創(chuàng)傷修復(fù)的研究進(jìn)展

郝艷兵 張 琦 張榮平

昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南 昆明 650000

創(chuàng)傷修復(fù)的研究進(jìn)展

郝艷兵 張 琦 張榮平

昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南 昆明 650000

創(chuàng)傷；修復(fù)；研究進(jìn)展

創(chuàng)傷愈合與組織修復(fù)，是醫(yī)學(xué)中最古老的課題之一。交通事故發(fā)生率的上升，動(dòng)物的撕咬，手術(shù)造成的創(chuàng)傷，是我們生活中經(jīng)常出現(xiàn)的皮膚受損現(xiàn)象［1］。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，創(chuàng)傷的救治水平有了很大提高，但創(chuàng)面愈合后外觀的變化以及功能的障礙，嚴(yán)重影響了患者的生活品質(zhì)，這就對(duì)創(chuàng)面愈合提出了新的要求?，F(xiàn)就創(chuàng)傷修復(fù)研究綜述如下。

1 研究背景

創(chuàng)傷修復(fù)是外科研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，機(jī)動(dòng)車(chē)數(shù)量的增加，使得創(chuàng)傷也相應(yīng)的增多，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，1990年全球因各種創(chuàng)傷致死人數(shù)為510萬(wàn)，預(yù)計(jì)2020年達(dá)840萬(wàn)。盡管醫(yī)療技術(shù)有了很大進(jìn)步，但嚴(yán)重創(chuàng)傷的死亡率并沒(méi)有明顯的下降，主要原因是我們對(duì)于創(chuàng)傷修復(fù)機(jī)理了解的不透徹。近年來(lái)，創(chuàng)傷修復(fù)已經(jīng)有許多新進(jìn)展，皮膚組織工程產(chǎn)品已經(jīng)問(wèn)世，VSD等新技術(shù)也促進(jìn)了創(chuàng)面愈合，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的興起更促使基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用發(fā)展，即所謂“B to B”（from Bench to Bed side）。

2 創(chuàng)傷修復(fù)的主要過(guò)程

創(chuàng)傷修復(fù)是一個(gè)復(fù)雜的病理生理學(xué)過(guò)程，大體可分為三個(gè)階段，即局部炎癥反應(yīng)階段，細(xì)胞增殖分化階段和組織重建階段。這三個(gè)階段之間既有區(qū)別，又相互交叉覆蓋，構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜而連續(xù)的生物反應(yīng)過(guò)程。

3 影響創(chuàng)傷修復(fù)的因素

3.1 巨噬細(xì)胞與創(chuàng)傷修復(fù) 機(jī)體創(chuàng)傷后，巨噬細(xì)胞被激活繼而參與創(chuàng)傷修復(fù)的整個(gè)過(guò)程，巨噬細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在整個(gè)修復(fù)過(guò)程中均起著重要的調(diào)節(jié)作用。

3.1.1 巨噬細(xì)胞在創(chuàng)傷修復(fù)炎癥期中的作用：侵潤(rùn)、活化和吞噬作用 正常皮膚組織的巨噬細(xì)胞處于未活化的狀態(tài)，一旦活化則分泌一系列的細(xì)胞因子參與創(chuàng)面修復(fù)。實(shí)驗(yàn)證明，阻斷傷口巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、活化會(huì)阻礙傷口的修復(fù)［2］。

炎癥是機(jī)體抵御外來(lái)感染、創(chuàng)傷等的保護(hù)反應(yīng)，巨噬細(xì)胞在炎癥期的主要作用是識(shí)別并清除壞死組織、細(xì)胞碎片和病原體，從而限制炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。嚴(yán)重創(chuàng)傷后，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)免疫抑制導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的吞噬功能和分泌細(xì)胞因子功能障礙［3］。

3.1.2 巨噬細(xì)胞在創(chuàng)傷修復(fù)增生期的作用 一般的創(chuàng)傷修復(fù)是由肉芽組織充填，且肉芽組織的形成很大程度上取決于成纖維細(xì)胞的增殖、膠原的生成和新生血管的生成。巨噬細(xì)胞分泌的一系列細(xì)胞因子促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，膠原的合成以及血管內(nèi)皮的形成。

3.1.3 巨噬細(xì)胞在創(chuàng)面修復(fù)重塑期中的作用主要表現(xiàn)在調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞分泌膠原酶。

3.2 血小板促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù) 血小板在創(chuàng)傷后立即激活纖維蛋白原，形成纖維蛋白凝塊起到止血作用，可以充當(dāng)組織的密封劑［4］。且其釋放的多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子有趨化和促進(jìn)有絲分裂的特性，能加快傷口的愈合過(guò)程，促進(jìn)細(xì)胞增殖及新生血管等作用，并能清除壞死組織［5］。這些生長(zhǎng)因子包括血小板源性生長(zhǎng)因子 （PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF－β）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）以及類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子 （IGF），它們與創(chuàng)傷愈合密切相關(guān)，可刺激成纖維細(xì)胞，表皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞向傷口移動(dòng)，促進(jìn)體內(nèi)多種類(lèi)型組織細(xì)胞的分裂和增殖，促進(jìn)纖維組織和肉芽組織的形成，增加膠原合成能力，刺激參與創(chuàng)傷后上皮再生、間質(zhì)增生和新血管形成等過(guò)程［6，7］。

如VEGF是血管形成刺激因子，在體內(nèi)具有刺激血管生成、提高血管通透性的特性，與內(nèi)皮細(xì)胞表面上的受體有很高的親和力，是新生血管形成的基礎(chǔ)，與傷口愈合、組織重建密切相關(guān)。其次，研究發(fā)現(xiàn)富血小板血漿 （PRP）具有較好的抗菌作用，能為創(chuàng)傷修復(fù)提供良好的微環(huán)境［8］。

3.3 脂肪組織促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù) 脂肪組織是一個(gè)活躍的內(nèi)分泌器官，它在營(yíng)養(yǎng)代謝、生長(zhǎng)發(fā)育、炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮著重要作用［9，10］。隨著對(duì)脂肪組織研究的不斷進(jìn)展，脂肪組織在創(chuàng)面愈合所起的作用也被人們不斷的認(rèn)識(shí)和利用。血管再生、成纖維細(xì)胞及角朊細(xì)胞等的增殖是創(chuàng)面愈合的關(guān)鍵，脂肪組織可通過(guò)脂肪干細(xì)胞及分泌脂肪因子促進(jìn)血管內(nèi)皮、成纖維、角朊等細(xì)胞增殖的方式，同時(shí)脂肪干細(xì)胞也可以向上述細(xì)胞分化，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，提高創(chuàng)面愈合質(zhì)量。在過(guò)去的研究中，我們已經(jīng)知道，參與創(chuàng)面愈合的脂肪因子主要有瘦素、抵抗素、生長(zhǎng)因子及參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子［11］。

3.4 雌激素加速創(chuàng)傷修復(fù) 皮膚屬于激素敏感型器官，在創(chuàng)傷修復(fù)的多個(gè)階段激素水平都影響著創(chuàng)傷的愈合［12］。子宮內(nèi)膜更新、上皮增殖與雌激素水平的關(guān)系提示著我們，雌激素與上皮生物活性有密切關(guān)系。雌激素的受體主要分為a和B兩大類(lèi)。在皮膚及皮下組織中，主要是B受體，它可以在角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞核中強(qiáng)烈表達(dá)［13］。這些細(xì)胞都是創(chuàng)面愈合過(guò)程中重要修復(fù)細(xì)胞，貫穿于愈合的各個(gè)階段。另一方面，在創(chuàng)傷愈合中充當(dāng)重要角色的致炎細(xì)胞因子也受雌激素的調(diào)節(jié)。由此可知，雌激素在皮膚損傷的修復(fù)活動(dòng)中充當(dāng)重要角色，有助于未來(lái)臨床上加快創(chuàng)面愈合的速度，提高組織修復(fù)的質(zhì)量［14］。這些究表明，雌激素受體與皮膚的生理、病理以及損傷修復(fù)具有密切關(guān)系，但在皮膚創(chuàng)面愈合過(guò)程具體的分子機(jī)制尚不清楚，有待于進(jìn)一步的研究。

4 創(chuàng)傷修復(fù)常用技術(shù)

正常創(chuàng)面愈合是在損傷因素刺激下，機(jī)體通過(guò)再生或增生方式恢復(fù)損傷組織的有序過(guò)程，其本質(zhì)是一種 “可控”

適度的生物學(xué)行為［15］。創(chuàng)面難愈，創(chuàng)傷后的組織損害是臨床上典型的創(chuàng)面修復(fù) “失控”現(xiàn)象。通過(guò)新型技術(shù)和方法構(gòu)建的組織和器官在創(chuàng)傷創(chuàng)面修復(fù)中有廣闊的應(yīng)用前景。

4.1 基因工程技術(shù) 創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域的基因工程，主要是通過(guò)轉(zhuǎn)染技術(shù)，使各種生長(zhǎng)因子的基因在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，之后將這種轉(zhuǎn)染細(xì)胞用于創(chuàng)傷修復(fù)?；蚬こ碳夹g(shù)的成果涉及慢性難愈性創(chuàng)面愈合、內(nèi)臟損傷修復(fù)以及組織器官損傷后的功能性修復(fù)，90年代生產(chǎn)的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是第一個(gè)采用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的用于創(chuàng)傷修復(fù)的新藥［16］。

4.2 干細(xì)胞 干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我更新與增殖分化能力的細(xì)胞，根據(jù)分化階段，可分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞兩類(lèi)。目前，成體干細(xì)胞研究廣泛，各種組織來(lái)源的成體干細(xì)胞研究已涉及生長(zhǎng)發(fā)育、創(chuàng)面愈合和組織工程各個(gè)方面，涉及創(chuàng)面修復(fù)的主要是表皮干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪來(lái)源干細(xì)胞。

4.3 組織工程 通過(guò)組織工程技術(shù)和方法所研制的人工皮、人工骨、人工肌腱等已經(jīng)在一定程度上得到了應(yīng)用。目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)的組織工程人工皮種類(lèi)繁多，但主要有3大類(lèi)型：只含細(xì)胞成分的替代物，只含細(xì)胞外基質(zhì)的替代物，由細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)組成的合成物［17］。

4.4 中醫(yī)藥 “祛腐生肌，活血化瘀”是中醫(yī)治療創(chuàng)傷的精髓，祛腐生肌是中醫(yī)中常用的治療方法。所謂 “腐”，包括潰瘍、竇道、痂垢、異物等，“生肌”是指組織缺損狀態(tài)下的修復(fù)過(guò)程。祛腐生肌是指選用的藥物能促進(jìn)腐肉脫落、新肉生長(zhǎng)，加速祛腐生肌瘡口愈合?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》對(duì)創(chuàng)傷的病機(jī)概述為：“營(yíng)氣不從，逆于腠理，乃生癰腫?！庇纱丝梢?jiàn)，創(chuàng)傷的病機(jī)是局部脈絡(luò)不暢，瘀血凝滯所致。所以，中醫(yī)外科治療創(chuàng)傷的代表方劑也均以祛腐生肌，活血化瘀為主。

5 展望

綜上所述，創(chuàng)傷修復(fù)的西醫(yī)進(jìn)展在于對(duì)各種生長(zhǎng)因子、干細(xì)胞方面的研究以及難愈創(chuàng)面的機(jī)制方面，而中醫(yī)藥對(duì)創(chuàng)傷修復(fù)具有獨(dú)特的治療作用，查閱多篇文獻(xiàn)，均可發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療創(chuàng)傷有效，并且是目前對(duì)創(chuàng)傷修復(fù)具有優(yōu)勢(shì)的一種治療方法。中醫(yī)博大精深，是我國(guó)的國(guó)粹，以此為切入點(diǎn)，為我們開(kāi)發(fā)臨床上具有使用價(jià)值的中成藥提供理論指導(dǎo)。

［1］戈勝.防腐生肌膏促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的實(shí)驗(yàn)研究 ［D］.東北農(nóng)業(yè)大學(xué).

［2］Shirafuji T，Oka T.Sawada T，et al.The importance of peripheral blood leukocytes and macrophage infiltration on bronchial wall wound healing in rats treated preoperatively with anticancer agents.［J］.SurgToday，2001，31（4）：308－316.

［3］Jedynak M，SiemiatkowskiA.The role of monocytes/macrophages and their cyokines in the development of immunoeuppression after severe injury.［J］.PollV-lerkuriusz Lek，2O02，13（75）：238－241.

［4］EPPLEY B L，PIETRZAK W S，BLANTON M.Platelet－rish plasma：a review of biology and applications in plastic surgery［J］.Plast Reconstr Surg，20 06，118（6）：147e－159e.

［5］ANITUA E，SaNCHEZ M，ORIVE G，ANDIA.The potential impact of the preparation richin growth factors（PRGF）in different medical fields［J］.BIOMATERIALS，2007，28（31）：4551－4560.

［6］李燭，李靜，王更銀，等.血小板與創(chuàng)面愈合關(guān)系的研究進(jìn)展 ［J］.華北國(guó)防醫(yī)藥，2010，22（2）.

［7］王雙義，李寧毅，王玉民，等.富血小板血漿促進(jìn)軟組織損傷修復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究［J］.現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志，2010，24（04）.

［8］單桂秋，程飚，張雅妮，等.富血小板血漿正在成為臨床治療的新希望［J］.中國(guó)輸血雜志，2011，24（04）.

［9］Wozniak SE，Gee LL，Wachtel MS，et al.Adipose Tissue：The New Endocrine Organ A Review Article.Dig Dis Sci，2009；54（9）：1847－1856.

［10］Va？zquez－Vela ME，Torres N，Tovar AR.White adipose tissue as endocrine organ and its role in obesity.Arch Med Res，2008；39（8）：715－728.

［11何勇，辛國(guó)華，曾逃方.脂肪組織促進(jìn)創(chuàng)面愈合的機(jī)制 ［J］.中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2010，14（41）.

［12］付小兵，程飚.重視神經(jīng)、內(nèi)分泌與免疫機(jī)制在皮膚與再生中作用的研究［J］.中國(guó)修復(fù)重建外科雜志，2006，20（4）：331－335.

［13］陳小波.雌激素加速創(chuàng)面愈合作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究 ［J］.

［14］程飚，付小兵，盛志勇.雌激素和創(chuàng)面愈合 ［J］.創(chuàng)傷外科雜志，2005，7：468－470.

［15］陸樹(shù)良.解讀創(chuàng)傷修復(fù) “失控本質(zhì)”，拓寬創(chuàng)面愈合研究視野 ［J］.創(chuàng)傷外科雜志，2007，9（04）.

［16］錢(qián)麗.論創(chuàng)傷修復(fù)的研究進(jìn)展［J］.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，22（5）.

［17］付小兵，程飚.中國(guó)的組織修復(fù)與再生研究－幾個(gè)主要領(lǐng)域的進(jìn)展與展望［J］.中國(guó)科學(xué)技術(shù)前沿，2006，9：493－529.

［18］邱坤良，觀志強(qiáng)，徐錫金等.巨噬細(xì)胞與創(chuàng)傷修復(fù) ［J］.創(chuàng)傷外科雜志，2005，7（2）.

［19］高峰，王捷熙，韓穎.富血小板血漿用于創(chuàng)傷修復(fù)的研究進(jìn)展 ［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2009，17（3）：840－843.

［20］鄧子輝，顏光濤，王曉輝.Leptin與創(chuàng)傷修復(fù)［J］.Labeled Immun0assays＆Clin Med，Mar.2007，Vol，14，No.1.

［21］李培兵，金宏，劉佃辛，王永輝，南文考.瘦素促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷大鼠膠原合成的實(shí)驗(yàn)研究［J］Chin J Appl Physiol，2011，27（1）.

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