活血化瘀中藥抗動脈粥樣硬化的作用機制研究進展

盛 松，徐鳳芹

動脈粥樣硬化（AS）是心腦血管疾病共同的病理基礎，也是心血管系統(tǒng)疾病中最常見的疾病。近年來的研究證實，AS是一個多因素參與、多基因異常調控的復雜病理過程，而中醫(yī)以中醫(yī)理論為指導，從宏觀著手，整體施治，綜合調整，可以從多角度、多層次出發(fā)防治AS，更好地提高療效。

中醫(yī)認為AS的病因病機為本虛標實，標實為瘀和痰。近年來“瘀”的本質研究認為“瘀”實質包括AS斑塊、血栓形成、高血凝及高脂血癥的病理解剖及病理生化的有形變化。AS斑塊的鈣化和潰瘍、血栓形成及出血等復合性病變，引起血管彈性減弱、管腔狹窄及血液流變學改變而發(fā)生瘀滯的狀態(tài)，中醫(yī)活血化瘀療法正是針對這種血瘀證而設立的，并根據(jù)導致瘀血的原因辨證加用益氣、化痰、清熱、理氣、通絡、溫陽、養(yǎng)陰等中藥。活血化瘀中藥的單味藥和復方均能從多個環(huán)節(jié)減輕AS病變?，F(xiàn)就近十年應用活血化瘀中藥防治AS的機制研究進展綜述如下。

1 調節(jié)脂質代謝

脂質代謝紊亂是AS的主要危險因素之一，LDL－C、TC、ApoB水平與AS發(fā)生成正相關，HDL－C、ApoAⅠ水平與AS發(fā)生成負相關，改善脂質代謝，尤其是降低LDL－C，有利于減輕AS。周小青等［1］通過對AS家兔進行研究，發(fā)現(xiàn)五首活血化瘀方具有降低TC、LDL－C、TC／HDL－C比值作用，降脂程度依次為血府逐瘀湯＞活絡效靈丹＞失笑散＞丹參飲＞桃紅四物湯。活絡效靈丹、桃紅四物湯能升高血清ApoAⅠ，血府逐瘀湯、活絡效靈丹能降低血清ApoB100，升高ApoAⅠ／ApoB100比值。通過減少TC的合成和促進TC逆向轉運可以有效抑制AS的發(fā)生發(fā)展。賈連群等［2］以體外培養(yǎng)HepG2細胞株為研究對象，發(fā)現(xiàn)化瘀祛痰方能顯著降低HepG2細胞內HMGCRmRNA水平，升高SR－BⅠmRNA、CYP7A1mRNA水平，提示化瘀祛痰方藥全方可通過抑制HMGCR酶活性，減少TC合成；增強SR－BⅠ、CYP7A1活性，通過促進TC轉化等途徑調節(jié)細胞TC代謝。劉美霞［3］通過對ox－LDL及LPs刺激的ApoE（－／－）小鼠腹腔巨噬細胞的研究，證實虎杖苷和山楂提取物的解毒活血配伍較模型組顯著增加PPARγmRNA、ABCAImRNA表達，降低CD 3 6mRNA表達，提示該解毒活血配伍通過干預ox－LDL－PPARγ－ABCAl和ox－LDL－PPARγ－CD3兩條通路，使ABCAlmRNA表達上調、CD36mRNA表達下調，起到促進細胞內TC流出，顯著抑制巨噬細胞泡沫化過程，最終達到抗AS的作用。

2 穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊

急性冠狀動脈綜合征（ACS）以冠狀動脈內粥樣斑塊不穩(wěn)定為基本病理生理特點。因此，穩(wěn)定斑塊對防治ACS，避免急性心血管事件的發(fā)生具有重要意義。細胞外基質（ECM）賦予AS斑塊完整性，膠原是ECM的主要成分。膠原作為纖維帽的重要組成，其含量對于維持纖維帽厚度和強度非常關鍵。在AS進展過程中，伴有膠原質和量的變化，會導致AS斑塊破裂和管腔狹窄。MMPs作為一種降解ECM的主要酶類，是導致AS斑塊破裂的主要因素之一，TIMP是MMPs的內源性特異性抑制因子，可以調節(jié) MMPs活性。文川等［4］通過對ApoE（－／－）小鼠的研究，發(fā)現(xiàn)川芎能顯著增多I型膠原含量和Ⅰ型Ⅲ型膠原的比例，使斑塊更趨向穩(wěn)定，同時丹參組和赤芍組較高脂飼料喂養(yǎng)的模型組TIMP－1／MMP－1比值顯著升高，具有穩(wěn)定AS斑塊作用。纖維帽是由VSMC和由其分泌合成的ECM構成，VSMC數(shù)量減少，則ECM合成與分泌減少，減弱纖維帽的膠原修復，影響纖維帽的厚度和強度，促進斑塊破裂，增加斑塊易損的危險性。斑塊中VSMC數(shù)量減少的一個重要途徑就是VSMC凋亡，caspase－3和bcl－2是VSMC凋亡中的兩個重要基因，前者促進凋亡，后者抑制凋亡。程紅［5］研究證實補腎活血化痰方可以通過下調caspase－3和上調bcl－2的表達來抑制VSMC的凋亡，增加AS斑塊的穩(wěn)定性。實驗還發(fā)現(xiàn)，補腎活血化痰方可以通過上調α－SMA和PCNA的蛋白表達減少VSMC的凋亡。近年的研究發(fā)現(xiàn)AS斑塊內常出現(xiàn)病理性新生血管，可促進AS病變的發(fā)展，甚至誘發(fā)斑塊內出血和斑塊破裂及其并發(fā)癥的發(fā)生，因此抑制斑塊內血管新生可能成為未來增強斑塊穩(wěn)定性的又一選擇。張璐［6］研究證實芎芍膠囊可明顯減少VEGF和FⅧRag的表達，提示芎芍膠囊可能通過抑制AS斑塊內血管新生而達到穩(wěn)定斑塊的作用。楊濤［7］研究AS兔發(fā)現(xiàn)養(yǎng)心通脈片明顯降低bFGF、VEGF，升高TSP－1，從而發(fā)揮抑制斑塊內血管新生的過程。

3 調節(jié)炎癥因子

Ross教授明確提出AS是一種慢性進展性的炎癥疾病，從AS斑塊形成到破裂，以致血栓形成的各個階段，都有不少炎癥細胞和炎癥因子的參與。白會強［8］通過對炎癥因子表達譜的研究認為補陽還五湯能明顯抑制致炎因子TNF－α、GM－CSF、NF－κB的表達，同時增加抗炎因子IL－10表達，從而發(fā)揮抗炎作用，減輕AS炎癥損傷。關啟剛等［9］觀察到通心絡組MCP－1、P－Selectin、E－Selectin、VCAM－1、ICAM－1的 mRNA表達明顯低于模型組，通心絡可能通過抑制細胞因子及黏附因子的表達抑制炎癥反應。姜華等［10］以LPS刺激的 HU VECs為模型，通過實驗證實益氣活血復方顯著抑制TLR4、MyD88及TRAF－6的mRNA的高表達，而對TRAM及TRIF作用不明顯，益氣活血復方主要是通過阻斷MyD88依賴性途徑發(fā)揮其抗炎抗AS的作用。

4 影響血管重構

血管重構是AS管腔狹窄的重要決定因素。AS病變的血管重構包括血管內膜、中膜和外膜的代償性和失代償性改變，涉及中膜血管平滑肌細胞遷移、增殖、凋亡及新生內膜的形成，外膜成纖維細胞表型改變、遷移、增殖，以及細胞外基質合成、降解等過程。徐鳳芹等［11］研究發(fā)現(xiàn)芎芍膠囊可以明顯降低球囊拉傷AS兔內膜最大厚度（MIT）、內膜面積（IA）、中膜面積（MA）、管腔狹窄百分比（LS），增加最小管腔直徑（MLD）、管腔面積（LA）、內彈力膜圍繞面積（IELa）、外彈力膜圍繞面積（EELa），可調控血管重構過程而發(fā)揮抗AS作用。

5 保護內皮細胞

內皮細胞功能障礙是早期AS過程中的病理生理變化，對于AS的發(fā)生發(fā)展有始動和促進的作用。正常情況下，促AS因子ET、TXA2表達低下，與抗AS因子NO、PGI2處于平衡狀態(tài)。各種原因導致血管內皮結構改變、功能失調，NO、PGI2的合成受損，而ET、TXA2的合成增加，導致血管收縮，血小板黏附、聚集，促進血管內皮細胞增殖和遷移，促進AS發(fā)生發(fā)展。蒲春霞［12］研究發(fā)現(xiàn)補腎活血方能提高高脂血癥兔NO、PGI2含量，降低ET、TXA2含量，具有保護血管內皮細胞和抗AS的作用。另外，vWF的水平被認為是可以反映細胞內皮受損的分子標志物，楊忠奇等［13］發(fā)現(xiàn)冠心2號方可使vWF明顯降低，目前現(xiàn)代醫(yī)學也正在探討研究vWF拮抗劑的可能性，從保護內皮細胞著手防治AS。

6 抗氧化作用

各種因素刺激導致活性氧的產生速率大于清除速率，造成活性氧的蓄積，即氧化應激。氧化應激可以損傷血管內皮細胞的屏障功能，釋放炎癥因子，增加黏附因子的表達，改變血管活性物質NO的釋放，干擾正常內皮的抗凝血活性，促進AS進程。賈連群等［14］通過對H2O2誘導的EA．hy926細胞研究，證實化瘀祛痰方可顯著提高細胞存活率及SOD活性和NO含量，而顯著降低LDH活性、MDA含量及活性氧水平，對H2O2誘導的EA．hy926細胞氧化應激具有保護作用。王學莉等［15］研究發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸能夠明顯降低心梗大鼠XOD、CCO、NADH／NADPH的活性，減少氧自由基的生成，達到延緩AS進程的作用。

7 抗凝血和抑制血栓形成

血小板活化后通過介導血栓形成和炎癥反應參與AS的發(fā)生、發(fā)展，因此抑制血小板聚集與釋放、抑制凝血酶系統(tǒng)、激活抗凝及纖溶酶系統(tǒng)等途徑均可以通過影響血栓形成進而延緩AS進程。實驗表明［16］川芎的芳酸醚類衍生物對ADP誘導的血小板聚集具有較好的抑制活性，起到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。陳章強等［17］研究發(fā)現(xiàn)，通心絡膠囊可明顯降低血小板表面活性標記蛋白CD62P、CD63和GPⅡb／Ⅲa活性，顯著升高FMD水平，對于改善ACS患者介入術后血栓形成及再狹窄具有一定的防治作用。張艷等［18］以新西蘭雄性大耳兔為研究對象，發(fā)現(xiàn)益氣活血復方能升高t－PA，降低PAI－1、TF，調節(jié)纖溶系統(tǒng)平衡，抑制組織因子釋放，具有抗凝抗血栓作用，并且抗AS形成。

活血化瘀藥物在AS防治中療效確切，其作用機制主要是通過調節(jié)脂質代謝、穩(wěn)定斑塊、調節(jié)炎癥因子、影響血管重構、保護血管內皮細胞、抗氧化、抗凝血和抑制血栓形成等防治動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

［1］ 周小青，羅堯岳，謝小兵，等．五首活血化瘀方對實驗性動脈粥樣硬化家兔血脂、載脂蛋白變化的影響［J］．中國中醫(yī)藥信息雜志，2003，10（4）：29．

［2］ 賈連群，楊關林，羅瑩，等．化瘀祛痰方及其拆方對HepG2細胞膽固醇代謝的影響及機制研究［J］．中國實驗方劑學雜志，2012，18（16）：158－162．

［3］ 劉美霞．急性冠脈綜合征瘀毒證及解毒活血抗動脈粥樣硬化的分子機制研究［D］．廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2010：46．

［4］ 文川，徐浩．6種活血中藥對ApoE基因缺陷小鼠動脈粥樣硬化斑塊膠原沉積及代謝的影響［J］．中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2012，18（5）：550－551．

［5］ 程紅．補腎活血化痰方對動脈粥樣硬化斑塊易損性影響的研究［D］．廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2009：47－70．

［6］ 張璐．動脈粥樣硬化斑塊內血管新生與斑塊穩(wěn)定性及活血化瘀中藥干預效應實驗［D］．北京：中國中醫(yī)科學院，2009：29．

［7］ 楊濤．養(yǎng)心通脈片對家兔動脈粥樣斑塊血管新生影響的實驗研究［D］．長沙：湖南中醫(yī)藥大學，2006：2－3．

［8］ 白會強．補陽還五湯抗動脈粥樣硬化炎癥機制及對炎性細胞因子裹達諾的影響［D］．廣州：南方醫(yī)科大學，2009：10－24．

［9］ 關啟剛，曾定尹，孫喜琢．通心絡抑制白細胞介素1β介導的小型豬冠狀動脈早期炎癥反應及內膜增殖［J］．中國動脈硬化雜志，2007，15（8）：575－579．

［10］ 姜華，張艷，王辰．益氣活血復方對內皮細胞T LR4及其下游MyD88、TRAF－6、TRAM、TRIF mRNA 表達的影響［J］．中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2010，8（3）：300－302．

［11］ 徐鳳芹，徐浩，劉劍剛，等．芎芍膠囊對兔實驗性動脈粥樣硬化血管重構的影響［J］．中國中西醫(yī)結合雜志，2004，24（4）：331－335．

［12］ 蒲春霞．補腎活血方防治冠心病藥效實驗及抗動脈粥樣硬化機理研究［D］．成都：成都中醫(yī)藥大學，2006：18－19．

［13］ 楊忠奇，冼紹祥，李南夷，等．活血化瘀對PTCA術后血管內皮細胞功能的影響［J］．中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2007，13（4）：272－274．

［14］ 賈連群，楊關林，任路，等．化瘀祛痰方藥對H2O2誘導人臍帶靜脈內皮細胞氧化應激保護作用的研究［J］．中國中醫(yī)藥信息雜志，2011，8（9）：44－45．

［15］ 王學莉，顧振綸，王道生．復方丹參滴丸干預大鼠心肌再灌注損傷的機制研究［J］．中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2006，4（9）：789－90．

［16］ 李家明，趙永海，馬逢時，等．川芎嗪芳酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性［J］．有機化學，2008，9（28）：1578－1583．

［17］ 陳章強，賴云英，洪浪，等．通心絡對急性冠狀動脈綜合征患者介入術后血小板活化血管內皮功能的影響［J］．中華老年心腦血管雜志，2007，7（7）：460－463．

［18］ 張艷，張洋，禮海，等．益氣活血復方對動脈粥樣硬化家兔纖溶系統(tǒng)及 TF的影響［J］．中國醫(yī)藥指南，2009，7（21）：34－35．