腦外傷的亞低溫治療最新研究進(jìn)展

謝慶海 陳東亮 彭 濤 謝觀生 羅海強(qiáng) 林 通

（廣西醫(yī)科大學(xué)第十附屬醫(yī)院欽州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科2區(qū)，廣西 欽州 535000）

腦外傷的亞低溫治療最新研究進(jìn)展

謝慶海 陳東亮 彭 濤 謝觀生 羅海強(qiáng) 林 通

（廣西醫(yī)科大學(xué)第十附屬醫(yī)院欽州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科2區(qū)，廣西 欽州 535000）

20世紀(jì)80年代國外在亞低溫治療腦損傷方面就已經(jīng)取得了令人矚目的成果。腦損傷患者的病情兇險危急，病死率極高，并發(fā)癥和后遺癥發(fā)生率也高，研究表明亞低溫治療腦損傷不僅能夠減輕治療對腦損傷的病理損害，還能促進(jìn)大腦神經(jīng)功能恢復(fù)，有效改善預(yù)后，療效確切。目前，臨床上已經(jīng)開始廣泛使用亞低溫治療腦損傷。

腦外傷；亞低溫治療；最新研究進(jìn)展

腦損傷指的是一種暴力作用于頭部而造成的嚴(yán)重創(chuàng)傷，病死率約4%～7%，重度腦損傷病死率高達(dá)50%～60%[1,2]。腦損傷分為兩大類：閉合性損傷與開放性損傷，前者指的是腦組織與外界不相交通的損傷；后者指的是腦組織與外界相交通的損傷，通常有頭皮顱骨開裂、腦脊液和腦組織外溢等[3]。這類患者的治療關(guān)鍵在于早期控制體溫，保護(hù)大腦組織，預(yù)防并發(fā)癥，降低致殘致死率。近些年興起的亞低溫治療手段能減少大腦損傷，保護(hù)腦組織，促進(jìn)恢復(fù)。本文對亞低溫治療腦損傷的機(jī)制、實(shí)施方法以及療效等研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜合論述，詳細(xì)報道如下。

1 亞低溫的概念和分類

醫(yī)學(xué)界將低溫分為4類[4]：輕度低溫（33～35℃）、中度低溫（28～32℃）、深度低溫（17～27℃）、超深低溫（16℃以下）。研究表明腦損傷治療中深低溫（28℃以下）治療會出現(xiàn)凝血功能障礙，病死率增加，而輕中度低溫（32～35℃）狀態(tài)下能很好的保護(hù)腦組織，無明顯不良反應(yīng)。另外，諸多研究證實(shí)，腦損傷患者不論在缺血中還是缺血后開始亞低溫治療都能顯著減輕患者腦缺血后組織病理形態(tài)學(xué)的損害程度，促進(jìn)組織神經(jīng)功能恢復(fù)，起到保護(hù)腦組織受損的作用。匹茲堡大學(xué)研究人員還發(fā)現(xiàn)31℃亞低溫可以有效防止繼發(fā)性顱內(nèi)高壓[5]，同時減輕顱內(nèi)高壓所致的腦損害程度和范圍。有報道表明亞低溫除了上述作用外，還可以改善腦水腫，緩解腦損傷后的并發(fā)癥[6]。

2 亞低溫治療顱腦損傷的實(shí)施方法

2.1 降溫方法

目前，臨床上亞低溫治療顱腦損傷的方法已經(jīng)規(guī)范化，全身亞低溫的方法較為可靠[7]，包括體表物理降溫、血管內(nèi)灌注降溫、藥物降溫、血管內(nèi)熱交換降溫等方法?；颊咴趤喌蜏刂委熎陂g可能會出現(xiàn)寒戰(zhàn)，所以治療時要適量運(yùn)用鎮(zhèn)靜劑、肌松藥等，同時進(jìn)行機(jī)械通氣。

2.2 腦溫實(shí)時檢測

腦溫檢測可以通過直接檢測或間接檢測進(jìn)行，直接檢測時可通過鉆顱插入腦溫探頭至腦實(shí)質(zhì)內(nèi)或通過腦室造口放入腦溫探頭至腦室內(nèi)，半導(dǎo)體溫度顯示儀即可檢測腦溫，此法檢測結(jié)果較為準(zhǔn)確可靠。間接檢測包括下述5種[8]：①口腔溫度：操作簡便，但是測量結(jié)果偏低；②中心溫度：將測量探頭放置于肺動脈內(nèi)檢測血流溫度，此法檢測結(jié)果接近腦溫；③肛溫：使用廣泛，比腦溫低0.33℃左右；④鼓膜溫度：利用鼓膜溫度儀測量，結(jié)果接近腦溫；⑤膀胱溫度：對于留置導(dǎo)尿管的患者可以使用帶有熱敏探頭的導(dǎo)尿管，此法檢測結(jié)果接近于腦溫。

2.3 降溫深度

亞低溫治療的溫度是有限制的，并非溫度越低，效果越好。當(dāng)溫度低于32℃時，并發(fā)癥的發(fā)生率會顯著提升[9]。研究表明35℃是顱腦損傷亞低溫治療的最佳溫度。

2.4 治療時間窗及時程

從顱腦損傷到亞低溫開始治療的間隔時間為時間窗。不同時間窗的患者亞低溫療效和預(yù)后均不同。亞低溫治療所持續(xù)的時間稱為治療時程。如果沒有嚴(yán)重的并發(fā)癥，時程以24h為宜，若伴有顱內(nèi)高壓，治療時程應(yīng)持續(xù)到顱內(nèi)壓趨于正常后的24h[10]。

2.5 復(fù)溫

亞低溫治療結(jié)束后不宜快速復(fù)溫，否則易導(dǎo)致腦水腫反彈，造成二度損傷。但復(fù)溫也不可過慢，因?yàn)檫^慢會導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生。現(xiàn)在，更多的研究者主張自然復(fù)溫，即治療停止12h后恢復(fù)體溫[11]。

3 亞低溫治療法對腦組織的保護(hù)作用機(jī)理

3.1 降低腦組織的耗氧量和乳酸堆積

機(jī)體細(xì)胞內(nèi)各種能量代謝途徑中的酶促反應(yīng)都與溫度高低有關(guān)。亞低溫時，ATP合成變慢，同時能量消耗受到抑制[12]，人腦此時對缺血和缺氧的耐受力會顯著提高，無氧代謝減少，乳酸堆積減少。

3.2 抑制高血糖，減輕腦組織繼發(fā)性損傷

顱腦損傷患者由于應(yīng)激反應(yīng)，損傷下丘腦垂體，交感神經(jīng)興奮，胰高血糖素分泌量顯著增加，胰島素受體變少，胰島素分泌不足，最終血糖顯著上升[13]。而血糖上升程度和損傷程度成正比，同時會造成乳酸堆積，甚至是酸中毒。亞低溫則可以抑制高血糖，減少繼發(fā)性損傷。同時亞低溫能顯著降低腦組織中花生四烯酸的代謝產(chǎn)物含量，從而抑制氧自由基產(chǎn)生，緩解腦水腫。

3.3 抑制毒性產(chǎn)物損傷腦細(xì)胞

腦損傷后多巴胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、興奮性氨基酸等毒性物質(zhì)釋放異常，會加重腦細(xì)胞受損。研究表明，亞低溫可以有效的抑制上述毒性物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，從而減輕繼發(fā)性腦損傷。

3.4 阻斷Ca2+對神經(jīng)元的毒性

神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度過高會損傷神經(jīng)元細(xì)胞，而亞低溫能抑制神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流，減少神經(jīng)元受損[14]。

3.5 減少腦組織蛋白破壞，促進(jìn)其結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)

腦組織受損后蛋白合成量減少，亞低溫能有效恢復(fù)損傷后的腦細(xì)胞蛋白如MAP2合成，加快腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)。

3.6 防止GluR2 mRNA表達(dá)

腦損傷后出現(xiàn)腦缺血時，海馬細(xì)胞會受損死亡。研究表明亞低溫治療后次日就可以顯著削弱GluR2亞區(qū)AMPA感受器mRNA編碼的反向調(diào)節(jié)，挽救腦出血區(qū)海馬趾CA1神經(jīng)元[15]。

3.7 降低神經(jīng)細(xì)胞毒性和凋亡率

亞低溫可以減少細(xì)胞色素C移位，降低C-Juin致活酶活化，阻止Capases活化，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡率。

4 討 論

現(xiàn)在，臨床上對于亞低溫治療的適應(yīng)證和禁忌證很明確。亞低溫治療適用于[16]：重型（GCS為6～8分）和特重型（GCS為3～5分）顱腦損傷、廣泛性腦挫傷、腦水腫、難以控制的顱內(nèi)高壓、腦干損傷、中樞高熱、電擊傷或中毒引起的腦缺血缺氧。禁忌證為：失血性休克、伴有嚴(yán)重心肺疾病、16歲以下兒童和70歲以上老年人。Shozaki等運(yùn)用亞低溫治療手段治療重度顱腦損傷患者，發(fā)現(xiàn)34℃低溫可以降低患者的顱內(nèi)壓，提高腦灌注壓，患者的生存率由18%提高到50%。Marion等[17]研究了亞低溫治療傷后10h入院的腦損傷患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過冰毯降溫到32℃并維持24h治療的患者生存率達(dá)到了60%，且未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。只達(dá)石等研究了損傷后24h入院的腦損傷患者的低溫治療情況，發(fā)現(xiàn)亞低溫治療組患者的病死率明顯低于對照組，且比對照組恢復(fù)快，顱內(nèi)壓和血糖等指標(biāo)均優(yōu)于對照組。更有大量的臨床試驗(yàn)證明亞低溫治療可以降低腦損傷患者的顱內(nèi)壓和腦代謝率，提高患者的生存率，促進(jìn)大腦神經(jīng)功能恢復(fù)，保護(hù)腦組織繼發(fā)性受損，減少并發(fā)癥的發(fā)生率，提高療效和預(yù)后。

亞低溫治療時間過長或溫度控制不良都會導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生。常見并發(fā)癥有：①低血壓、心律失常；②顱內(nèi)高壓反彈：復(fù)溫操作不適當(dāng)會引起顱內(nèi)高壓反彈，可使用鎮(zhèn)靜劑、肌松藥預(yù)防；③凝血功能障礙：正常亞低溫不會影響血液系統(tǒng)，但也不乏極少數(shù)患者出現(xiàn)血小板減少，凝血時間延長現(xiàn)象；④促腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素和腎上腺素的分泌受到抑制：課可適量使用激素調(diào)節(jié)；⑤感染：亞低溫時，免疫功能低下，容易發(fā)生呼吸道和泌尿道感染，可給予抗生素預(yù)防。綜上所述，低溫療法治療腦損傷療效確切，但是這其中也還存在很多問題點(diǎn)值得大家繼續(xù)深入研究，以期更好的將亞低溫推廣使用，提高腦損傷患者的救治率。

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