老年人腎功能評(píng)估現(xiàn)狀與進(jìn)展

裴小華,趙衛(wèi)紅

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年腎科,南京 210029）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的全球性疾病。截止2012年，我國(guó)CKD的總患病率已達(dá)10.8%左右，總患病人數(shù)可能已超過(guò)1.3億人[1]。年齡是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，高血壓、糖尿病和各種代謝紊亂在老年人中的發(fā)病率較年輕人顯著增多，因此，老年人已成為CKD最大的患者群體。隨著我國(guó)老齡化的日益加劇[3]，老年CKD人群正迅速擴(kuò)大。2010年江蘇省兩個(gè)地區(qū)的60歲以上常住居民CKD患病率高達(dá)32.3%，但知曉率僅為9.6%[4]。因此，陳香美院士和王海燕教授呼吁全社會(huì)應(yīng)提高CKD的知曉率、治療率和控制率，減輕對(duì)國(guó)民健康的危害[5]。

腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）是對(duì)CKD診斷和分期的最重要指標(biāo)。過(guò)高估算GFR會(huì)導(dǎo)致CKD的漏診，不利于終末期腎臟病的防治；過(guò)低估算GFR則導(dǎo)致CKD的誤診，浪費(fèi)醫(yī)療資源，給患者造成傷害。

GFR不能直接測(cè)量，只能通過(guò)某些外源性或內(nèi)源性標(biāo)志物來(lái)間接表示，然而現(xiàn)有指標(biāo)敏感度和特異度不高，加之老年CKD患者早期癥狀往往不典型，因此，尋找準(zhǔn)確敏感的，能反映老年人早期腎功能變化的指標(biāo)具有非常重要的意義。

1 腎功能指標(biāo)

1.1 血清肌酐(serum creatinine,SCr)

SCr被視為經(jīng)典的腎功能指標(biāo)應(yīng)用在臨床實(shí)踐中已有數(shù)十年,但其局限性日益受到重視[6,7]。（1）靈敏度不夠理想，大多在腎功能下降至50%，甚至更低水平時(shí)才開(kāi)始升高；（2）干擾因素較多，如性別、肌肉含量、運(yùn)動(dòng)、蛋白攝入量及炎癥反應(yīng)等；（3）存在腎外排泄現(xiàn)象，可因胃腸道細(xì)菌過(guò)度繁殖而降解部分SCr；（4）隨著腎功能逐漸減退，由于代償作用，腎小管排泌肌酐會(huì)增多，甚至超過(guò)總肌酐值的50%。對(duì)于老年人，這些影響因素就變得更加復(fù)雜和常見(jiàn)。老年人常常食欲減退、蛋白攝入減少、營(yíng)養(yǎng)不良、活動(dòng)少、肌肉萎縮，因此SCr濃度較年輕人普遍偏低，即使GFR下降至較低水平，也不會(huì)顯著增高；另一方面，老年人多合并微炎癥，盡管腎功能正常，但SCr濃度卻可能存在一定程度的升高。

1.2 血清胱抑素C (Cystatin C,Cys C)

1985年Grubb A等[8]首次發(fā)現(xiàn)Cys C可作為腎功能評(píng)估的指標(biāo)。Cys C均可由人體的有核細(xì)胞產(chǎn)生，半衰期短，速度恒定，不受肌肉量、性別、食物中蛋白質(zhì)攝入量、炎癥反應(yīng)等影響[7,9]，幾乎完全經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，再經(jīng)腎小管重吸收并完全降解，腎小管不分泌也不排泄。根據(jù)以上特點(diǎn)，相對(duì)SCr而言，Cys C更符合理想內(nèi)源性GFR標(biāo)志物的要求。經(jīng)過(guò)20多年的不斷驗(yàn)證，國(guó)外研究普遍認(rèn)為其診斷價(jià)值優(yōu)于SCr[10]，且在不同疾病患者中都顯示出了其優(yōu)越性[11-13]，但在老年人群中尚缺乏全面、有效的驗(yàn)證。

我國(guó)研究者在近些年也觀察到與SCr相比，Cys C更加敏感和準(zhǔn)確，但這些驗(yàn)證研究多以24小時(shí)肌酐清除率作為GFR參考值。然而，24小時(shí)肌酐清除率法的影響因素較多，美國(guó)腎臟病及透析患者生存質(zhì)量指南和改善全球腎臟病預(yù)后組織只認(rèn)可GFR作為腎小球?yàn)V過(guò)功能的指標(biāo)，并不認(rèn)可24小時(shí)肌酐清除率法。因此，Cys C在國(guó)人中的適用性及診斷價(jià)值究竟如何，并未完全明晰。應(yīng)用GFR作為參考標(biāo)準(zhǔn)，詳細(xì)評(píng)估Cys C在反映老年腎功能方面是否優(yōu)于SCr，目前在國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。筆者前期以99mTc-DTPA做為標(biāo)志物，使用腎動(dòng)態(tài)顯像法測(cè)量GFR[14]，在老年人群和年輕人群中，分別比較了Cys C和SCr的診斷價(jià)值，初步發(fā)現(xiàn)Cys C的準(zhǔn)確性和敏感性可能優(yōu)于SCr[15]，并且Cys C的診斷價(jià)值在CKD早期患者和老年人中表現(xiàn)得更加顯著[16-18]。

2 GFR估算值

2.1 24小時(shí)肌酐清除率

24小時(shí)肌酐清除率法要求收集24h尿液及抽取一次晨血。但此方法存在如下局限性：（1）尿量收集不準(zhǔn)確是該法產(chǎn)生誤差的主要原因；對(duì)于患有認(rèn)知功能減退，前列腺增生嚴(yán)重或長(zhǎng)期臥床的老年人，完整收集其尿樣相當(dāng)困難。量具的準(zhǔn)確性并未嚴(yán)格校正；（2）尿肌酐反映的是24h肌酐排泄值，而血肌酐只是某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的生成值，因此存在時(shí)間不對(duì)等性；（3）老年人腎功能多減退，因此尿肌酐分泌增多，從而導(dǎo)致24h尿肌酐值高于真實(shí)值；（4）為保證尿肌酐不分解，常需防腐或保存于4℃冰箱，但實(shí)際操作過(guò)程很難保證。綜上，將24小時(shí)肌酐清除率用于老年腎功能評(píng)估時(shí)，應(yīng)注意以上問(wèn)題。

2.2 基于SCr的GFR估算公式

自1976年Cockcroft-Gault公式應(yīng)用于臨床以來(lái)，研究者以本國(guó)人群為樣本，陸續(xù)開(kāi)發(fā)了很多基于SCr的GFR估算公式，其中，Cockcroft-Gault和MDRD公式在2002年得到美國(guó)腎臟病及透析患者生存質(zhì)量指南的認(rèn)可和推薦。隨后，Levey等[19]在MDRD公式研究基礎(chǔ)上，在美國(guó)與更多研究中心合作，選取更大規(guī)模研究人群，對(duì)該公式進(jìn)行改良，于2009年推出了CKD-EPI公式。

GFR估算公式的出現(xiàn)，大大方便了CKD的診斷、分期、危險(xiǎn)分層和指導(dǎo)治療。早期的估算公式都是基于SCr為主要指標(biāo)，但由于SCr固有的缺陷，常常需要種族、性別、年齡和腎功能水平進(jìn)行校正，因此難免形式復(fù)雜，操作性欠佳，且其準(zhǔn)確性也并未得到廣泛認(rèn)可[20,21]。

近年，我國(guó)研究者積極探索這些SCr估算公式是否適用于我國(guó)老年人，研究結(jié)果提示現(xiàn)有公式的準(zhǔn)確性仍有待進(jìn)一步加強(qiáng)[22]。筆者前期以99mTc-DTPA清除率作為GFR參考值，觀察Cockcroft-Gault、MDRD和CKD-EPI公式在我國(guó)老年人和非老年人中的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于兩組人群，均是在CKD1～3期，CKD-EPI公式可能最準(zhǔn)確，在CKD4～5期，可能是Cockcroft-Gault略勝一籌[16]。

2.3 基于Cys C的GFR估算公式

隨著越來(lái)越多的證據(jù)顯示Cys C的敏感性和準(zhǔn)確性均優(yōu)于SCr，以Cys C為主要指標(biāo)的GFR估算公式也引起了廣大研究者的興趣[23-25]。Cys C受干擾因素少，故而Cys C公式簡(jiǎn)單，易記，理論上應(yīng)更準(zhǔn)確。但Cys C公式與SCr公式孰優(yōu)孰劣還存在爭(zhēng)議。截止目前，國(guó)外僅有少量研究對(duì)Cys C公式和SCr公式[24,26,27]進(jìn)行了對(duì)比分析，他們發(fā)現(xiàn)Cys C公式可能優(yōu)于Cockcroft-Gault和MDRD公式[27]。在國(guó)內(nèi)，筆者率先將這兩類公式在我國(guó)人群，包括老年人群中進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)Cys C公式和SCr公式各有其特點(diǎn)及適用性。在CKD1期，對(duì)于非老年人，CKD-EPI公式較準(zhǔn)確，而對(duì)于老年人，Hojs和馬迎春公式更準(zhǔn)確；在CKD 2～3期，MacIsaac公式表現(xiàn)更好，在CKD 4～5期，則是Cockcroft-Gault更準(zhǔn)確[16]。

2.4 關(guān)于GFR公式的思考

目前各種GFR估算公式已經(jīng)達(dá)到數(shù)十種，甚至上百種，而每個(gè)驗(yàn)證研究納入的公式往往不同，因此還不能證明某個(gè)公式是最優(yōu)或者最適合本人群的。筆者3個(gè)研究先后納入了15個(gè)不同公式，3個(gè)研究都證明Cys C優(yōu)于SCr，尤其是在老年人CKD篩選中；公式的評(píng)估價(jià)值優(yōu)于腎功能單指標(biāo)；公式的準(zhǔn)確性似乎并不與原發(fā)病或基礎(chǔ)病有關(guān)，而與種族、年齡等因素有關(guān)，更與公式的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)時(shí)的準(zhǔn)確性密切相關(guān)。

MDRD公式和CKD-EPI公式都是基于大樣本、多中心的研究，Cys C公式還多是小樣本、單中心的研究。而驗(yàn)證研究又多是來(lái)自小樣本，單中心。因此，目前尚不能肯定Cys C公式與SCr公式的優(yōu)劣。

公式來(lái)源于腎功能單指標(biāo)，檢測(cè)方法不同，則指標(biāo)的測(cè)得值及參考范圍可能差距較大，直接影響其準(zhǔn)確性[28]。目前不同地區(qū)和國(guó)家的臨床生化室工作人員正在使用兩種以上的方法分別檢測(cè)SCr及Cys C。SCr有氧化酶法和苦味酸法，而Cys有顆粒增強(qiáng)散射比濁法和透射法。作為金標(biāo)準(zhǔn)的GFR檢測(cè)方法也尚待統(tǒng)一，目前常用的是標(biāo)記物有inulin，Cr-51-EDTA，99mTc-DTPA和iohexol。

綜上所述，如能在我國(guó)采用多中心，大樣本，統(tǒng)一實(shí)驗(yàn)室方法，以我國(guó)老年人群為研究對(duì)象，開(kāi)發(fā)全新的GFR公式，必定是件很有意義的事情。

3 GFR增齡問(wèn)題

隨著年齡的增長(zhǎng)，在30～40歲以后，人體GFR大約每年平均每年下降0.76～1ml/min，每10年下降10ml/min，65～70歲以后腎功能下降速度加快，到了80歲，下降30%～40%，90歲老年人腎血流量?jī)H為年輕人的50%[29]。這些變化可能只是與衰老有關(guān)，而與高血壓、心血管等疾病無(wú)關(guān)。因此，制定基于老年人群的腎功能各指標(biāo)的參考值范圍，避免雖GFR下降但實(shí)際無(wú)腎臟損害的老年人群被誤診為CKD患者，可能具有更加現(xiàn)實(shí)的意義。

4 CKD分期是否適合老年人群

老年人群的GFR大多低于60ml/（min·1.73m2），其中很大部分是自然衰老所致，故一刀切地將其歸入CKD人群，不但增加了誤診率，也耗費(fèi)了無(wú)謂的醫(yī)療衛(wèi)生支出。因此，制定適合老年人群的CKD分期，對(duì)其合理診斷和恰當(dāng)治療至關(guān)重要。

基于以上認(rèn)識(shí)，在評(píng)估老年人腎功能水平時(shí)，Cys C可能較SCr更加準(zhǔn)確，在篩查老年CKD患者時(shí)，Cys C更加靈敏和特異。但Cys C公式是否優(yōu)于SCr公式，目前還尚存爭(zhēng)議，需要更多證據(jù)。對(duì)于老年人群，CKD的定義及分期可能還需要特殊的界定。

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