蜂毒治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究現(xiàn)狀

龔 雁 王金勝 繆曉青 方文富

（福建農(nóng)林大學(xué)蜂學(xué)學(xué)院，福州金山 350002）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、炎性、系統(tǒng)性的自身免疫性疾病，病變主要侵犯滑膜關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為滑膜增生，關(guān)節(jié)破壞以及多臟器損害[1]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在我國(guó)的發(fā)病率約為0.4%，且仍呈上升趨勢(shì)，是嚴(yán)重影響人民健康的疾病之一[2]。但迄今未有治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特效藥，常規(guī)的用藥都只能是緩解癥狀，不能根除疾病[3，4]。所以我們急需開(kāi)發(fā)標(biāo)本兼治、安全有效的藥物，尤其是毒副作用較小的天然藥物，而蜂毒有史以來(lái)一直被認(rèn)為具有很強(qiáng)的抗關(guān)節(jié)炎作用。

蜂毒是工蜂毒腺和副腺分泌出的具有芳香氣味的一種透明液體，貯存在毒囊中，針刺時(shí)由蟄針排出。蜂毒含有多種酶類、脂類、多肽類等物質(zhì)，作用于人體的神經(jīng)、心血管、內(nèi)分泌及免疫等系統(tǒng)，能抗炎、鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)、促進(jìn)機(jī)體新陳代謝、調(diào)節(jié)免疫力和抗病能力[5，6]。

1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究現(xiàn)狀

1.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎主要侵犯周圍小關(guān)節(jié)和大關(guān)節(jié)，特別是手的近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)，呈對(duì)稱性的多關(guān)節(jié)炎[7]。1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)發(fā)表了修訂的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)際上得到廣泛應(yīng)用。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床特征：①以侵犯四肢小關(guān)節(jié)為主；②多關(guān)節(jié)受累：一般可累及5個(gè)或5個(gè)以上；③對(duì)稱性分布；④晨僵明顯，活動(dòng)期常持續(xù)1小時(shí)以上；⑤關(guān)節(jié)癥狀至少持續(xù)6周以上；⑥關(guān)節(jié)病變?cè)缙谝虺掷m(xù)性腫脹而活動(dòng)受限，晚期因關(guān)節(jié)畸形、強(qiáng)直而固定。

1.2 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因?qū)W說(shuō)和發(fā)病機(jī)制

迄今為止類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因仍不清楚。目前認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病因有：感染因素（細(xì)菌、病毒等微生物，特別是EB病毒）；遺傳因素（HLA等位基因）；內(nèi)分泌因素（雌性激素）；寒冷、潮濕、疲勞、外傷、吸煙及精神刺激等其他因素都可能與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生有關(guān)[8]。其中感染因素和遺傳因素起到主要作用。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制可能由于在復(fù)雜環(huán)境中對(duì)某抗原具有敏感性的某些遺傳背景的人受到刺激產(chǎn)生免疫反應(yīng)而發(fā)病。在發(fā)病過(guò)程中主要發(fā)生體液免疫和細(xì)胞免疫[9]。

1.3 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療研究現(xiàn)狀

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病因尚不明確，治療的方法和藥物雖然很多，但目前尚無(wú)特效療法，臨床多為探索性及對(duì)癥性治療。治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎期望達(dá)到以下目的[10]：①控制炎癥；②緩解癥狀；③保護(hù)關(guān)節(jié)功能，防止畸形的發(fā)生。

治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法很多，除飲食、休息及適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行功能鍛煉等一般治療外，還可以西藥治療、中醫(yī)藥治療及手術(shù)治療。

1.3.1 西藥治療

治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的西藥分為抗炎藥物和改變病程的藥物兩大類[11]。抗炎藥物具有消炎止痛的作用，分為非激素類抗炎藥物和糖皮質(zhì)激素類藥物。糖皮質(zhì)激素類藥物有潑尼松、地塞米松、氫化可的松等。非激素類抗炎藥有阿司匹林、消炎藥、布洛芬、扶他林等。改變病程的藥物分為慢性作用藥如青霉胺、瑞得，以及一些免疫抑制劑，如甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺。但是這些西藥的毒副作用很大。

1.3.2 中醫(yī)藥治療

近代許多中醫(yī)學(xué)者、醫(yī)生對(duì)本病進(jìn)行了大量專門研究，報(bào)道了許多行之有效的藥方，并制成許多中成藥來(lái)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[12]。比如如雷公藤片劑、青風(fēng)藤提取物做成的風(fēng)痛寧片、馬錢子攝取物做成的風(fēng)痛片等，這些藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎都有一定療效。另外一些蟲類藥，如蜈蚣，蛇的制劑如蛇粉、蛇粉、蛇酒等治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也有一定的療效。治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)古方有烏頭湯、川烏頭湯、大風(fēng)引湯、防己湯、人參湯、壁虎丸、八珍丸等。但是中藥的療效不顯著。

1.3.4 手術(shù)治療

外科手術(shù)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中亦占有—定位置。可以根據(jù)其不向的病理改變而采用不同的外科手術(shù)，來(lái)控制病程發(fā)展，改善關(guān)節(jié)的功能。手術(shù)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用包括3個(gè)方面[13]：①抗炎，如滑膜切除；②解除神經(jīng)壓迫，如腕管松解術(shù)；③矯正畸形，如關(guān)節(jié)置換術(shù)等。目前應(yīng)用較多的是滑膜切除術(shù)和關(guān)節(jié)置換術(shù)，在我國(guó)和歐洲均有應(yīng)用，而當(dāng)關(guān)節(jié)間隙明顯狹窄，嚴(yán)重影響患者生活，應(yīng)盡進(jìn)行關(guān)節(jié)置換術(shù)[14]。

另外，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎的方法還有飲食療法、按摩療法、物理療法等。

2 蜂毒對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎治療作用

蜂毒治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已有近千年的歷史，臨床和實(shí)驗(yàn)室資料均證實(shí)蜂毒不僅對(duì)人類類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有較好的治療作用，對(duì)完全弗氏佐劑等引起的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型也具有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛、抗水腫和保護(hù)關(guān)節(jié)炎軟骨的作用[15]。

王法祥等[16]報(bào)告了1989~2001年應(yīng)用蜂毒治療的98例臨床觀察，他們發(fā)現(xiàn)臨床治愈率65.7%，顯效率20.2%，有效率10%，無(wú)效4.10%，總有效率為率95.90%。蜂毒治療具有取材方便、療效明顯、時(shí)間短、安全可靠、操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。鄧金峰[17]用蜂針治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎53例，總有效率為96.23%，并認(rèn)為如果將蜂毒的藥理作用及針刺的調(diào)整作用結(jié)合起來(lái)，比單純使用蜂毒或單純針刺治療效果好。張秀蘭等[18]采用蜂毒療法配合中藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，療效顯著共治療90例，臨床治愈11例，占12.2%，顯效率為93.3%，此方法特點(diǎn)為：療效確切，經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便，毒副作用小，便于臨床推行，采用蜂毒療法配合中藥治療類風(fēng)濕型關(guān)節(jié)炎，取得了顯著的近期療效和穩(wěn)固的遠(yuǎn)期療效。

早在1979年，Chang Yi Han等[19]就研究發(fā)現(xiàn)蜂毒對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎有治療效果，他們推測(cè)蜂毒的抗關(guān)節(jié)炎機(jī)制可能有兩點(diǎn)：通過(guò)抗原競(jìng)爭(zhēng)改變免反應(yīng)；通過(guò)類固醇或其他機(jī)制起到抗炎作用。羅卉等[20]研究肯定了蜂毒注射液對(duì)AA大鼠的抗炎作用，蜂毒能減輕大鼠關(guān)節(jié)腫脹，明顯減少滑膜組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，降低血清中TNF-α，IL-1β濃度，延緩骨質(zhì)破壞。Lee等[21]研究了全蜂毒對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的治療作用。大鼠分成治療前組、治療后組、模型組。治療前組是在造模前進(jìn)行蜂毒治療，模型組右后足跖注射0.1mL完全弗氏佐劑誘導(dǎo)產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎，治療后組是在關(guān)節(jié)炎誘導(dǎo)14d后進(jìn)行蜂毒治療14d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)蜂毒治療前組抑制了炎性水腫和多關(guān)節(jié)炎的形成，蜂毒后組緩解了關(guān)節(jié)炎大鼠的炎性水腫，總之蜂毒抑制關(guān)節(jié)炎炎癥和骨骼變化。Kang等[22]評(píng)估全蜂毒對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的治療效果。每只SD雄性大鼠右后足跖注射0.1mL完全弗氏佐劑誘導(dǎo)佐劑性關(guān)節(jié)炎。14d后模型建立，治療組進(jìn)行皮下注射蜂毒0.1mL，對(duì)照組注射生理鹽水。觀察蜂毒治療前后大鼠炎性腫脹和多關(guān)節(jié)炎指數(shù)的變化，進(jìn)并行組織病理學(xué)檢查，外周血血細(xì)胞計(jì)數(shù)等。結(jié)果顯示全蜂毒抑制大鼠關(guān)節(jié)炎癥，對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的有一定治療作用。

3 蜂毒對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制研究

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)“痹癥”范疇。中醫(yī)認(rèn)為，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是風(fēng)寒濕邪入侵，導(dǎo)致關(guān)節(jié)、筋脈、肌肉的氣血運(yùn)行不暢，出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、變形的病癥[23]。中醫(yī)理論中以毒攻毒傳統(tǒng)學(xué)說(shuō)在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中早有記載，即：病生于內(nèi)其治宜毒藥。中醫(yī)認(rèn)為蜂毒療法可使病人氣血通暢，經(jīng)絡(luò)疏通，對(duì)痹癥有良好的治療作用[24]。蜂毒作為中藥來(lái)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎歷史悠久，但是它的作用機(jī)制及有效活性成分不清，這已成為蜂毒治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎應(yīng)用前景的障礙之一。目前認(rèn)為蜂毒治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要作用機(jī)制為：①消炎鎮(zhèn)痛作用；②改善微循環(huán)；③免疫調(diào)節(jié)作用；④促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素分泌。

3.1 消炎鎮(zhèn)痛作用

蜂毒中所含的蜂毒肽對(duì)煙堿型膽堿受體有選擇性阻滯作用，可透過(guò)血腦屏障直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，據(jù)有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其鎮(zhèn)痛作用、鎮(zhèn)痛指數(shù)、鎮(zhèn)痛時(shí)間優(yōu)于強(qiáng)的松等鎮(zhèn)痛藥[25]。蜂毒中的透明質(zhì)酸酶參與蜂毒對(duì)組織的局部作用，使蜂毒成分在局部滲透和擴(kuò)張，達(dá)到協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。蜂毒肽還抑制白細(xì)胞的移行，從而也就抑制了關(guān)節(jié)炎局部的炎癥反應(yīng)。

3.2 改善微循環(huán)

蜂毒可以抑制血小板的凝集作用，同時(shí)蜂毒可抑制凝血致活酶的產(chǎn)生或使凝血致活酶失去活性，血纖維蛋白溶解活性增高，從而破壞了正常凝血過(guò)程的進(jìn)行[26]。血液黏度降低，有利于微循環(huán)改善。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明[27]，活蜂螫刺可使血流量增加，尤其是針刺側(cè)局部影響較大。同時(shí)觀察到蜂針能使肢體供血增加，血管充盈加快，血流阻力減少。蜂毒改善微循環(huán)作用是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的重要機(jī)理之一。

3.3 免疫調(diào)節(jié)作用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病。大量的研究發(fā)現(xiàn)，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織和滑膜液中，出現(xiàn)異常增多的免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、B細(xì)胞）和免疫分子[28]。蜂毒有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)免疫作用，提高各類免疫球蛋白，激活免疫控制系統(tǒng)。

3.4 促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素分泌

蜂毒中所含的蜂毒明肽能刺激垂體—腎上腺軸，增加腎上腺皮質(zhì)重量，使促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)激素增加[29]。這些激素具有很好的抗炎作用，從而起到抗風(fēng)濕作用。

近年來(lái)，人們逐漸接受蜂毒療法來(lái)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。蜂毒療法不僅在臨床應(yīng)用上得到了較好的推廣，而且越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始深入研究蜂毒抗關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制。但是目前對(duì)于蜂毒抗關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制說(shuō)法不一，仍有待于進(jìn)一步地研究。

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