1例合并高血壓、糖尿病的結(jié)腸癌患者化療后血糖升高的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

史筱倩，翁秀華

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院·云南省腫瘤醫(yī)院·藥劑科，云南 昆明 650118;2.福建省醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)室，福建 福州 350000)

化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)藥物的不良反應(yīng)一直是臨床密切關(guān)注的內(nèi)容之一。隨著化療周期的延長(zhǎng)，化療藥物的累積，越來(lái)越多的患者出現(xiàn)空腹血糖升高，甚至被診斷為糖尿病;另一方面，血糖升高及伴有糖尿病的惡性腫瘤患者有更高的病死率和腫瘤的復(fù)發(fā)率，而控制血糖則可改善臨床結(jié)局[1]?，F(xiàn)將1例臨床藥師參與化療導(dǎo)致血糖升高的復(fù)雜病例臨床用藥進(jìn)行分析。

1 基本病情

患者，男，65歲(病例號(hào)0510854)于2011年7月26日以“結(jié)腸癌術(shù)后22天”為主訴入院。7月4日行“腹腔鏡下乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)”，術(shù)后病理示“乙狀結(jié)腸潰瘍型管狀腺癌Ⅱ級(jí)，侵出漿膜層，腫瘤周淋巴結(jié)10/14個(gè)，腸系膜下動(dòng)脈根部淋巴結(jié)2/4個(gè)見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移”，術(shù)后恢復(fù)良好。目前精神、睡眠、食欲良好，小便正常，大便1～4次/天，體重?zé)o明顯減輕。門(mén)診以“乙狀結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移術(shù)后”收住我科。查體左鎖骨上可觸及1枚腫大淋巴結(jié)，腹股溝可觸及多枚腫大淋巴結(jié)，余淺表淋巴結(jié)未觸及。入院后于7月28日行FOLFIFRI(鹽酸伊立替康+氟尿嘧啶注射液+亞葉酸鈣)方案化療。該患者基礎(chǔ)疾病為2型糖尿病，入院時(shí)一直服用“格列吡嗪控釋片5 mg，每日1次”。血糖控制良好，血糖波動(dòng)于5.5 ～6.5 mmol/L。化療后復(fù)查生化示血糖(空腹)12.15 mmol/L，臨床醫(yī)生未加用降糖藥物控制血糖，囑患者加強(qiáng)飲食控制血糖水平。2011年8月11日行FOLFIFRI+貝伐珠單抗注射液方案化療，化療前血糖6.79 mmol/L，予監(jiān)測(cè)血糖，血糖(空腹)波動(dòng)于8.87～10.53 mmol/L 之間，加用“鹽酸二甲雙胍緩釋片 0.5 g，每日1次”控制血糖，血糖(空腹)波動(dòng)于 7.9～10.7 mmol/L之間，餐后血糖波動(dòng)于11.1～13.4 mmol/L之間。2011年8月25日行FOLFIFRI+貝伐珠單抗注射液方案化療，8月26日加用“阿卡波糖片 50 mg，每日 3 次”，血糖(空腹)9.76 mmol/L，9 月 1 日將“鹽酸二甲雙胍緩釋片0.5 g，每日1次”改為“鹽酸二甲雙胍緩釋片0.5g，每日 2 次”，血糖(空腹)7.5mmol/L，逐漸下降至正常水平。

2 分析

2.1 血糖升高原因

該患者化療前血糖控制于正常范圍，化療后出現(xiàn)血糖明顯升高，停止化療后，血糖逐漸降至正常水平。第2周期化療后，再次出現(xiàn)血糖升高。根據(jù)其血糖波動(dòng)的規(guī)律，考慮血糖升高的原因與化療藥物的使用有時(shí)間上的關(guān)聯(lián)，化療藥物導(dǎo)致血糖升高的可能性大?；熕幬镆鹧谴x異常的機(jī)制目前不是十分明確，可能與以下因素有關(guān)。

化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，可損傷胰島β細(xì)胞，影響胰島素的合成和分泌，導(dǎo)致血糖控制障礙，血糖升高[2]。該患者基礎(chǔ)疾病為糖尿病，化療藥物損傷胰島β細(xì)胞后，使原本就相對(duì)不足的胰島素分泌更少，導(dǎo)致其血糖升高。馮覺(jué)平等[3]的小鼠體內(nèi)試驗(yàn)觀察到了5－氟尿嘧啶(5－FU)會(huì)引起β細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化，從而引起胰腺胰島素分泌功能受損，致血糖代謝異常。同時(shí)對(duì)97例接受含5－FU為主方案化療的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行回顧性研究，在滿足試驗(yàn)要求的90例患者中，化療期間繼發(fā)血糖異常者22例(22/90，24.44%)，其中化療期間繼發(fā)糖尿病 5例(5/90，5.56%)，表明5－FU為基礎(chǔ)的化療可誘使結(jié)直腸癌患者繼發(fā)糖尿病，甚至可引起糖尿病酮癥酸中毒。部分患者出現(xiàn)一過(guò)性空腹血糖受損。Hotta等[4]研究表明，結(jié)直腸癌患者應(yīng)用氟尿嘧啶輔助化療后可引起糖耐量異常。藥師針對(duì)化療方案中所用藥物查閱說(shuō)明書(shū)，鹽酸伊立替康、氟尿嘧啶注射液、亞葉酸鈣的說(shuō)明書(shū)中均未明確指出對(duì)血糖有影響，同時(shí)對(duì)溶劑均無(wú)特殊要求，均可用0.9%氯化鈉注射液稀釋。藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)血糖有影響的常見(jiàn)化療藥物有鉑類(lèi)(順鉑)、阿霉素、長(zhǎng)春堿類(lèi)、紫杉類(lèi)、抗代謝類(lèi)(甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶等)。故考慮伊立替康、亞葉酸鈣對(duì)血糖的影響可能性小，氟尿嘧啶對(duì)血糖的影響較大。

化療藥物可引起肝腎功能不同程度的損害。肝細(xì)胞的損害，可影響肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取及肝糖原的生成，使肝臟對(duì)高血糖狀態(tài)及低血糖狀態(tài)的調(diào)節(jié)作用減弱;腎功能受損時(shí)可使胰島素在腎臟中的滅活減弱及胰島素受體不敏感也會(huì)影響糖代謝，導(dǎo)致血糖升高。此外，化療的惡心嘔吐及藥物對(duì)腎小管重吸收功能的損傷，導(dǎo)致低鉀、低鎂血癥的發(fā)生[5]。長(zhǎng)期未糾正的低鉀本身可以加重糖耐量異常，糾正電解質(zhì)紊亂所采取的大量靜脈補(bǔ)液亦可沖擊胰島功能。

與化療輔助用藥的影響有關(guān)。糖皮質(zhì)激素常用來(lái)預(yù)防化療的毒副反應(yīng)，同時(shí)又是影響糖代謝、引起血糖升高的最常見(jiàn)原因之一。激素類(lèi)藥可促進(jìn)糖異生，抑制葡萄糖的氧化磷酸化，減低組織對(duì)葡萄糖的利用，導(dǎo)致血糖升高[6]。此外，糖代謝的紊亂與激素用藥劑量密切相關(guān)，潑尼松劑量小于7 mg/d對(duì)糖代謝影響較小，高于30 mg/d時(shí)即使用藥時(shí)間很短，血糖和胰島素水平均明顯升高。該患者使用地塞米松注射液10 mg肌肉注射與鹽酸帕羅諾司瓊注射液合用于化療止吐，地塞米松為長(zhǎng)效的糖皮質(zhì)激素制劑，血漿半衰期3～4 h，生物半衰期36～54 h，地塞米松用量為10 mg，相當(dāng)于潑尼松60～70 mg，劑量已超過(guò)30 mg/d，激素地塞米松的使用也是患者血糖升高的原因之一。根據(jù)2010年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》，糖尿病患者在使用糖皮質(zhì)激素過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，典型的血糖譜為相對(duì)正常的空腹血糖及逐漸升高的餐后血糖。該患者空腹及餐后血糖均升高，考慮其血糖升高原因除糖皮質(zhì)激素外，還有化療藥物及化療后患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)等多重因素所致，故血糖譜不典型。藥師認(rèn)為，該患者的化療方案FOLFIFRI(鹽酸伊立替康+氟尿嘧啶注射液+亞葉酸鈣)不是強(qiáng)致吐的化療方案，止吐藥物的選用已使用了長(zhǎng)效的5－HT3受體拮抗劑(鹽酸帕洛諾司瓊注射液)止吐，可不加用地塞米松，以利于患者血糖的控制。

此外，患者化療后由于胃腸道反應(yīng)、飲食較差，醫(yī)生予醋酸甲地孕酮膠囊改善食欲。醋酸甲地孕酮膠囊是孕酮類(lèi)激素的衍生物，其改善食欲、增加體重的機(jī)制與胰島素樣生長(zhǎng)因子的增加，導(dǎo)致食欲增強(qiáng)，可能會(huì)增加血糖控制的難度。故藥師認(rèn)為，對(duì)于伴糖尿病的腫瘤患者化療期間應(yīng)停用該藥，以利于血糖控制。

2.2 降糖治療

患者糖尿病史16年，服用過(guò)較多降糖藥物(降糖靈、二甲雙胍等)。入院前服用格列吡嗪控釋片5 mg，每日1次，控制血糖，血糖控制良好。根據(jù)2010年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》，2型糖尿病藥物治療首選二甲雙胍，如果沒(méi)有二甲雙胍的禁忌證，該藥物應(yīng)一直保留在糖尿病的治療中。雙胍類(lèi)禁忌證有腎功能不全(血肌酐男 ＞ 1.5 mg/L，女 ＞ 1.4 mg/L)、肝功能不全、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重缺氧或接受大手術(shù)者。老年糖尿病患者使用雙胍類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)特別慎重，因老年患者多器官功能減退，容易伴有肝腎功能不全。該患者年齡大于65歲，體重指數(shù)19.84 kg/m2，體重未超重，且近期有大手術(shù)史，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，肝功能谷氨酰轉(zhuǎn)移酶異常，手術(shù)前后暫不宜選用二甲雙胍作為降糖藥物。老年糖尿病患者對(duì)低血糖耐受差，后果嚴(yán)重，選用降糖藥物時(shí)應(yīng)選用作用溫和、作用持續(xù)時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)的藥物。宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)血糖變化逐漸加量，以避免低血糖反應(yīng)。格列吡嗪吸收快且半衰期短(3 h)，低血糖不良反應(yīng)發(fā)生率較少且輕，格列吡嗪控釋片的不良反應(yīng)更少且輕，故選用格列吡嗪控釋片降糖合理。

根據(jù)2010年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》，在使用糖皮質(zhì)激素的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)降糖治療。隨著糖皮質(zhì)激素劑量的改變，降糖治療應(yīng)及時(shí)調(diào)整，胰島素治療常作為首選。藥師認(rèn)為，合并糖尿病的腫瘤患者化療時(shí)，應(yīng)首選胰島素降糖治療，尤其應(yīng)注意某些化療藥物的溶劑僅限使用葡萄糖注射液，更應(yīng)選用胰島素降糖治療，以利于迅速有效地控制血糖水平。但本病例中考慮到患者1個(gè)化療周期14 d，化療藥物僅使用1～2 d，化療間歇期內(nèi)患者往往選擇回家休息，不利于血糖的監(jiān)測(cè)及胰島素劑量的調(diào)整。口服降糖藥雖起效較胰島素慢，但血糖控制安全有效，患者依從性高，故選用口服降糖藥?；熯^(guò)程中針對(duì)血糖升高，加用了“鹽酸二甲雙胍緩釋片0.5 g，每日1次”控制血糖，血糖控制不理想。對(duì)于老年糖尿病患者，指南中推薦應(yīng)適當(dāng)放寬血糖控制目標(biāo)值(空腹＜7.2 mmol/L，餐后＜10.0 mmol/L)，故醫(yī)生并未立即加用胰島素，而是再次加用“阿卡波糖片50 mg，每日3次”后，餐后血糖水平下降，但空腹血糖仍高。再次更改治療方案，將鹽酸二甲雙胍緩釋片給藥頻次由“每日1次”改為“每日2次”，血糖逐漸下降至正常水平。該患者降糖治療方案選用的是磺酰脲類(lèi)+雙胍類(lèi)+α－糖苷酶抑制劑，符合2010年指南推薦療法，該患者整個(gè)化療過(guò)程中，肝功能除GGT升高外，轉(zhuǎn)氨酶正常，腎功能亦正常，可以加用二甲雙胍降糖治療。但藥師認(rèn)為，增加二甲雙胍緩釋片的給藥頻次有欠妥當(dāng)，根據(jù)二甲雙胍說(shuō)明書(shū)示，其沒(méi)有固定的劑量規(guī)定，應(yīng)從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的血糖水平進(jìn)行劑量調(diào)整，以每周0.5 g方式增加，每日最大劑量不超過(guò)2.0 g，若血糖控制仍不滿意，可考慮將每日總藥量分2次給予。該患者使用二甲雙胍緩釋片的劑量即為初始劑量，可考慮先增加給藥劑量控制血糖，而不是增加給藥頻次。

此外還應(yīng)注意低血糖反應(yīng)。老年糖尿病患者對(duì)低血糖耐受差，雖格列吡嗪控釋片較少引起低血糖，二甲雙胍單用亦不會(huì)導(dǎo)致低血糖反應(yīng)，但二者合用會(huì)增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者血糖水平，及時(shí)調(diào)整降糖藥物的劑量。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

化療對(duì)惡性腫瘤合并糖尿病患者的危害并不僅限于糖代謝紊亂，還會(huì)加重、加快糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，故在化療前需進(jìn)行全面檢查。對(duì)腫瘤患者糖尿病病情進(jìn)行全面評(píng)估，在化療方案和劑量上進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，盡量避免使用對(duì)患者血糖有較大影響的藥物(糖皮質(zhì)激素、類(lèi)激素藥物等)。臨床藥師在化療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血壓、血糖(空腹、餐后)、電解質(zhì)、尿糖、尿酮體的變化，協(xié)助臨床醫(yī)生合理使用降糖治療。藥師認(rèn)為，合并糖尿病的腫瘤患者化療時(shí)，應(yīng)首選胰島素降糖治療(尤適于住院患者)，同時(shí)對(duì)該類(lèi)患者的健康宣教也十分重要。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者日常生活中飲食、運(yùn)動(dòng)等控制血糖的指導(dǎo)、降糖藥的正確、規(guī)律服用，關(guān)注患者降糖藥物劑量的調(diào)整，指導(dǎo)患者進(jìn)行血糖的自我監(jiān)測(cè)，將化療的不良反應(yīng)降至最低。讓合并高血壓、糖尿病的腫瘤患者能順利完成化療，增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心。

臨床藥師發(fā)揮自身特長(zhǎng)，直接參與藥物治療方案的制訂、修改，關(guān)注重點(diǎn)患者的用藥，實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，加強(qiáng)患者的用藥宣教，提高患者用藥依從性，是臨床用藥合理、安全和有效的重要保障。

[1]Nan DN，F(xiàn)emandez－Ayala M，Vegas ME，et al.Diabetes mellitus following cisplatin treatment[J].Acta Oncol，2003，42(1):75 － 78.

[2]Mohan LR，Mohan V.D rug－induced diabetes mellitus[J].As －soc Physicians India，1997，45(11):876 － 879.

[3]馮覺(jué)平，陳繼貴，袁響林，等.氟尿嘧啶對(duì)大鼠血糖代謝及胰腺病理結(jié)構(gòu)的影響[J].中華胃腸外科雜志，2010，13(12):935－938.

[4]Hotta T，Takifuji K，Arii K，et al.Toxicity during l－ LV/5FU adjuvant chemotherapy as a modified RPMI regimen for patients with colorectal cancer[J].Oncol Rep，2005，14(2):433 － 439.

[5]Agha A，Brennan S，Moore KB，et al.Small－ cell lung cancer presenting as diabetes insipidus and cushing's syndrome[J].Pituitary，2005，8(2):105－107.

[6]吳衡慧，張菊新.化療對(duì)婦科惡性腫瘤患者血糖代謝的影響[J].醫(yī)藥論壇雜志，2008，29(10):6 －10.