TRIM蛋白家族結(jié)構(gòu)與抗病毒功能

仇艷光 王江雁 王 沛 (白求恩醫(yī)務(wù)士官學(xué)校生化教研室，石家莊050081)

TRIM(Tripartite motif)家族的名稱是由于其具有3個(gè)保守的結(jié)構(gòu)域而得來。這三個(gè)結(jié)構(gòu)域從N端到C端的順序依次是RING結(jié)構(gòu)域(RING domain)、1個(gè)或2個(gè)B-box結(jié)構(gòu)域、一個(gè)卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域(Coiled-coil domain)，此外該家族還具有一個(gè)可變的C-末端，因此TRIM家族也稱為RBCC家族。自從1991年TRIM(RBCC)蛋白家族第一個(gè)成員XNF7克隆鑒定后[1]，目前人類基因組已發(fā)現(xiàn)和鑒定近70個(gè)TRIM蛋白成員，并且其家族成員的功能越來越受到重視。研究表明TRIM家族的成員參與了細(xì)胞分化、增殖、發(fā)育、凋亡等許多重要的生物學(xué)過程。最近的研究表明部分TRIM蛋白具有抗病毒功能，尤其是對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒具有限制作用，并且參與了與天然免疫相關(guān)一系列生物過程[2]。我們對(duì)TRIM家族的結(jié)構(gòu)及其抗病毒功能做簡(jiǎn)要綜述。

1 TRIM家族結(jié)構(gòu)特征

TRIM家族最顯著的結(jié)構(gòu)特征是RBCC結(jié)構(gòu)域順序的高度保守性，即使家族成員RBCC結(jié)構(gòu)域缺少一個(gè)結(jié)構(gòu)域，其它的結(jié)構(gòu)域在順序和空間仍是保守的。

1.1 RING結(jié)構(gòu)域 RING結(jié)構(gòu)域是一種鋅指結(jié)構(gòu)域，一般都始于N端的10～20個(gè)氨基酸殘基，能結(jié)合2個(gè)鋅原子[3]。在功能上，許多 TRIM蛋白如TRIM5α、TRIM8、TRIM11、TRIM22、TRIM25 等蛋白的RING結(jié)構(gòu)域具有E3泛素連接酶活性，可以介導(dǎo)蛋白自身或不同底物的泛素化[4-8]。而RING結(jié)構(gòu)的E3泛素連接酶活性在TRIM蛋白抗HIV病毒功能和對(duì)天然免疫的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)是非常關(guān)鍵的。研究表明也有的RING結(jié)構(gòu)域可以提高蛋白的穩(wěn)定性，如TRIM44蛋白N端具有特殊的鋅指結(jié)構(gòu)——ZF UBP，可以抑制terf(TRIM17)泛素化從而提高terf的穩(wěn)定性[9]。

1.2 B-box結(jié)構(gòu)域 B-box結(jié)構(gòu)域也是一種鋅離子結(jié)合結(jié)構(gòu)域，有B1和B2兩種類型。二者的不同之處在于保守的半胱氨酸和組氨酸殘基的數(shù)目和空間位置不同。當(dāng)B1和B2同時(shí)存在時(shí)，B1總是位于B2之前，當(dāng)只存在1個(gè)B-box時(shí)，只能是B2。B-box只在TRIM蛋白中發(fā)現(xiàn)，極有可能是該家族中重要的決定簇[10]。B-box結(jié)構(gòu)域可能與HIV病毒的自然抗性和遺傳病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[10，11]。研究表明，HIV病毒限制因子TRIM5α的B-box結(jié)構(gòu)域影響了其C端對(duì)病毒衣殼蛋白的識(shí)別和TRIM15限制HIV病毒的能力[10，12，13]。

1.3 卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域 卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域總是位于B-box之后，是由多個(gè)α-螺旋相互纏繞組成的典型超二級(jí)結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)TRIM蛋白以及TRIM蛋白和其它蛋白之間的同源或異源寡聚作用，促進(jìn)大分子聚合體的形成，以及決定蛋白的亞細(xì)胞定位[3]。如SUMO 化的支架蛋白 PML(TRIM19)，其可以同細(xì)胞內(nèi)多種蛋白分子聚集，形成分布于細(xì)胞核中被稱為核質(zhì)體的大分子量聚集體[14]。TRIM5α的Coil-coil結(jié)構(gòu)域可以使其自身聚合形成三聚體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在TRIM5α抗病毒感染的過程發(fā)揮重要作用[15，16]。

TRIM家族蛋白通常在RBCC結(jié)構(gòu)域之后會(huì)有不同長(zhǎng)度和組成的一個(gè)或兩個(gè)C端結(jié)構(gòu)域。TRIM蛋白家族成員的差異在于C-末端的構(gòu)成，其構(gòu)成是人類TRIM家族分類的依據(jù)。C端結(jié)構(gòu)域包括COS盒、PRY結(jié)構(gòu)域、SPRY結(jié)構(gòu)域、FN3結(jié)構(gòu)域、ARF結(jié)構(gòu)域等。最常見的TRIM家族蛋白C端結(jié)構(gòu)是長(zhǎng)約61個(gè)氨基酸殘基PRY結(jié)構(gòu)域和140個(gè)氨基酸殘基的SPRY結(jié)構(gòu)域。SPRY結(jié)構(gòu)域和PRY結(jié)構(gòu)域融合在一起形成B30.2結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域可能參與蛋白和蛋白的相互作用[17]。最近的研究表明，含有B30.2結(jié)構(gòu)域的TRIM21是個(gè)新的IgG受體，促進(jìn)了交聯(lián)免疫復(fù)合物的形成[18]。

2 基因分布和表達(dá)

在人類基因組中，TRIM家族的基因除了少數(shù)聚集分布在6號(hào)和11號(hào)染色體外，其他的家族基因都分散地分布于各個(gè)染色體上。不同TRIM基因編碼的mRNA和蛋白質(zhì)組織分布不同，幾乎一半的TRIM基因在成熟組織中表達(dá)，而且TRIM家族基因表達(dá)模式從簡(jiǎn)單組織到復(fù)雜的器官各不相同。如小鼠中的TRIM30僅僅在成熟的造血組織表達(dá)并且僅僅在脾中表達(dá)[3]。對(duì)人類和小鼠TRIM基因家族表達(dá)模式進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)該家族中多數(shù)基因如TRIM5、TRIM19、TRIM20、TRIM21、TRIM22、TRIM25 和TRIM34等受IFN誘導(dǎo)表達(dá)上調(diào)，而且小鼠的一些TRIM 基因表達(dá)依賴于Ⅰ型 IFN[19，20]。

許多TRIM基因有多種差異剪接本，這些剪接本具有不同的亞細(xì)胞定位并且可以結(jié)合不同的蛋白質(zhì)。比如，PML有9個(gè)或更多的差異剪接本，它們定位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核，不同的亞細(xì)胞定位也賦予了不同PML剪接體各自不同的功能[21]。TRIM家族成員在不同組織中的差異表達(dá)、具有多種差異剪接本以及不同的亞細(xì)胞定位不僅是TRIM蛋白家族功能的多樣性的基礎(chǔ)，而且和其與細(xì)胞內(nèi)蛋白的相互作用相關(guān)。

3 TRIM蛋白家族抗病毒功能

病毒的侵染能造成人和動(dòng)物的嚴(yán)重疾病，細(xì)胞內(nèi)抗病毒因子介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)是宿主機(jī)體阻止病毒感染的第一道防線。越來越多的研究表明，TRIM蛋白家族成員干擾不同病毒的各個(gè)復(fù)制階段，而且許多TRIM蛋白表達(dá)受干擾素的誘導(dǎo)，所有這些都表明該家族蛋白可能是抗病毒天然免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，并參與了天然免疫的一系列生物學(xué)過程[19，22，23]。

對(duì)于逆轉(zhuǎn)錄病毒，包括 TRIM5在內(nèi)的多種TRIM蛋白體外表達(dá)時(shí)在病毒復(fù)制的各個(gè)階段起作用，具有抗病毒活性[12，24，25]。概括起來主要包括干擾病毒基因整合前的脫衣殼過程、抑制病毒基因的表達(dá)、病毒的釋放。TRIM5基因具有多種可變剪接形式(TRIM5α、β、γ、δ、ε 等)，TRIM5α 是各種剪接體中最長(zhǎng)的一個(gè)，是其中唯一 C端具有 B30.2(PRYSPRY)結(jié)構(gòu)域的剪接體，也是研究最廣泛的TRIM蛋白家族成員之一。2004年，恒河猴的TRIM5α基因編碼的蛋白被首先證明具有較強(qiáng)的抗HIV-1復(fù)制的功能，盡管人的TRIM5α也具有同樣功能，但遠(yuǎn)不如恒河猴的有效，但研究表明人TRIM5α蛋白PRY結(jié)構(gòu)域上一個(gè)氨基酸的替換可以加強(qiáng)抗 HIV-1功能[26]。目前認(rèn)為 TRIM5α 限制HIV-1復(fù)制主要有兩種可能的機(jī)制。第一種機(jī)制，TRIM5α可能在HIV進(jìn)入細(xì)胞后的逆轉(zhuǎn)錄前，以及在逆轉(zhuǎn)錄后進(jìn)入細(xì)胞核的早期復(fù)制過程具有限制作用。TRIM5α利用C端B30.2(PRYSPRY)結(jié)構(gòu)域特異識(shí)別并結(jié)合釋放入細(xì)胞的HIV-1衣殼蛋白CA，與衣殼蛋白CA相互作用促使HIV核心蛋白的穩(wěn)定，從而抑制衣殼蛋白CA的脫殼，或者阻止逆轉(zhuǎn)錄后的cDNA進(jìn)入細(xì)胞核來限制HIV-1的感染和復(fù)制。第二種機(jī)制，病毒裝配成成熟病毒粒子以前，TRIM5α還可能通過其N端的RING結(jié)構(gòu)域與HIV-1 Gag蛋白相作用，使其成熟病毒粒子產(chǎn)量降低，從而降低了HIV-1再次感染時(shí)的病毒數(shù)量和感染能力[27，28]。進(jìn)一步研究表明 RING 結(jié)構(gòu)對(duì)于 TRIM5α與HIV-1 Gag有效的相互作用非常重要，而卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域上兩個(gè)氨基酸殘基(M133，T146)對(duì)TRIM5α的限制活性也起到關(guān)鍵作用[29]。通過定量PCR對(duì)HIV陽性者和HIV陰性者外周血單核細(xì)胞TRIM5α基因表達(dá)水平進(jìn)行研究，結(jié)果表明，和HIV陽性者相比較而言，HIV陰性者TRIM5α基因表達(dá)相當(dāng)高[30]。

TRIM22(Staf50)定位于11號(hào)染色體，與TRIM5基因相毗鄰，是從Ⅰ型IFN誘導(dǎo)表達(dá)的基因中篩選鑒定出來的，對(duì)TRIM22最初的研究顯示，其通過抑制病毒DNA長(zhǎng)末端重復(fù)轉(zhuǎn)錄抑制HIV病毒復(fù)制[31]。最近的研究結(jié)果表明，干擾HIV病毒粒子組裝和釋放從而抑制HIV病毒粒子在HOS，U2OS 143B和HeLa細(xì)胞系的表面聚集。Ⅰ型IFN誘導(dǎo)后TRIM22也可以通過干擾HIV-1病毒的Gag蛋白向細(xì)胞膜的運(yùn)輸而抑制HIV病毒的出芽[7]，結(jié)果也表明TRIM22是Ⅰ型IFN誘導(dǎo)的HIV限制反應(yīng)中的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。除了可以抑制HIV病毒，TRIM22也表現(xiàn)了對(duì)其它病毒的抑制活性，如通過對(duì)B型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)核心啟動(dòng)子的干擾抑制該病毒的復(fù)制[32];降解病毒蛋白質(zhì)加工過程中的關(guān)鍵酶可以引起老鼠疾病的小核酸病毒——腦心肌 炎 病 毒 (Encephalomyocarditisvirus，EMCV)[33]。研究表明在TRIM22對(duì)病毒的抑制過程中，其RING結(jié)構(gòu)域的E3連接酶活性和C-末端結(jié)構(gòu)域是必不可少的。

TRIM28(KAP1或TIF1β)可以招募幾個(gè)其它的因子形成轉(zhuǎn)錄共抑制子參與轉(zhuǎn)錄沉默和異染色質(zhì)形成[34，35]。如小鼠的TRIM28與鼠莫洛尼氏白血病毒(M-MLV)引物結(jié)合位點(diǎn)(PBS)結(jié)合可以使侵入小鼠胚胎干細(xì)胞的M-MLV病毒轉(zhuǎn)錄沉默，從而限制M-MLV的復(fù)制[36]。而利用 RNAi敲除 TRIM28基因后，鼠胚胎干細(xì)胞對(duì)M-MLV的限制作用減弱。

TRIM21(Ro52)是哺乳動(dòng)物中新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)細(xì)胞液內(nèi)IgG受體。細(xì)胞系被腺病毒感染后，抗體結(jié)合在病毒表面和病毒一起進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。TRIM21和抗體-病毒結(jié)合，利用其E3泛素連接酶活性使靶蛋白和泛素相連接，然后進(jìn)入泛素依賴的蛋白酶降解途徑，使細(xì)胞液內(nèi)病毒粒子在病毒基因轉(zhuǎn)錄前快速降解[37]。這些結(jié)果揭示了一種新的依賴于TRIM21蛋白的、抗體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)病毒中和化重要作用機(jī)制。與T細(xì)胞或抗體依賴的細(xì)胞毒素對(duì)感染細(xì)胞的作用相比，TRIM21蛋白提供的是一種作用于病毒的非細(xì)胞毒素機(jī)制而不是殺死一個(gè)感染細(xì)胞。而且TRIM21蛋白可以利用IgM和IgG，所以它可能不僅具有作用于細(xì)胞感染早期階段的天然免疫功能，而且還有長(zhǎng)期保護(hù)作用的獲得性免疫功能。

4 TRIM蛋白與天然免疫信號(hào)調(diào)節(jié)

宿主免疫細(xì)胞和相關(guān)的組織細(xì)胞能夠通過表達(dá)病原模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptor，PRRs)即鐘樣蛋白受體(Toll-like receptors，TLR)、核苷酸寡聚化域樣受體NOD-like receptor，NLR)和維A酸誘導(dǎo)基因-I樣受體(RIG-I-like receptor，RLR)識(shí)別來自病毒、細(xì)菌、真菌和原生動(dòng)物的靶分子信號(hào)-病原相關(guān)分子模式(Pathogen associated molecular patterns，PAMPs)，并將感染信號(hào)放大，誘發(fā)抗病毒天然免疫反應(yīng)。PRRs信號(hào)通路激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和干擾素調(diào)節(jié)因子(The interferon regulatory factors，IRFs)，導(dǎo)致調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中關(guān)鍵靶基因細(xì)胞因子和一些抗病毒效應(yīng)因子的轉(zhuǎn)錄激活，從而參與抗原體感染的免疫應(yīng)答。研究表明TRIM家族可能充當(dāng)PRRs識(shí)別病毒衣殼蛋白，參與了天然免疫過程中信號(hào)通路的調(diào)節(jié)[38]。目前的工作開始對(duì) TRIM家族在免疫應(yīng)答尤其是PRRs信號(hào)通路中的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行研究。RIG-I引發(fā)的RLR信號(hào)通路是Ⅰ型IFN對(duì)病毒感染反應(yīng)中的一條關(guān)鍵通路，最近研究發(fā)現(xiàn)泛素化、去泛素化及干擾素刺激基因(Interferon stimulating gene，ISG)化等翻譯后修飾對(duì)該通路介導(dǎo)的抗病毒天然免疫反應(yīng)具有重要調(diào)控作用，如TRIM25是這條通路的一個(gè)關(guān)鍵元件。RIG-I是反轉(zhuǎn)錄病毒在胞液內(nèi)的受體，可以識(shí)別病毒RNA并與之結(jié)合。TRIM25通過它的SPRY結(jié)構(gòu)域與RIG-I結(jié)合并使之泛素化，這種泛素化促進(jìn)了其與下游的信號(hào)元件線粒體銜接蛋白MAVS相互作用，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄因子 IRF3、IRF7 和 NF-κB[39]，這種刺激反過來刺激Ⅰ型IFN和其它炎癥因子的產(chǎn)生，從而參與病毒感染的免疫應(yīng)答。

5 結(jié)語

綜上所述，TRIM家族蛋白具有保守的結(jié)構(gòu)特征，參與了病毒復(fù)制的各個(gè)階段。并且TRIM蛋白功能的多樣性與它們各自不同的差異剪接本、組織差異表達(dá)、亞細(xì)胞定位、N端和C端結(jié)構(gòu)域與其它蛋白相互作用相關(guān)。自從2004年在猴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TRIM5α對(duì)HIV-1復(fù)制的限制作用后，人們開始關(guān)注TRIM蛋白家族對(duì)HIV病毒和其它病毒的限制作用。目前的研究主要集中在HIV感染方面，在研究過程中發(fā)現(xiàn)了多數(shù)TRIM蛋白參與了HIV病毒復(fù)制的各個(gè)階段，具有抗病毒功能。TRIM5α分子和其它TRIM蛋白抗逆轉(zhuǎn)錄病毒功能的發(fā)現(xiàn)為艾滋病的預(yù)防和臨床治療藥物的開發(fā)提供了新思路。

這里需要明確的是，盡管多數(shù)TRIM蛋白表現(xiàn)了對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒的限制作用，但是我們對(duì)于TRIM5α和其它的TRIM蛋白家族抑制病毒生長(zhǎng)及在抗病毒細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制了解有限，對(duì)病毒復(fù)制周期具體階段的抑制作用以及精確抑制機(jī)制還不是很清楚，許多問題還沒有解決，大多停留在推測(cè)的水平。再有目前TRIM蛋白抑制HIV-1病毒感染的資料主要來源于一些過表達(dá)或敲除TRIM基因的有限細(xì)胞系，是否可能會(huì)忽略一些具有微量調(diào)控作用的協(xié)同因子?這些結(jié)果是不是能適用于所有的細(xì)胞系?TRIM家族成員對(duì)病毒的限制作用都是在細(xì)胞水平上獲得的，沒有在整體組織水平上進(jìn)行驗(yàn)證，實(shí)驗(yàn)結(jié)果是不是客觀的反映了機(jī)體的整體生理反應(yīng)?這些問題都亟待研究解決。

可能關(guān)于TRIM蛋白家族在天然免疫最令人興奮的結(jié)果是來自于它們?cè)诳共《咎烊幻庖咝盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要調(diào)節(jié)作用，下一步要做的是研究TRIM蛋白在病毒感染、自我免疫中具體的調(diào)節(jié)機(jī)制，為艾滋病和其他病毒感染性疾病的藥物開發(fā)和疫苗策略提供新的方向。

1 Reddy B A，Kloc M，Etkin L.The cloning and characterization of a maternally expressed novel zinc finger nuclear phosphoprotein(xnf7)in Xenopus laevis[J].Dev Biol，1991;148(1):107-116.

2 Meroni G，Diez-Roux G.TRIM/RBCC，a novel class of‘single protein RING finger’E3 ubiquitin ligases[J].Bioessays，2005;27(11):1147-1157.

3 Reymond A，Meroni G，F(xiàn)antozzi A et al．The tripartite motif family identifies cell compartments[J].EMBO J，2001;20(9):2140-2151.

4 Yamauchi K，Wada K，Tanji K et al．Ubiquitination of E3 ubiquitin ligase TRIM5 alpha and its potential role[J].FEBS J，2008;275(7):1540-1555.

5 Toniato E，Chen X P，Losman J et al．TRIM8/GERP RING protein interacts with SOCS1[J].J Biol Chem，2002;277(40):37315-37322.

6 Ishikawa H，Tachikawa H，Miura Y et al．TRIM11 binds to and destabilizes a key component of the activator mediated cofactor complex(ARC105)through the ubiquitin-proteasome system[J].FEBS Lett，2006;580(20):4784-4792.

7 Barr S D，Smiley J R，Bushman F D.The interferon response inhibits HIV particle production by induction of TRIM22[J].PLoS Pathog，2008;4(2):e1000007.

8 Gack M U，Shin Y C，Joo C H et al．TRIM25 RING-finger E3 ubiquitin ligase is essential for RIG-I-mediated antiviral activity[J].Nature，2007;446(7138):916-920.

9 Urano T，Usui T，Takeda S et al．TRIM44 interacts with and stabilizes terf，a TRIM ubiquitin E3 ligase[J].Biochem.Biophys.Res Commun，2009;383(2):263-268.

10 Li X，Song B，Xiang S H et al．Functional interplay between the B-box 2 and the B30.2(SPRY)domains of TRIM5alpha[J].Virology，2007;366(2):234-244.

11 Li X，Sodroski J.The TRIM5alpha B-box 2 domain promotes cooperative binding to the retroviral capsid by mediating higher-order selfassociation[J].J Virol，2008;82(23):11495-11502.

12 Brass A L，Dykxhoorn D M，Benita Y et.al.Identification of host proteins required for HIV infection through a functional genomic screen.Science，2008，319(5865):234-244.

13 Diaz-Griffero F，Qin X R，Hayashi F et al．A B-box 2 surface patch important for TRIM5alpha self-association，capsid binding avidity，and retrovirus restriction[J].J Virol，2009;83(20):10737-10751.

14 Everett R.D，Chelbi-Alix M K.PML and PML nuclear bodies:implications in antivira defence[J].Biochimie，2007;89(6-7):819-830.

15 Javanbakht H，Yuan W，Yeung D F et al．Characterization of TRIM5α trimerization and its contribution to human immunodeficiency virus capsid binding[J].Virology，2006;353(1):234-246.

16 Mische C C，Javanbakht H，Song B et al．Retroviral restriction factor TRIM5α is a trimer[J].J Virol，2005;79(22):14446-14450.

17 Grutter C，Briand C，Capitani G et al．Structure of the PRYSPRY-domain:implications for autoinflammatory disease[J].FEBS Lett，2006;580(1):99-106.

18 Keeble A H，Khan Z，F(xiàn)orster A et al．TRIM21 is an IgG receptor that is structurally，thermodynamically，and kinetically conserved[J].Proc Natl Acad Sci USA，2008;105(16):6045-6050.

19 Carthagena L，Bergamaschi A，Luna J M et al．Human TRIM gene expression in response to interferons[J].PLoS ONE，2009;4(3):e4894.

20 Rajsbaum R，Stoye J P，O’Garra A.Type I interferon-dependent and-independent expression of tripartite motif proteins in immune cells[J].Eur J Immunol，2008;38(3):619-630.

21 Jensen K，Schiels C，F(xiàn)reemont P S..PML protein isoforms and the RBCC/TRIM motif[J].Oncogene，2001;20(49):7223-7223.

22 Nisole S，Stoye J P，Saib A.TRIM family proteins:retroviral restriction and antiviral defence[J].Nat Rev Microbiol，2005;3(10):799-808.

23 Ozato K，Shin D M，Chang T H et al．TRIM family proteins and their emerging roles in innate immunity[J].Nat Rev Immunol，2008;8(11):849-860.

24 Uchil P D，Quinlan B D，Chan W Tet al．TRIM E3 ligases interfere with early and late stages of the retroviral life cycle[J].PLoS Pathog，2008;4(2):e16.

25 Towers G.J.The control of viral infection by tripartite motif proteins and cyctophilin A[J].Retrovirology，2007;4:40.

26 Li Y，Li X，Stremlau M et al．Removal of arginine 332 allows human TRIM5alpha to bind human immunodeficiency virus capsids and to restrict infection[J].J Virol，2006;80(14):6738-6744.

27 SakumaR，Noser J A，Ohmine S et al．Rhesus monkey TRIM5alpha restricts HIV-1 production through rapid degradation of viral Gag polyproteins[J].Nat Med，2007;13(5):631-635.

28 Zhang X，Kondo M，Chen J et al．Inhibitory effect of human TRIM5a on HIV-1 production[J].Microbes and Infection，2010;12(10):768-777.

29 Sakuma R，Ohmine S，Ikeda Y et al．Determinants for the rhesus monkey TRIM5{alpha}-mediated block of the late phase of HIV-1 replication[J].J Biol Chem，2010;285(6):3784-3793.

30 Sewram S，Singh R，Kormuth E et al．Human TRIM5alpha expression levels and reduced susceptibility to HIV-1 infection[J].J Infect Dis，2009;199(11):1657-1663.

31 Tissot C，Mechti N.Molecular cloning of a new interferoninduced factor that represses human immunodeficiency virus type 1 long terminal repeat expression[J].J Biol Chem，1995;270(25):14891-14898.

32 Gao B，Duan Z，Xu W et al．Tripartite motif-containing 22 inhibits the activity of hepatitis B virus core promoter，which is dependent on nuclear-located RING domain[J].Hepatology，2009;50(2):424-433.

33 Eldin P，Papon L，Oteiza A et al．TRIM22 E3 ubiquitin ligase activity is required to mediate antiviral activity against encephalomyocarditis virus[J].J Gen Virol，2009;90(3):536-545.

34 Le Douarin B，Nielsen A L，Garnier J M et al．A possible involvement of TIF1 alpha and TIF1 beta in the epigenetic control of transcription by nuclear receptors[J].EMBO J，1996;15(23):6701-6715.

35 Schultz D C，Ayyanathan K，Negorev D et al．SETDB1:a novel KAP-1-associated histone H3，lysine 9-specific methyltransferase that contributes to P1-mediated silencing of euchromatic genes by KRAB zinc-finger proteins[J].Genes Dev，2002;16(8):919-932.

36 Wolf D，Goff S P.TRIM28 mediates primer binding sitetargeted silencing of murine leukemia virus in embryonic cells[J].Cell，2007;131(1):46-57.

37 Mallery D L，McEwan W A，Bidgood S R et al．Antibodies mediate intracellular immunity through tripartite motif-containing 21(TRIM21) [J].Proc Natl Acad Sci USA，2010;107(46):19985-19990.

38 McNab F W，Rajsbaum R，Stoye J P et al．Tripartite-motif proteins and innate immune regulation[J].Curr Opin Immunol，2011;23(1):46-56.

39 Gack M U，Albrecht R A，Urano T et al．Influenza A virus NS1 targets the ubiquitin ligase TRIM25 to evade recognition by the host viral RNA sensor RIG-I[J].Cell Host Microbe，2009;5(5):439-449.