地高辛中毒患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

付曉秀，胡愛君，劉 騰，趙志剛

(1.山東省聊城市第二人民醫(yī)院，山東 聊城 252600;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100050)

地高辛是臨床常用的強(qiáng)心苷類藥物，適用于收縮性心力衰竭、心房纖顫、心室率增快的患者，是目前唯一長期應(yīng)用不增加心衰患者死亡率的正性肌力藥物。但地高辛治療指數(shù)低，安全范圍窄，個(gè)體差異大，有效量接近中毒量的60%[1]，且是發(fā)生藥物相互作用最多的10種藥物之一，不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)27%[2]。地高辛在老年患者中應(yīng)用較多，而老年患者對(duì)藥物的吸收、分布、代謝及排泄能力與正常成年人相比有很大差異，且往往同時(shí)患有多種疾病，普遍存在聯(lián)合用藥，容易發(fā)生藥物相互作用，會(huì)對(duì)地高辛的血藥濃度產(chǎn)生較大影響，發(fā)生地高辛中毒的幾率顯著增加。筆者在此通過臨床實(shí)際病例，就如何對(duì)地高辛中毒患者開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行探討。

1 臨床資料

患者，女，80歲，主訴“間斷腹痛，伴惡心、納差10余天”于2012年5月28日收入消化內(nèi)科。患者10余天來無明顯誘因間斷出現(xiàn)中上腹隱痛，癥狀進(jìn)食后明顯、饑餓時(shí)好轉(zhuǎn)，與排便無關(guān)，伴大便不成形，每2～3天1次，體重下降1 500 g。有食欲減退，少食飽腹感，且偶有反酸、惡心，2 d前飲用牛奶后嘔吐，嘔吐物為牛奶。自發(fā)病以來精神、睡眠、飲食差，小便正常，大便同前，體力下降，體重下降?；颊呒韧悸晕秆?0年，有心律失常、房顫史，心臟起搏器植入術(shù)后，心功能Ⅲ級(jí)。無食物、藥物過敏史，無吸煙、飲酒史。入院診斷為腹痛待查;慢性胃炎;心功能Ⅲ級(jí)、心律失常、心房纖顫、心臟起搏器植入術(shù)后。

患者高齡，入院時(shí)惡心、嘔吐明顯，食欲較差，精神狀況欠佳，體力、體重明顯下降，且有慢性胃炎病史，給予奧美拉唑抑酸，培菲康、整腸生調(diào)節(jié)腸道菌群，嗎丁啉促進(jìn)胃動(dòng)力，硫糖鋁保護(hù)胃黏膜，胺碘酮、卡托普利、美托洛爾、地高辛、螺內(nèi)酯治療心律失常以及補(bǔ)液治療。入院第3天，患者仍訴進(jìn)食后惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，癥狀無明顯改善。胃鏡檢查示慢性糜爛性胃炎伴膽汁反流。腫瘤標(biāo)記物、凝血象、血沉、糖化血紅蛋白等均無明顯異常，尿素氮(18.4 mmol/L)高于正常，給予鹽酸甲氧氯普胺10mg入壺，換用鋁碳酸鎂咀嚼片保護(hù)胃黏膜。6月2日凌晨2:10患者突然出現(xiàn)譫妄、胡言亂語等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，急查血氨結(jié)果顯示19mmol/L，處于正常范圍，無肝性腦病征兆。臨床藥師早交班時(shí)提出患者可能存在地高辛中毒現(xiàn)象，醫(yī)師采納。遂查地高辛血藥濃度，大于4 ng/mL，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出地高辛安全治療濃度范圍0.8～2.0 ng/mL。明確了患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因，立即停用地高辛，給予中長鏈脂肪乳注射液250mL、復(fù)方氨基酸雙肽注射液250mL靜脈滴注補(bǔ)充能量;給予15%氯化鉀10mL，維持患者體內(nèi)電解質(zhì)平衡，密切觀察患者惡心、嘔吐癥狀有無好轉(zhuǎn)，嚴(yán)密監(jiān)測地高辛血藥濃度變化。

患者心功能較差，給予利尿劑氫氯噻嗪片25mg、每日1次，螺內(nèi)酯片20mg、每日1次減輕心臟前負(fù)荷;抗心律失常藥胺碘酮片200mg、每日2次，ACEI類卡托普利片 12.5mg、每日 2次和β－受體阻滯劑美托洛爾片12.5mg、每日2次改善心功能狀況;為緩解患者胸悶、喘憋、呼吸困難等癥狀，給予單硝酸異山梨酯注射液20 mg、每日1次，二羥丙茶堿注射液 0.5 g、每日1次靜脈滴注。追問病史得知，患者既往心律失常、房顫，且有慢性胃炎病史40余年，兩年來規(guī)律服用地高辛0.125mg、每日1次，胺碘酮200mg、每日2次，卡托普利25mg、每日1次，美托洛爾25mg、每日2次，螺內(nèi)酯20mg、每日2次，奧美拉唑20mg、每日1次，多潘立酮10mg、每日3次。半月前患者自行將地高辛劑量增加到0.25mg、每日 1 次。

明確診斷地高辛中毒并停服地高辛第2天，患者惡心、嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)，精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，停藥第5天患者食量明顯增加，惡心、嘔吐癥狀消失，查地高辛血藥濃度2.1 ng/mL，仍稍高于安全范圍，繼續(xù)停藥觀察;停藥第8天，患者惡心、嘔吐癥狀完全消失，食量恢復(fù)至原來狀態(tài)，喘憋癥狀得以改善。由于利尿劑使用不當(dāng)，患者入院第10天血清鉀濃度降至3.4mmol/L，遂加用氯化鉀緩釋片 0.1 g、每日 3次，隔日血鉀濃度上升至 4.7 mmol/L，于 6月12日復(fù)查地高辛血藥濃度1.4mmol/L，已降至安全治療范圍。鑒于患者心功能較差，開始小劑量加用地高辛0.125mg、每日1次，并嚴(yán)密監(jiān)測地高辛血藥濃度，密切觀察患者狀態(tài)。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程

2.1 地高辛中毒的判斷

目前，我國尚未統(tǒng)一地高辛血清治療窗濃度范圍?！吨腥A人民共和國藥典·臨床用藥須知》2005年版、2010年版均規(guī)定為0.50 ～ 2.00 μg/L[3]。Rathore等[4]研究表明，地高辛血藥濃度與病死率密切相關(guān)，當(dāng)?shù)馗咝裂帩舛葹?0.5 ～0.8 ng/mL，0.9 ～1.1 ng/mL及＞1.2 ng/mL時(shí)，患者病死率依次升高，推薦地高辛最佳血藥濃度范圍是0.5～0.8 ng/mL。目前循證醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，理想的地高辛血藥濃度為 0.7～1.2μg/L，絕不能超過1.3 g/L，當(dāng)?shù)馗咝翝舛却笥?.2μg/L將會(huì)升高患者的病死率[5]。我院執(zhí)行的地高辛安全有效范圍是0.8～2.0 ng/mL。

王君萍等[6]分析1 201例次地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，其中230 例血藥濃度 ＞2.0μg/L，占 19.15%。孫成春等[7]監(jiān)測 2 200 例次結(jié)果分析亦顯示，高于上限者(2.0 μg/L)315 例(14.3%)，其中163例(51.7%)發(fā)生中毒反應(yīng)，中毒的主要癥狀為惡心、嘔吐、食欲不振等消化系統(tǒng)癥狀以及室性期前收縮、室性傳導(dǎo)阻滯等心律失常癥狀，個(gè)別患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。本例患者惡心、嘔吐、腹痛10余天，入院后給予抑酸、補(bǔ)液等治療后，癥狀亦無明顯改善，且出現(xiàn)一過性譫妄(排除血氨異常)，地高辛血藥濃度大于4.0μg/L，明顯超出地高辛安全治療范圍，因此可判定為地高辛中毒。

2.2 地高辛中毒原因分析

2.2.1 患者年齡及性別

老年人服用地高辛后容易在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致血藥濃度過高。魯玉珍等[8]分析268例地高辛血藥濃度分布百分率與不同年齡階段的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，70歲患者中有6.7%的血藥濃度高于4.0 ng/mL，中毒百分率明顯比 50歲(2.1μg/L)以下和50～70歲(3.1μg/L)年齡段的患者增加(P＜0.05)。老年患者服用地高辛導(dǎo)致中毒的主要原因?yàn)?，地高辛被吸收后約有50%與骨骼肌結(jié)合，而老年人骨骼肌明顯減少，因此地高辛的表觀分布容積小于年輕人;老年人組織中Na+，K+－ATP酶減少，從而使機(jī)體對(duì)地高辛的敏感性增強(qiáng)，易發(fā)生中毒反應(yīng)[9];老年人肝血流量減少，肝功能異常，使地高辛代謝能力降低。因此，老年人尤其超過70歲的老年患者，應(yīng)慎重使用地高辛，并同時(shí)監(jiān)測地高辛血藥濃度，根據(jù)臨床癥狀和血藥濃度的改變，相應(yīng)地調(diào)整藥物劑量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

分析發(fā)現(xiàn)，女性患者更易發(fā)生地高辛中毒。Rathore等[10]的研究表明，心衰治療效果存在性別差異。女性患者心衰控制效果低于男性，因服用地高辛的致死率高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P=0.014)?？赡艿脑蛴校缘募∪饨M織含量比男性少，導(dǎo)致血中游離地高辛濃度增大，造成地高辛中毒;女性的交感神經(jīng)系統(tǒng)的緊張性明顯比男性高，迷走神經(jīng)的興奮性也可能是造成地高辛中毒的原因;女性體內(nèi)的雌激素水平增高可增強(qiáng)地高辛的作用，導(dǎo)致中毒癥狀的發(fā)生。

2.2.2 聯(lián)合用藥

此病例為高齡患者，既往心律失常、房顫、心臟起搏器植入術(shù)后，且有慢性胃炎病史，兩年來規(guī)律服用地高辛、胺碘酮、卡托普利、美托洛爾、螺內(nèi)酯、奧美拉唑、多潘立酮，同時(shí)聯(lián)用7種藥物。藥物間的相互作用不容忽視，應(yīng)查閱各種藥物的說明書及相關(guān)資料。

胺碘酮是一種廣譜抗心律失常藥，可延長動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，臨床上常與地高辛聯(lián)用治療慢性心力衰竭(CHF)合并房顫。胺碘酮可將地高辛從組織中置換出來，且可降低地高辛的腎臟及非腎臟清除率，使地高辛血藥濃度增加70%[11]，且能增加治療2 d后成年人血清中地高辛的含量。此外，高齡患者應(yīng)用胺碘酮時(shí)可使甲狀腺功能下降，地高辛清除率降低，而心肌敏感性升高，易發(fā)生洋地黃中毒，因此聯(lián)用胺碘酮時(shí)應(yīng)減少地高辛常用量的35% ～50%，有必要進(jìn)行臨床和心電圖監(jiān)測，并監(jiān)測二者的血藥濃度[12]。保鉀利尿藥螺內(nèi)酯是臨床最常與地高辛聯(lián)用的藥物之一，由于它能抑制腎小管對(duì)地高辛的分泌，減少地高辛的腎臟清除，可使地高辛半衰期(t1/2)延長，血藥濃度增加2～3倍，因此兩藥聯(lián)用時(shí)地高辛用量應(yīng)減半，并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測[11]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利，對(duì)于慢性心功能不全患者可以起到強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管和心臟重建等作用，因此常與地高辛聯(lián)合使用。當(dāng)患者服用地高辛0.25mg/d時(shí)，卡托普利可使地高辛的血藥濃度升高29.6%[12]。兩藥聯(lián)用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整地高辛劑量，而β受體拮抗劑美托洛爾對(duì)地高辛的血藥濃度無影響，可與地高辛聯(lián)合使用。

由于此例患者既往有慢性胃炎史，一直規(guī)律服用多潘立酮和奧美拉唑。其中多潘立酮為外周多巴胺受體拮抗劑，能促進(jìn)胃排空，增強(qiáng)胃及小腸的運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致地高辛與小腸黏膜的接觸時(shí)間減少，地高辛的吸收減少，生物利用度降低。奧美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，為消化系統(tǒng)疾病的常用藥，由于其可顯著提高胃內(nèi)pH，抑制地高辛被胃酸破壞，使地高辛的生物利用度增大，血藥濃度升高。

綜上所述，該患者所服用的7種藥物中，胺碘酮、螺內(nèi)酯、卡托普利、奧美拉唑均可使地高辛的血藥濃度升高，多潘立酮可使地高辛的血藥濃度降低，美托洛爾對(duì)地高辛的血藥濃度無影響，故地高辛與胺碘酮、螺內(nèi)酯、卡托普利、奧美拉唑的相互作用是導(dǎo)致該患者地高辛中毒的重要原因。因此，臨床藥師尤其應(yīng)加強(qiáng)高齡患者地高辛與其他藥物相互作用方面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作。

2.2.3 患者用藥劑量

陳燕等[13]研究地高辛血清濃度的臨床相關(guān)因素時(shí)發(fā)現(xiàn)，0.25 mg/d劑量組的平均地高辛血藥濃度高于0.125mg/d劑量組，且 2 ng/mL以上的比例(17%)高于 0.125 mg/d劑量組(5%)，隨著劑量的增加，出現(xiàn)地高辛中毒的幾率顯著增加。此例患者既往規(guī)律服用地高辛0.125mg/d，半月前自覺癥狀控制不佳，自行加量至0.25mg/d，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等消化系統(tǒng)癥狀，導(dǎo)致地高辛中毒反應(yīng)的發(fā)生。地高辛低劑量、低濃度可顯著減少老年心衰患者的病死率和中毒發(fā)生率，而低劑量是低血藥濃度的重要保障。

2.2.4 患者心、腎功能狀態(tài)

該患者為慢性心力衰竭患者，心功能Ⅲ級(jí)，心臟泵血功能下降，腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)和交感－腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)被激活，血液中去甲腎上腺素和腎上腺素水平升高，外周血管收縮，機(jī)體血流代償性再分布，肝、腎血流量和骨骼肌等外周組織血流量顯著減少，地高辛的表觀分布容積減小，導(dǎo)致地高辛在血液中蓄積，血藥濃度升高。此外，心功能不全患者心肌細(xì)胞供血、供氧不足，自律性增強(qiáng)，對(duì)洋地黃的敏感性增強(qiáng)。地高辛中毒患者中有50%患有肺心病和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[14]，提示受損心肌對(duì)地高辛的耐受性降低，地高辛中毒的潛在危險(xiǎn)增加。

地高辛主要以原型經(jīng)腎臟排泄，經(jīng)尿排出量約為用藥量的70%，血漿消除半衰期平均為36 h。腎功能不全時(shí)地高辛的腎臟清除率下降，血漿消除半衰期可延長至80～120 h，且心衰患者的心功能水平會(huì)使腎血管收縮，腎血流減少，腎小球?yàn)V過率下降，導(dǎo)致地高辛經(jīng)腎排泄障礙，血藥濃度升高。

3 地高辛中毒的治療策略

發(fā)現(xiàn)患者地高辛中毒時(shí)，采取的首要措施為停藥或減量，其次應(yīng)分析可能引起地高辛中毒的原因，去除地高辛中毒的影響因素，改善患者的中毒癥狀，糾正水電解質(zhì)紊亂尤其是低鉀狀態(tài)，改善患者心臟供血、供氧及腎功能狀況。此例患者地高辛中毒的原因之一是與胺碘酮、螺內(nèi)酯、卡托普利等的相互作用，但患者心功能狀態(tài)較差，若將聯(lián)用藥物一起停用，將對(duì)患者造成不利后果，因此采取了單獨(dú)停用地高辛的處理策略。停藥8 d后，患者惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀消失，地高辛的血藥濃度降至1.4μg/L，開始小劑量加用地高辛0.125mg/d，并嚴(yán)密監(jiān)測患者心腎功能、電解質(zhì)水平，定期監(jiān)測地高辛血藥濃度。

由于地高辛安全范圍窄、治療指數(shù)低，建議老年人或心腎功能較差的患者降低服藥劑量，宜從每日0.062 5mg開始，病情急重患者可先口服負(fù)荷量(地高辛0.125～0.25mg)1次，后再改為維持量，但日劑量不宜超過0.125mg[15]。地高辛能與多種藥物發(fā)生藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)相互作用，因此臨床用藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)調(diào)整地高辛劑量，或調(diào)整服藥時(shí)間間隔，或改用其他劑型、其他種類的藥物。臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢，對(duì)服用地高辛的患者進(jìn)行有效的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，避免或減少地高辛中毒事件的發(fā)生。

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