中藥藤梨根抗腫瘤研究△

龍凱花，王小平，白吉慶*，李曄，史洋

(1.陜西中醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西省中醫(yī)藥研究院，陜西 西安 710003)

中藥藤梨根抗腫瘤研究△

龍凱花1，王小平1，白吉慶1*，李曄2，史洋1

(1.陜西中醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046；2.陜西省中醫(yī)藥研究院，陜西 西安 710003)

藤梨根是一種傳統(tǒng)的清熱解毒類(lèi)中藥，近幾年關(guān)于藤梨根抗腫瘤的作用逐漸引起了人們的廣泛關(guān)注，現(xiàn)將本課題組及國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家對(duì)藤梨根的抗腫瘤作用研究近況進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)該藥材提供思路。

中藥；藤梨根；抗腫瘤

腫瘤是嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康的疾病之一，中藥可作用于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)，具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的特點(diǎn)，其在抑制、殺傷腫瘤細(xì)胞、改善癥狀與體征，以及減輕放化療不良反應(yīng)、延長(zhǎng)患者生存期等方面發(fā)揮出重要作用，同時(shí)還具有不良反應(yīng)低，能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，不易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，抗腫瘤中藥研究受到越來(lái)越多醫(yī)藥研究者和工作者的重視[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)獼猴桃屬植物均具有抗癌、降血脂等活性，預(yù)示有廣闊的開(kāi)發(fā)前景[2]，獼猴桃又稱(chēng)軟棗、洋棗，始載于《開(kāi)寶本草》，藤梨根又稱(chēng)陽(yáng)桃根，為植物獼猴桃科獼猴桃A.chinensisPlanch.和軟棗獼猴桃Actinidiaarguta(Sieb.et Zucc.)Planch.的干燥根[3]，近年來(lái)，有關(guān)藤梨根的化學(xué)成分、生藥學(xué)特征以及其對(duì)某一種腫瘤的作用等研究報(bào)道日益增多，本文就藤梨根的抗腫瘤作用研究近況及相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，以期為進(jìn)一步的研究和開(kāi)發(fā)提供參考。

1 藤梨根及藤梨根的抗腫瘤活性

1.1 藤梨根資源狀況

獼猴桃屬全球約54種，分布于馬來(lái)西亞至西伯利亞?wèn)|部的廣闊地帶，主要分布于我國(guó)東北、華北、西北及長(zhǎng)江流域，日本和朝鮮也有分布，獼猴桃和軟棗獼猴桃野生資源主要分布區(qū)在秦嶺南坡，陜西省廣泛栽培，栽植面積超過(guò)100萬(wàn)畝，約占全國(guó)60%以上，栽培品種主要是獼猴桃培育配種中華獼猴桃和秦美獼猴桃。

1.2 藤梨根的抗腫瘤活性

獼猴桃全株含獼猴桃堿(actinidine)，根含熊果酸(ursolic acid)、齊墩果酸(oleanolic acid)、琥珀酸(succinic acid)、胡蘿卜苷(daucosterol)以及精氨酸、賴(lài)氨酸、亮氨酸、丙氨酸、天門(mén)冬氨酸等并富含F(xiàn)e、Cu、Mn、Se等元素，現(xiàn)代藥理研究表明，藤梨根具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用，可用于治療消化系統(tǒng)癌癥、黃疸、消化不良、嘔吐、腹瀉等癥[4-5]。我國(guó)南方地區(qū)尤其在浙江衢州、金華、溫州、杭州等地，民間廣泛應(yīng)用獼猴桃根治療胃癌，肺癌，鼻咽癌，肝癌，結(jié)腸癌等[6]。

張慧瑩等[7]采用MTT法，選用白血病細(xì)胞株JARKET、RAJI、L1210、K562，分別測(cè)定10 mg·mL-1、20 mg·mL-1、50 mg·mL-1的軟棗獼猴桃根蒽醌類(lèi)化合物提取物對(duì)四種白血病細(xì)胞株的抑制率，測(cè)定的結(jié)果表明，其在三種濃度時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞均有明顯的抑制作用，且提取物濃度與抑制率呈正相關(guān)，50 mg·mL-1時(shí)抑制率分別為93.02%、84.98%、75.23%、66.89%，由此得出，軟棗獼猴桃根蒽醌類(lèi)化合物具有一定的體外抗腫瘤作用，初步確定蒽醌類(lèi)化合物為軟棗獼猴桃根抗腫瘤的活性成分。王嵐等[8]建立小鼠S180肉瘤和H22肝癌模型，MTT法觀察藤梨根正丁醇提取物不同濃度和不同時(shí)間對(duì)體外人肺腺癌細(xì)胞株A549細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，流式細(xì)胞儀檢測(cè)藤梨根正丁醇提取物不同濃度對(duì)人肺腺癌細(xì)胞株A549細(xì)胞周期的影響。藤梨根總黃酮苷使S180和H22瘤株模型的瘤重減輕，抑瘤率分別為33.32%、34.62%，對(duì)腫瘤壞死因子的釋放沒(méi)有影響。藤梨根正丁醇提取物24，48 h對(duì)A549肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用明顯，且抑制作用隨作用濃度的升高而升高，抑制率可分別達(dá)71.19%、78.44%，證實(shí)藤梨根正丁醇提取物和總黃酮苷提取物均有抗腫瘤作用。張光霽等[9]采用配伍組實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)研究方法，對(duì)不同劑量用藥組和對(duì)照組的小鼠抑瘤率及PCNA表達(dá)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，低劑量組(25.0 mg·kg-1)、中劑量組(50.0 mg·kg-1)、高劑量組(100.0 mg·kg-1)的抑瘤率分別為56.0%、60.0%、59.0%，結(jié)果表明藤梨根多糖抗腫瘤具有明顯的抑瘤作用。

2 藤梨根的抗腫瘤作用及機(jī)制

2.1 藤梨根對(duì)胃癌的作用及機(jī)制

王小平等[10-12]采用不同濃度的藤梨根提取物作用于人胃癌SGC-7901細(xì)胞，流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡，免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)p53、Bcl-2基因的表達(dá)，研究結(jié)果表明藤梨根提取物可能是通過(guò)抑制p53基因突變基因表達(dá)、下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，誘導(dǎo)人胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡，從而延緩細(xì)胞分裂增殖速度，抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，達(dá)到抗癌目的。附艦等[13]，研究發(fā)現(xiàn)藤梨根對(duì)胃癌細(xì)胞有抗增殖及誘導(dǎo)凋亡作用，并在一定范圍內(nèi)呈劑量效應(yīng)和時(shí)效關(guān)系。其抗增殖作用方式主要是通過(guò)誘導(dǎo)凋亡途徑，其機(jī)制可能是使胃癌細(xì)胞DNA合成受阻，細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，進(jìn)而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，使胃癌細(xì)胞從停滯生長(zhǎng)走向凋亡。李昊等[14]采用基因芯片技術(shù)檢測(cè)出藤梨根作用24 h時(shí)，與腫瘤轉(zhuǎn)化和發(fā)生過(guò)程中密切相關(guān)105條基因的表達(dá)情況，結(jié)果表明ERBB2、TRAILR2、P53、TNF、CyclinE基因的表達(dá)改變可能與藤梨根殺傷和誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡有關(guān)。何好臣等[15]研究復(fù)方藤梨根制劑(FFTLG)對(duì)人胃癌裸鼠腹腔移植瘤的抑制效應(yīng)及其與瘤組織核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB，p65)表達(dá)的關(guān)系，結(jié)果表明FFTLG對(duì)裸鼠腹腔移植瘤生長(zhǎng)具有抑制作用，且隨著劑量的增加其作用增強(qiáng)，其作用途徑之一可能是通過(guò)下調(diào)NF-κB，p65的表達(dá)。

2.2 藤梨根對(duì)食道癌的作用及機(jī)制

燕平等[16]發(fā)現(xiàn)藤梨根正丁醇提取物及乙酸乙酯提取物對(duì)人食管癌Eca-109細(xì)胞的生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用，并具有濃度依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性。結(jié)果表明，藤梨根提取物有較好的抗腫瘤作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡可能是藤梨根抗腫瘤作用的機(jī)制之一。孫雪飛等[17]發(fā)現(xiàn)，藤梨根乙酸乙酯提取物在體外可以明顯誘導(dǎo)EC109細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖，表明誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡是其抗食管癌作用的重要機(jī)制。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，藤梨根乙酸乙酯提取物可以通過(guò)在蛋白水平上調(diào)食管癌EC109細(xì)胞Bax基因表達(dá)，下調(diào)Bcl-2基因表達(dá)，使Bcl-2/Bax比值下降來(lái)誘導(dǎo)EC109細(xì)胞凋亡，對(duì)凋亡相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控是藤梨根乙酸乙酯提取物誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制之一；通過(guò)升高食管癌細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]i誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡，亦是其誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制之一。郭宏利等[18]發(fā)現(xiàn)，藤梨根正丁醇藥液對(duì)人食管癌Eca-109細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，隨著藥物濃度的升高和作用時(shí)間的延長(zhǎng)而增強(qiáng)，其生長(zhǎng)抑制率可達(dá)87.2%，結(jié)果表明，藤梨根可通過(guò)下調(diào)Bcl-2表達(dá)，激活Caspase-9、Caspase-3誘導(dǎo)Eca-109細(xì)胞凋亡。田林等[19]采用MTT 比色法檢測(cè)藤梨根乙酸乙酯提取物在不同濃度及不同時(shí)間對(duì)人食管癌Eca-109細(xì)胞生長(zhǎng)作用，TUNEL法檢測(cè)其對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的誘導(dǎo)凋亡效應(yīng)，結(jié)果表明藤梨根乙酸乙酯提取物對(duì)人食管癌Eca-109細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用隨著藥物濃度的升高和作用時(shí)間的延長(zhǎng)而增強(qiáng)，提取物對(duì)瘤細(xì)胞有明顯的凋亡效應(yīng)，并且藤梨根乙酸乙酯提取物通過(guò)促凋亡作用能有效抑制人食管癌Eca-109細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.3 藤梨根對(duì)肺癌的作用及機(jī)制

孫雪飛等[20-23]發(fā)現(xiàn)，藤梨根乙酸乙酯提取物在體內(nèi)外可明顯抑制肺癌A549細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，并能夠誘導(dǎo)其發(fā)生細(xì)胞凋亡，且呈現(xiàn)出時(shí)間與劑量依賴(lài)性，可使肺癌細(xì)胞出現(xiàn)G0/G1期阻滯，抑制細(xì)胞的有絲分裂，可以誘導(dǎo)移植瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，并下調(diào)瘤細(xì)胞Survivin蛋白和mRNA表達(dá)。通過(guò)在mRNA和蛋白水平上調(diào)肺癌細(xì)胞Bax基因表達(dá)，降低其Bcl-2蛋白和mRNA表達(dá)、上調(diào)Bax蛋白和mRNA表達(dá)、升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，下調(diào)Bcl-2基因表達(dá)，使Bcl-2/Bax下降來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.4 藤梨根對(duì)肝癌的作用及機(jī)制

樓麗君等[6]體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)三氯甲烷提取物有效地抑制小鼠肝癌模型和人肝癌裸小鼠移植瘤模型的生長(zhǎng)，抑制率大概在38.0%，證實(shí)獼猴桃根提取物有一定的抗腫瘤作用，其活性成分主要存在于極性較小的組分。

張虹等[24]觀察復(fù)方壁虎藤梨根對(duì)肝癌細(xì)胞的抑制作用發(fā)現(xiàn)，壁虎粉和藤梨根之間產(chǎn)生的協(xié)同作用使其在很低的濃度下，對(duì)肝癌的抑制效果仍?xún)?yōu)于單味中藥，在體外及體內(nèi)的抗肝癌實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出明顯的抑瘤作用。

2.5 藤梨根對(duì)大腸癌的作用及機(jī)制

陳永杰等[25]證實(shí)藤梨根提取物(ethanol extract from radix of actinidia chinensis，EERAC)具有抑制LoVo細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，其機(jī)制可能與EERAC抑制癌變正調(diào)控基因Bcl-2的蛋白表達(dá)，上調(diào)抑癌基因Bax、Caspase-3的蛋白表達(dá)、降低Bcl-2/Bax的比值有關(guān)，其抑瘤作用可能與激活細(xì)胞線粒體凋亡途徑相關(guān)。

3 展望

腫瘤已成為人類(lèi)至死率最高的疾病，嚴(yán)重威脅當(dāng)今人類(lèi)社會(huì)發(fā)展，治療與預(yù)防腫瘤疾病對(duì)于醫(yī)藥工作者已刻不容緩?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腫瘤主要是手術(shù)、化療、放療三大手段。中醫(yī)藥預(yù)防與治療腫瘤在我國(guó)受到人們的廣泛關(guān)注和認(rèn)可，并取得了取得了顯著療效，中藥抗腫瘤的作用是由多種有效成分共同作用的結(jié)果，這表明探究并揭示中藥中有效活性成分抗腫瘤機(jī)制具有重要意義。藤梨根抗腫瘤的研究在不斷深入，期應(yīng)用范圍以抗消化道腫瘤為主，涉及到肺癌、肝癌、大腸癌等，抗腫瘤療效是確切和肯定的。廣大研究者對(duì)藤梨根化學(xué)成分及抗腫瘤作用機(jī)制研究報(bào)道顯示，藤梨根抗腫瘤是多成分均在發(fā)揮作用，其分子作用機(jī)制也是多方面的，因此在藤梨根抗腫瘤研究方面需要進(jìn)一步結(jié)合化學(xué)成分研究對(duì)其抗腫瘤作用進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)，探討化學(xué)成分之間協(xié)同作用，或藤梨根入復(fù)方同其他藥物的配伍關(guān)系，在此基礎(chǔ)上建立具有指標(biāo)化學(xué)成分評(píng)價(jià)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為開(kāi)發(fā)新藥、滿(mǎn)足臨床治療惡性腫瘤的需要。

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StudyonAnti-tumorEffectofActinidiaeRadix

LONG Kai-hua1，WANG Xiao-ping1，BAI Ji-qing1*，LI Ye2，SHI Yang1

(1.ShanxiUniversityofChineseMedicine，Xianyang712046，China；2.ShanxiAcademyoftraditionalChineseMedicine，Xi’an710003，China)

Actinidiae Radix is a traditional heat-clearing and detoxifying drug，its anti-tumor effect gradually aroused people's attention in recent years.The article summarized the research group and domestic experts on the anti-tumor effect of Actinidiae Radix，in order to provide ideas for further research and development.

Traditional Chinese Medicine；Actinidiae Radix；Anti-tumor

2013-04-27)

陜西省中藥中藥資源科技資源統(tǒng)籌專(zhuān)項(xiàng)(編號(hào)：2012KTCL03-14)

*

白吉慶，從事中藥資源開(kāi)發(fā)與抗腫瘤機(jī)制研究，Tel：(029)38184880，E-mail：baijiqing323@126.com