惡性腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥研究進展

崔志剛，孔 棣

天津市南開醫(yī)院腫瘤外科（天津300100）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis,DVT）形成和肺動脈栓塞(pulmonary embolism,PE)，前者多見于下肢；血栓脫落隨血液回流至心臟，即可引起肺動脈栓塞。目前已確認VTE有很多發(fā)病原因，包括原發(fā)性因素和繼發(fā)性因素。惡性腫瘤作為該病的一個主要原因，越來越受到重視，已被認為是一種“血栓前狀態(tài)”。近年來對于惡性腫瘤相關(guān)VTE的流行病學、發(fā)病機理又有了深入研究，并且認識到VTE和惡性腫瘤是相互影響的，抗栓治療在惡性腫瘤的發(fā)展、預(yù)后方面有很大意義。

1 惡性腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的流行病學

惡性腫瘤是VTE的一個重要病因，VTE中有20%發(fā)生于惡性腫瘤患者，而惡性腫瘤患者中能夠確診VTE的也約占20%，尸檢時這一結(jié)果則高達50%[1]。根據(jù)不同病理類型，在初次住院的成人惡性腫瘤患者中，VTE的總體發(fā)病率在2.7%～12.1%[2]。在惡性腫瘤確診1年內(nèi)，VTE發(fā)病率最高的幾種組織來源依次是大腦、子宮、膀胱、胰腺、胃和腎臟，出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的晚期患者，其VTE的發(fā)病率又比病灶局限的高4～13倍[3]。在一項對57 591例惡性腫瘤住院患者的大宗病例研究中，VTE的發(fā)生率明顯高于非腫瘤住院患者，其差異在惡性腫瘤確診后的第1年內(nèi)尤為顯著，除了腦癌、胰腺癌外，卵巢惡性腫瘤、肝臟惡性腫瘤和多發(fā)骨髓瘤也是VTE高發(fā)組織來源。而且在各種惡性腫瘤患者中,VTE的發(fā)病率沒有性別差異[4]。接受手術(shù)治療的惡性腫瘤患者VTE發(fā)病率高于非手術(shù)者，該差異隨著手術(shù)時間延長而更明顯[5]。VTE不僅在接受手術(shù)治療后臥床的惡性腫瘤患者容易發(fā)生，也在接受化療和非臥床的惡性腫瘤患者常見。在一項對4985例Ⅲ期結(jié)腸癌患者的研究中，VTE發(fā)生率20.7%，并且與患者接受輔助化療有關(guān)[6]。在惡性腫瘤確診后，VTE發(fā)病率隨時間而下降。在一項多種惡性腫瘤的病例研究中，第1、2、3年VTE總體發(fā)生率分別為5.32%、0.97%和0.36%[4]。惡性腫瘤患者出現(xiàn)VTE多見于高齡、男性患者，并存在種族差異，非洲、美洲的發(fā)病率高于亞洲，接受化療、激素治療、抗血管生成治療、免疫治療及促進紅細胞生成治療等，均增加VTE風險，而且發(fā)生VTE的惡性腫瘤患者再次出現(xiàn)VTE并發(fā)癥的可能性是非惡性腫瘤患者的4倍[7]。

2 危險因素

腫瘤發(fā)生VTE的病因?qū)W方面包括血液高凝狀態(tài)、血管壁損傷和腫瘤壓迫導(dǎo)致的血流淤滯。其他危險因素的存在進一步促進VTE的發(fā)生，這些危險因素主要包括：患者相關(guān)因素、腫瘤相關(guān)因素和治療相關(guān)因素[8]?；颊咦陨硪蛩匕挲g、肥胖及有VTE病史，其中VTE病史可作為再次發(fā)生VTE的獨立危險因素，這種情況在惡性腫瘤患者較之普通VTE患者更常見[9]。另外，機體感染也是發(fā)生VTE的危險因素。在一項對照研究中，住院的惡性腫瘤患者出現(xiàn)感染后，發(fā)生VTE的風險是非感染患者的3倍，包括呼吸道、皮膚、腹腔內(nèi)感染和菌血癥等[10]。惡性腫瘤相關(guān)VTE的危險因素包括腫瘤分期、腫瘤解剖位置和組織來源等，出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的晚期患者，VTE的發(fā)病率又明顯高于病灶局限的患者。腫瘤治療相關(guān)因素包括全身化療、激素治療、抗血管生成治療，以及大手術(shù)、術(shù)后臥床等。住院的惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的預(yù)測指標還包括輸血和中心靜脈置管[11]，其中中心靜脈置管形成血栓可能與操作后引起靜脈血液瘀滯和血管內(nèi)皮損傷有關(guān)。細胞毒性化療藥物可以促進或加重血栓形成，其機制為：(1)腫瘤細胞死亡后可釋放促凝物質(zhì)和炎癥細胞因子。(2)化療藥物引起血管內(nèi)皮損傷，啟動內(nèi)皮促凝機制。(3)化療藥物可降低抗凝物質(zhì)功能，如蛋白C、S缺乏，抗凝血酶Ⅲ減少等[12]。

3 發(fā)生機制

惡性腫瘤通過多種機制破壞了機體的凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的平衡，誘導(dǎo)機體的高凝狀態(tài)和血栓前變化，并促進癌腫本身的生長和轉(zhuǎn)移，從而形成一個惡性循環(huán)。內(nèi)皮細胞、單核細胞和腫瘤細胞本身都能表達一種組織因子（tissue factor,TF），TF是分子量約47 kD的跨膜糖蛋白，其基本功能是激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，在誘發(fā)機體高凝狀態(tài)中起重要作用。惡性腫瘤細胞通過釋放攜帶TF的促凝微粒進入血液循環(huán)，激發(fā)惡性腫瘤患者VTE的發(fā)生[13]。其機制是通過與凝血因子Ⅶ結(jié)合形成TF-Ⅶa復(fù)合物，激活凝血因子Ⅸ和Ⅹ，啟動內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)。腫瘤細胞產(chǎn)生和釋放的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細胞介素(Interleukin,IL)-1β也可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞、單核細胞、巨噬細胞表達TF，參與腫瘤的易栓狀態(tài)以及腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[14]。

癌細胞還能夠異常表達與凝血有關(guān)的幾種物質(zhì)[15]，如癌細胞產(chǎn)生半胱氨酸蛋白酶，是一種分子量為68 kD的癌促凝物質(zhì)，直接活化因子X為因子Xa，以促進凝血酶生成和血栓形成，并有利于血栓形成過程中的血小板黏附。另外，IIb/IIIa糖蛋白受體的異常表達與血小板活化和黏附有關(guān)，并對血栓有促進和穩(wěn)定的作用。

惡性腫瘤也引起機體纖溶系統(tǒng)異常，腫瘤細胞還能夠產(chǎn)生纖溶酶原激活物的抑制物(plasminogen activator inhibitor,PAI)，使纖溶活性降低。PAI使纖維蛋白溶解酶原的活化和抑制失去平衡，干擾血栓溶解的正常過程，使得在止血過程中的一些重要因子異常高表達，進而造成機體的高凝狀態(tài)。PAI還可以促進腫瘤細胞從纖維連接蛋白上解離，參與組織重構(gòu)和細胞代謝，加速細胞浸潤，由此會促進或加重血栓形成[16]。腫瘤細胞產(chǎn)生并釋放的TNF-α和IL-1β能夠使內(nèi)皮細胞發(fā)生血栓前變化，并促進PAI在內(nèi)皮細胞的表達，進而下調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白的生成，這些異常高表達的因子使機體處于高度促凝狀態(tài)，也對血管再生、腫瘤新生血管形成、腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移起促進作用。惡性腫瘤患者常伴有抗凝系統(tǒng)活性的降低，抗凝血酶、蛋白質(zhì)S和蛋白質(zhì)C水平均明顯下降，這使機體抗凝作用降低[17]。

4 治療

惡性腫瘤相關(guān)VTE的治療與普通VTE的治療相比，既有共同之處，又有其特殊性。在急性期，給予藥物抗凝、溶栓治療，輔以間斷氣墊加壓和彈力襪治療。對于存在抗凝或溶栓禁忌癥的髂股靜脈DVT，則行下腔靜脈濾器植入術(shù)以防止下肢靜脈血栓脫落[18]。

對于確診VTE的惡性腫瘤患者，慢性期的長期抗凝治療尤為重要。美國胸內(nèi)科醫(yī)師學會（american college of chest physicians，ACCP）指南中推薦低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和維生素K拮抗劑為主要抗凝藥物，比達比加群和利伐沙班等抗凝藥物優(yōu)先選用[19]。一項對5份對照研究進行的Meta分析，對并發(fā)VTE的惡性腫瘤患者給予LMWH或維生素K拮抗劑治療，隨訪1年的結(jié)果顯示，經(jīng)LMWH治療后復(fù)發(fā)VTE的風險顯著降低，而兩種治療方法之間的出血風險無明顯差異[20]。因此，認為在惡性腫瘤VTE的長期抗凝治療上，LMWH比維生素K拮抗劑更能降低VTE復(fù)發(fā)機會。

在惡性腫瘤相關(guān)VTE抗凝治療的療程方面，第9版ACCP的靜脈血栓栓塞癥抗栓治療指南中規(guī)定，對于發(fā)生DVT或PE的惡性腫瘤患者，抗凝治療至少維持3個月，如果出血風險不大，則療程應(yīng)延長[19]。美國國家惡性腫瘤綜合網(wǎng)絡(luò)2012版關(guān)于靜脈血栓栓塞癥的指南中推薦（I級），對于并發(fā)中心型VTE或PE的進展期或轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，低分子肝素單藥治療應(yīng)持續(xù)6個月，以防止其復(fù)發(fā)[21]。而在歐洲腫瘤內(nèi)科學會的指南中，惡性腫瘤VTE的抗凝治療時間則更長，推薦抗凝治療直至腫瘤治愈（ⅢC級）[3]。

鑒于惡性腫瘤患者屬于VTE高發(fā)人群，對于因惡性腫瘤接受外科手術(shù)后的大多數(shù)患者，術(shù)后藥物預(yù)防血栓形成也是有必要的。小劑量未分級肝素和低分子肝素是預(yù)防血栓形成的首選，一般在住院期間應(yīng)用即可，對于存在VTE高風險的也可延長至出院后的一段時間。由于惡性腫瘤患者經(jīng)常進行的中心靜脈置管同樣也是靜脈血栓形成的危險因素[22]，在沒有禁忌癥的情況下也要抗凝以預(yù)防血栓形成，其應(yīng)用期限至少為3個月，或一直用至中心靜脈置管結(jié)束。

5 預(yù)后

VTE的發(fā)生對于惡性腫瘤患者的存活率等預(yù)后指標有明顯影響，比如婦科惡性腫瘤患者中，發(fā)生肺栓塞的與無肺栓塞的患者比較，隨訪2年時，其死亡風險增加6倍[23]。臺灣一項對1013例宮頸癌患者進行的研究中[24]，VTE發(fā)病率顯著高于對照組(3.3%:0.3%,P＜0.001)，發(fā)生VTE的宮頸癌患者5年存活率同樣顯著低于未發(fā)生VTE者(30.3%:75.3%,P＜0.001)。在Hanna N等[6]對4985例老年Ⅲ期結(jié)腸癌患者的回顧性研究中，出現(xiàn)VTE的患者總體存活率顯著低于無合并VTE的患者，而對于接受化療并出現(xiàn)VTE的患者，這一差異更為明顯。

對VTE的抗凝治療可能改善惡性腫瘤患者的預(yù)后，這在多項研究中已得到證實。其機制可能是，肝素抗凝治療有直接的腫瘤生物學修飾作用，除了通過抗凝作用以破壞腫瘤生長的內(nèi)環(huán)境，還包括抑制生長因子進而抑制腫瘤細胞生長、抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞肝素酶以阻礙其浸潤和轉(zhuǎn)移、抑制細胞表面選擇蛋白介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移等。已有報道，多種惡性腫瘤在接受長期LWMH抗凝治療時，其存活率明顯高于接受其他方法或安慰劑治療的患者[25-26]。在一項多中心隨機對照研究中，對合并VTE的各種惡性腫瘤患者進行抗凝治療6個月，低分子肝素治療組中未轉(zhuǎn)移的患者，1年存活率高于華法林治療組（80%:64%）；而對于有轉(zhuǎn)移的患者，兩種治療對存活率的影響無明顯差異[26]。

惡性腫瘤是靜脈血栓栓塞癥的危險因素，并與其惡性程度和臨床分期相關(guān)。針對VTE的抗凝治療同時具有抗腫瘤作用，可以改善惡性腫瘤患者預(yù)后，而哪種抗凝藥物最有效和哪些腫瘤人群接受抗凝治療時可在預(yù)后方面最大獲益，是需要進一步研究的內(nèi)容。

[1]Lyman GH.Venous thromboembolism in the patient with cancer:focus on burden of disease and benefits of thromboprophylaxis[J].Cancer,2011,117(7):1334-1349.

[2]Khorana AA,Francis CW,Culakova E,et al.Thromboembolism in hospitalized neutropenic cancer patients[J].J Clin Oncol,2006,24(3):484-490.

[3]M.Mandala`,A.Falanga,F.Roila.Venous thromboembolism in cancer patients:ESMO Clinical Practice Guidelines for the man?agement[J].Ann Oncol,2010,21(5):274-276.

[4]Cronin-Fenton DP,S?ndergaard F,Pedersen LA,et al.Hospitalisa?tion for venous thromboembolism in cancer patients and the gener?al population:a population-based cohort study in Denmark,1997-2006[J].Br JCancer,2010,103(7):947-953.

[5]Behranwala KA,Williamson RC.Cancer-associated venous throm?bosis in the surgical setting[J].Ann Surg,2009,249(3):366-375.

[6]Hanna N,Bikov KA,McNally D,et al.Impact of Venous Thrombo?embolism on Mortality of Elderly Medicare Patients with Stage III Colon Cancer[J].Oncologist,2012,17(9):1191-1197.

[7]Khorana AA,Rao MV.Approaches to risk-stratifying cancer pa?tients for venous thromboembolism[J].Thromb Res,2007,120(2):41-50.

[8]Khorana AA,Connolly GC.Assessing risk of venous thromboembo?lism in the patient with cancer[J].Clin Oncol,2009,27(29):4839-4847.

[9]MandalàM,Barni S,Prins M,et al.Acquired and inherited risk factors for developing venous thromboembolism in cancer patients receiving adjuvant chemotherapy:a prospective trial[J].Ann On?col,2010,21(4):871-876.

[10]Schmidt M,Horvath-Puho E,Thomsen RW,et al.Acute infec?tions and venous thromboembolism[J].J Intern Med,2012,271(6):608-618.

[11]Rogers MA,Levine DA,Blumberg N,et al.Triggers of hospitaliza?tion for venous thromboembolism[J].Circulation,2012,125(17):2092-2099.

[12]Caine GJ,Lip GY,Zanetto U,et al．A comparison of plasma ver?sus histologic indices of angiogenic markers in breast cancer[J]．Appl Immunohistochem Mol Morphol,2007,15(4):382-388．

[13]Kasthuri RS,Taubman MB,Mackman N.Role of tissue factor in cancer[J].JClin Oncol,2009,27(29):4834-4838.

[14]Maiolo A,Tua A,Grigna IG.Hemostasis and cancer:tum or cells induce the expression of tissue factor-like procoagulant activity on endothelia cells[J].Haem atologica,2002,87(6):624-628.

[15]Nijziel MR,van Oerle R,Hillen HF,et al.From Trousseau to an?giogenesis:the link between the haemostatic system and cancer[J].Neth JMed 2006,64(11):403-410.

[16]Paskauskas S,Pund zius J,Barau skas G.Venous thromboembo?lism and prophylaxis in cancer patients[J].Medicina(Kaunas),2008,44(3):175-181.

[17]Dolan S,F itch M.The management of venous thromboembolism in cancer patients[J].Br JNurs,2007,16(21):1308-1312.

[18]Jaff MR,McMurtry MS,Archer SL,et al.Management of massive and submassive pulmonary embolism,iliofemoral deep vein throm?bosis,and chronic thromboembolic pulmonary hypertension:a sci?entific statement from the American Heart Association[J].Circula?tion,2011,123(16):1788-1830.

[19]Kearon C,Akl EA,Comerota AJ,et al.Antithrombotic therapy for VTE disease:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombo?sis,9thed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest,2012,141(2):419-494.

[20]Laporte S,Bertoletti L,Romera A,et al.Long-term treatment of venous thromboembolism with tinzaparin compared to vitamin K antagonists:A meta-analysis of 5 randomized trials in non-cancer and cancer patients[J].Thromb Res,2012,130(6):853-858.

[21]Venous thromboembolic disease.The National Comprehensive Can?cer Center Network(NCCN)clinical guidelines in oncology(NCCN Guidelines).Version 2012.

[22]Baarslag HJ,Koopman MM,Hutten BA Long-term follow-up of patients with suspected deep vein thrombosis of the upper extremi?ty:survival,risk factors and post-thrombotic syndrome[J].Eur J Intern Med,2004,15(8):503-507.

[23]Martino MA,Williamson E,Siegfried S,et al.Diagnosing pulmo?nary embolism:experience with spiral CT pulmonary angiography in gynecologic oncology[J].Gynecol Oncol,2005,98(2):289-293.

[24]Tsai SJ,Ruan YX,Lee CC,et al.The incidence of venous throm?boembolism in cervical cancer:a nationwide population-based study[J].BMCRes Notes,2012,5(1):316-320.

[25]Kakkar AK,Levine MN,Kadziola Z,et al.Low molecular weight heparin,therapy with dalteparin,and survival in advanced cancer:the fragmin advanced malignancy outcome study(FAMOUS)[J].J Clin Oncol,2004,22(10):1944-1948.

[26]Lee AY,Rickles FR,Julian JA,et al.Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the sur?vival of patients with cancer and venous thromboembolism[J].J Clin Oncol,2005,23(10):2123-2139.