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    獲得性靜脈血栓栓塞癥發(fā)生必要條件的新認識*

    2013-01-25 02:36:32王樂民余奇
    中國循環(huán)雜志 2013年3期
    關鍵詞:獲得性補體栓塞

    王樂民,余奇

    ·專題評論·

    獲得性靜脈血栓栓塞癥發(fā)生必要條件的新認識*

    王樂民,余奇

    本文提出獲得性靜脈血栓栓塞癥(VTE)發(fā)生條件的假說:①聯(lián)合免疫功能缺陷 / 紊亂;②異性抗原觸發(fā)(或癌細胞惡性增殖對局部靜脈的侵襲破壞),導致靜脈內(nèi)炎癥反應;③血流緩慢(血小板、白細胞與纖維蛋白原的可逆性結(jié)合),血栓形成和延伸成為可能。三要素的組合構(gòu)成獲得性 VTE 發(fā)生的必要條件。

    獲得性靜脈血栓栓塞癥;靜脈血栓形成要素;假說

    靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括肺血栓栓塞癥(PE)和深靜脈血栓形成(DVT)。其中 PE 的高發(fā)病率、高死亡率和高誤、漏診率已成為全世界重要的醫(yī)療保健問題[1,2]。VTE 分為遺傳性和獲得性兩類,其中大部分為獲得性,兩者難以區(qū)分時,又統(tǒng)稱為癥狀性VTE。

    美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)從 1995 年推出 VTE診斷、治療和預防指南,截至 2012 年已經(jīng)出版第 9版[3], 提出獲 得性 VTE 的危險 因素,高齡、感染、手術、外傷、惡性腫瘤、妊娠等,經(jīng)10年按指南預防的外科術后臨床統(tǒng)計,VTE 的發(fā)生人數(shù)并未減少[4]。其中也有少部分VTE患者規(guī)范抗凝,國際標準化比值(INR)控制在正常范圍內(nèi),但最終仍發(fā)展為慢性栓塞性肺動脈高壓(CTEPH);動脈血栓抗血小板藥物阿司匹林有效,而靜脈血栓抗血小板藥物阿司匹林的療效不能期待,其機制至今尚不清楚;動脈血栓是白色血栓,靜脈血栓是紅色血栓,動、靜脈血栓性狀區(qū)別如此之大,其原因也是臨床之謎;抗凝治療是 VTE的基礎治療,口服華法林的用藥時程和停藥時間更多的是依賴醫(yī)生的臨床判斷,缺乏客觀的檢測指標。危險因素是臨床循證醫(yī)學的總結(jié),表明與VTE的發(fā)生關系密切,但不是VTE發(fā)生的本質(zhì)。

    Smeeth 等[5]報道 VTE 的發(fā)生與感染相關,急性呼吸道感染后2周至6個月內(nèi)VTE的發(fā)病風險提高1.91 倍。近期的兩項大規(guī)模的病例對照研究[6,7]也表明急性感染在控制了其他危險因素后可以導致VTE的發(fā)病風險提高 2~3 倍。

    筆者 報道[8]SARS 死者 的肺 動脈、腎、肝、胰腺等多臟器靜脈內(nèi)發(fā)生DVT,表明病毒感染與VTE相關。筆者報道[9]T 細胞免疫功能低下伴有 VTE 的PAH患者外周靜脈血,電鏡下觀察到淋巴細胞的胞質(zhì)內(nèi)似病毒樣微生物存在,表明病毒侵染與VTE 的直接關系。筆者報道[10]細胞免疫功能低下反復發(fā)生PE/DVT 的患者,外周靜脈血電鏡下觀察到凋亡吞噬細胞的胞內(nèi)有似桿狀細菌,表明細菌與 VTE的直接關系。VTE 在人類獲得性免疫缺陷(HIV)感染患者中多見[11]。器官移植患者在移植后,發(fā)生巨細胞病毒及(或 )皰疹病毒感染也會導致 VTE 的比例上升[12]。然而,臨床大部分感染人群中并未發(fā)生 VTE,在感染與 VTE之間,尚有未明因素的作用。

    筆者報道一組 APE 患者、一組 CTEPH 患者CD3、CD8 功 能 降 低[13,14], 以 及 一 組 急 性 VTE 患者分別在細胞水平 CD3、CD8、CD16 + 56、CD19表達 降低 / 紊 亂, 比例 高達 95%[15]。筆 者團 隊在 一組基因敲除制作不同類型的免疫功能缺陷小鼠模型中,加入 H3N2病毒呼吸道感染后,復制出 PE 模型,2 周內(nèi)聯(lián)合免疫功能缺陷小鼠高發(fā) PE。惡性腫瘤是全身免疫功能低下性疾病,惡性腫瘤患者VTE的發(fā)病率是非惡性腫瘤患者的 4~7 倍[16],特發(fā)性 VTE 約10%~25% 的患者在 VTE 發(fā)病后的 2 年內(nèi)確診為癌癥,其中絕大部分是在 6 月內(nèi)確診[17]。

    臨床有多種免疫功能的檢查,然而,單項或聯(lián)合免疫項目檢查難以把握VTE發(fā)生的整體性。鑒于此,筆者研究團隊以人類基因表達譜芯片(美國 Agilent公司 oligo 芯片 ),比較癥狀性 PE 組與對照組在固有免疫和適應性免疫的細胞和分子相關基因mRNA表達差異的全貌,系統(tǒng)分析PE組患者免疫應答的總趨勢。

    Gene Ontology 分析兩組結(jié)果, PE 組發(fā)病的靶向性指向機體細胞免疫功能顯著低下。兩組樣本相關基因的標準化基因信號強度數(shù)據(jù),采用隨機方差參數(shù)t檢驗,P<0.05 為差異基因的篩選標準。

    1 固有免疫細胞及分子

    1.1 吞噬細胞

    兩組比較,PE組中性粒細胞、單核細胞相關基因 mRNA 整體表達顯著上調(diào)(P<0.01)[18]。

    1.2 NK 細胞

    兩組比較,PE 組 NK 細胞表面活化性受體mRNA 的表達整體有意義下調(diào)(P<0.05)[18]。

    1.3 補體系統(tǒng)

    包 括 C1q,C1r,C1s,C2,C3—C9 共 11 種 和 補 體 調(diào)節(jié)蛋白。兩組比較,PE組補體固定成分的前半部C1q,C1r,C1s,C2,C3 mRNA 表達顯著上調(diào)(P<0.01),后半部 C6 mRNA 表達顯著下調(diào)(P<0.01),C7、C9 mRNA表達有意義下調(diào)(P<0.05),PE 組補體調(diào)節(jié)基因 CD59、CD55 mRNA 表達顯著上調(diào)(P<0.01),PE 組 CFI基因 mRNA 表達顯著下調(diào)(P<0.01),補體調(diào)節(jié)基因mRNA表達失衡,提示補體系統(tǒng)級聯(lián)反應中斷。

    1.4 細胞因子

    1.4.1 干擾素基因:PE 組患者普遍有意義下調(diào)[19,20]。

    1.4.2 白細胞介素基因: PE 組表達有意義或顯著下調(diào),IL1A、IL9、IL17B、IL19、IL23A、IL25 mRNA(P<0.05),IL2、IL3、IL13、IL22、IL24、IL31 mRNA(P<0.01);PE組 IL10、IL28A mRNA 表達有意義上調(diào)(P<0.05)[20]。PE患者 Th1(IFNγ, IL2)mRNA 表達顯著下調(diào)(P<0.01),Th2 IL10 表達顯著上調(diào)(P<0.01),Th1/Th2 失衡,提示功能降低 / 紊亂[21]。

    1.4.3 趨化因子基因:23 條 CC 家族基因, PE 組 23 條基因 mRNA 表達均顯著下調(diào)(P<0.01);PE 組 12 條 CXC家族基因 CXCL1、CXCL14 mRNA 表達有意義上調(diào)(P<0.05);CXCL2、CXCL6、CXCL13 mRNA 表達顯著上調(diào)(P<0.01);CXCL10 表達顯著下調(diào)(P<0.01),提示功能降低 / 紊亂[20]。

    1.4.4 腫 瘤 壞 死 因 子 (TNF) 及 TNF 受 體 共 38 條 基因:PE 組 LTA、TNFSF9、TNFRSF9、TNFRSF10C mRNA 表 達 有 意 義 上 調(diào)(P<0.05),TNFSF13、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF10B、TNFRSF10D、TNFRSF19L mRNA 表 達 顯 著 上調(diào)(P<0.01);TNFRSF25 mRNA 表 達 有 意 義 下 調(diào)(P<0.05),TNFRSF11B、TNFRSF19 mRNA 表達顯著下調(diào)(P<0.01),提示功能增強 / 紊亂[20]。

    2 適應性免疫細胞

    2.1 T 淋巴細胞

    T淋巴細胞免疫突觸,受體復合物、質(zhì)膜和受體 基 因 6 條,PE 組 患 者 ZAP70、CD247、GZMB mRNA 表達有意義下調(diào)(P<0.05),GZMA、CD3G、CD3D mRNA 表達顯著下調(diào)(P<0.01)[22]。

    2.2 B 淋巴細胞

    癥狀性 PE組患者 B細胞相關基因的表達,呈現(xiàn)在不同環(huán)節(jié)方面的紊亂,提示適應性免疫B細胞功能降低/紊亂,包括①B細胞受體相關基因;②T細胞依賴的B細胞激活相關基因;③T細胞非依賴性的B細胞激活相關基因;④調(diào)節(jié)因子相關基因;⑤B細胞相關細胞因子的相關基因。

    吞噬細胞、補體、T細胞和B細胞是機體免疫系統(tǒng)中的核心細胞和分子。每一種成分都有防御某些病原體重要的功能區(qū),共同組成免疫防御的程序,發(fā)揮正常防御功能。本研究結(jié)果提示,PE組患者NK細胞功能降低,補體級聯(lián)反應中斷,T細胞功能降低,B細胞功能表達失衡,癥狀性PE的發(fā)生與聯(lián)合免疫功能低下/紊亂有關;吞噬細胞相關基因表達顯著上調(diào),臨床中性粒細胞數(shù)量增加、C反應蛋白(CRP)表達增高,均表明PE組患者處于炎癥反應狀態(tài)。免疫功能低下狀態(tài),當不能及時有效清除侵入機體的外來抗原,發(fā)生靜脈內(nèi)感染性炎癥;當惡性腫瘤(異性抗原)增殖導致的組織缺血性壞死/增殖侵襲導致的小靜脈的破壞,發(fā)生靜脈內(nèi)非感染性炎癥,白細胞活化與聚集,血小板活化、受體蛋白構(gòu)型改變和活性增加,與配體纖維蛋白原形成可逆性結(jié)合,形成靜脈內(nèi)的篩網(wǎng)結(jié)構(gòu),如同鳥巢狀靜脈濾器,阻止外來抗原或癌細胞回流全身,發(fā)揮機體調(diào)節(jié)建立的防御功能,遺憾的是靜脈內(nèi)的篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)不能識別細胞的種類,當以紅細胞為主的血細胞滯滿篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)時,局部靜脈紅色血栓形成。在靜脈紅色血栓的病理形態(tài)學,筆者免疫組化得到驗證。

    免疫功能缺陷分為原發(fā)性和繼發(fā)性。繼發(fā)性免疫功能缺陷常見于感染、高齡、惡性腫瘤、手術、外傷、妊娠等,與VTE的危險因素十分吻合?;谌祟惢蚪M學的整體性表達和細胞學、蛋白組學、病理學和動物模型的可重復性,本文提出獲得性靜脈血栓栓塞癥發(fā)生條件的假說:①聯(lián)合免疫功能缺陷/紊亂是VTE發(fā)生的基礎條件;②異性抗原不能及時有效被清除,導致靜脈內(nèi)炎癥反應;③血流緩慢(血小板、白細胞與纖維蛋白原的結(jié)合),血栓形成和延伸成為可能。三種要素的組合,構(gòu)成獲得性VTE發(fā)生的必要條件。本假說揭開了獲得性VTE發(fā)生條件之謎底,對VTE的診斷、治療和預防提供了理論認識的新視角。

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    2013-03-02)

    (編輯:汪碧蓉)

    *本文為國家十二·五科技支撐項目資助 編號 (2011BAI11B16)

    200065 上海市,同濟大學附屬同濟醫(yī)院 心血管內(nèi)科

    王樂民 主任醫(yī)師 博士研究生導師 博士 主要從事肺栓塞、深靜脈血栓形成,心臟康復的臨床與基礎研究Email: wanglemin2003@163.com 通訊作者:王樂民

    R541

    C

    1000-3614(2013)03-0164-03

    10.3969/j.issn.1000-3614.2013.03.002

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