.British Medical,1978,2：388-391.